各类抗菌药物的特点及临床合理应用

各类抗菌药物的特点及临床合理应用,中南大学湘雅医院感染控制中心徐 秀 华,喹诺酮类,1药物分类及抗菌活性 据1997年Andriole提出，经Schellhore整理的Andriole-Schellhore的分类，喹诺酮类药物共分为四代。,喹诺酮类抗菌药分类,第一代喹诺酮类，主要抗革兰阴性杆菌，抗铜绿假单胞菌作用不强，主要用于治疗泌尿道感染。但因其不良反应严重，多已弃而不用。第二代氟喹诺酮类，目前仍在广泛应用，其抗菌活性见表。90年代上市的洛美沙星，体内抗菌活性优于环内沙星，半衰期为8.5h。芦氟沙星和氟罗沙星的半衰期分别为35h和12h，前者在前列腺中浓度较高，后者血药浓度高且不影响茶碱代谢。左氧氟沙星为氧氟沙星的5型异构体，作用强一倍，不良反应少。总之，第二代喹诺酮类抗菌药物扩大了抗菌谱，不但对革兰阴性杆菌有效，而且对革兰阳性球菌也有抗菌活性，体内分布较广泛。,氟喹诺酮类药物的抗菌作用比较,1）肠杆菌科细菌包括大肠埃希菌、变形杆菌、肠杆菌、摩根菌、克雷柏菌2）0无抗菌活性，1抗菌活性弱；2抗菌活性中等；3抗菌活性强3）作用微弱，+有作用，+有强作用,第三代氟喹诺酮类药物,除保持了第二代的抗菌谱广、活性强、组织渗透性好的优点外，还进一步扩大抗菌谱和抗菌活性，包括抗细胞内繁殖的病原体（结核分枝杆菌、衣原体、支原体等），并且对革兰阳性菌和厌氧菌的作用比环丙沙星等强得多。托氟沙星抗革兰阳性菌和厌氧菌活性比第二代品种强，半衰期为4.17h，对金黄色葡萄球菌的活性是环丙沙星的8倍，诺氟沙星的32倍。,那氟沙星对革兰阳性菌、阴性菌、需氧菌等都有效，而且对产-内酰胺酶的细菌及甲氧西林耐药性金葡菌同样有效。有皮肤感染主要致病菌疱疮丙酸杆菌的MIC为0.78mg/L，目前使用其1%软膏治疗痤疮与脓疱疮。司帕沙星抗革兰阴性菌的活性与环丙沙星相似，而抗葡萄球菌（包括甲氧西林耐药性金葡菌）、肺炎链球菌、支原体、衣原体、分枝杆菌的活性是已有喹诺酮类药物中最强者，半衰期约10h，与茶碱、非甾体抗炎药无互相作用。司帕沙星对结核分枝杆菌的活性是第二代喹诺酮类药物的330倍，与异烟肼和利福平相当，这在临床上具有重要意义。,第四代喹诺酮类抗感染药物,以Du-6859a为代表可称是超广谱抗感染药物。Du-6859的药物动力学参数中，半衰期为4.4-5.0h，血清蛋白结合率约50%，主要经肾排泄，服药48h内尿中以原形药排出69%74%，耐受性良好。其对革兰阴性杆菌（包括不动杆菌和假单胞菌）的抗菌活性与环丙沙星相似或略优，对甲氧西林敏感性和耐药性金葡菌（MSSA,MRSA）、肠球菌的作用更强，对拟杆菌的作用则与司帕沙星、托氟沙星相似，对结核分枝杆菌和其它分枝杆菌、肺炎军团菌、幽门螺杆菌等亦具有良好的活性。但其作用机理值得进一步研究。,喹诺酮类药物作用特点,抗菌谱广：除对G杆菌有强大作用外，尚对部分G+菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌有较好抗菌活性，属杀菌剂。体内分布广：其蛋白结合率低，能渗透入各组织和体液中，细胞内浓度高，生物利用度高。适用于临床各部位的感染。多数药物既能口服，又能静脉注射，可用于序贯疗法。血浆消除半减期较长，有后效作用，属浓度依赖型抗菌药物，每日仅需给药12次，使用方便。,喹诺酮: 安全性与耐受性,皮肤: 光毒, 潮红 (LOM, SPX),跟腱: 跟腱炎/跟腱撕裂 (all),CNS=central nervous systemGAT=gatifloxacin, GRX=grepafloxacin, LOM=lomefloxacin, LVX=levofloxacin, OFX=ofloxacin, SPX=sparfloxacin, TVA=trovafloxacin Breen J, et al. J Respir Dis. 1999;20(suppl 11):S70-S76.,CNS: 眩晕 (TVA 11%, GAT 3%),失眠 (OFX),中风 (LOM),头痛 (GAT 4%),Heart: QT间期延长 (SPX, GRX),胃肠道： 恶心 (GAT 8%, LVX 1.3%), 腹泻 (GAT 4%),用药注意事项,不宜用于孕妇、哺乳期妇女。不宜常规用于16岁以下小儿各种感染。不宜用于中枢神经系统疾病患者，尤其有癫痫史者。避免与茶碱类、咖啡因和口服抗凝药（华法令）等药同用。不宜与阿的平和H2受体阻滞剂同用。不宜与制酸剂同用。,喹诺酮类与第二、三代头孢菌素比较,适应症 轻、中、重感染 中、重度感染耐药性 较易，尤以铜绿 不易(铜绿除外)血药浓度 10mg/L 数10-100mg/L以上抗生素后效应 有 对G-无细胞内杀菌 易进入 不易前列腺 易进 不易炎性CSF 进入少 达有效水平禁忌 儿、孕、神经系疾病 无给药方式 浓度依赖 时间依赖,大环内酯类,大环内酯类抗生素是一类具有1216碳内酯环共同代学结构的抗菌药。该类药物作用于细菌50S核糖体亚单位，通过阻断转肽作用和mRNA位移而抑制细菌蛋白质的合成，为快速抑菌剂。天然品种是一类难溶于水的硷性药物。,大环内酯类药物,本类药物新品种有阿齐、克拉、罗红、地红、氟红、罗地、米欧卡霉素等。新品种优点： 口服吸收完全，不受胃酸影响； 血药及组织浓度增高； 半衰期长； 主要抗G+菌加强，也对支原体、衣原体、非结核分枝杆菌和弓形体等作用增强； 副作用小。,14、15、16、元环内酯类抗生素,新大环内酯类药物比较,大环内酯类抗生素特点,新大环内酯类药物对不同病原体的选用(按作用强度排列),G +菌：克拉最强，其他均可流感嗜血杆菌：阿齐、克拉卡地莫拉菌：阿齐淋球菌：阿齐肠杆菌、沙门菌、志贺菌：阿齐最有效，但不常用空肠弯曲菌、幽门螺杆菌：阿齐、地红嗜军团菌：克拉、米欧卡、罗他厌氧菌：罗他、克拉支原体：队齐、克拉衣原体：克拉、罗红脲原体：克拉、米欧卡、阿齐、罗红乌分枝杆菌：克拉、阿齐、罗红弓形体：克拉(乙胺嘧啶)、阿齐包柔螺旋体：克拉、阿齐、地红、罗红莱姆氏病：阿齐,感染性疾病：,细菌性血管瘤病：消除皮损 L型细菌感染巴西紫癜热猫抓病立克次氏体感染结核病(定性脓疡、卡介苗局部脓疡)海分枝杆菌感染Cryptosporidum parvam(球虫寄生体) 麻风,大环内酯类抗生素的临床拓宽使用,非感染性疾病： 冠心病(肺炎衣原体、幽门螺杆菌) 闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎 肺大疱：化学刺激作用破坏肺大疱(封闭)老年性慢性便秘、术后肠胀气：有效促进结肠动力 新生儿胸糜胸：有效粘连胸膜间隙骨髓瘤：对免疫影响 哮喘、平喘(抑制巨噬细胞产生炎性介质)克隆氏病,氨基糖苷类药物,来自链霉属：链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等。来自小单胞菌属：庆大霉素、西索霉素。半合成：阿米卡星（卡那霉素衍生物），奈替米星（西索米星的衍生物）,作用特点,水溶性好、性质稳定，属静止期杀菌剂抗菌谱较广，对葡萄球菌属、需氧G杆菌有良好抗菌作用。作用机制为抑制蛋白质合成的杀菌剂。同类药物间有交叉耐药性。蛋白结合率低。口服吸收差，肌注吸收好，大部分以原形由肾脏排泄。主要不良反应为肾毒性、耳霉性、神经肌肉接头阻滞作用。药物胞内浓度低，但有后效作用，属剂量依赖型药物。每日给药12次即可。,氨基苷类药物的毒性比较,(1)亚临床耳毒性发生率约1020%。(2)最近客观比较庆大、阿米卡星、奈替米星的耳毒性以庆大最大，阿米卡星次之。(3)奈替米星的毒性低，尚无临床资料。,针对不同病原体选用氨基糖苷类药物情况,肽类抗生素,1万古霉素（Vancomycin）去甲万古霉素（Norvancomycin） 万古霉素和去甲万古霉素对各种革兰阳性球菌与杆菌均有强大抗菌作用，MRSA、MRSE、肠球菌及耐青霉素的肺炎链球菌对本药非常敏感。近年国内已发现有耐万古霉素的表皮葡萄球菌和肠球菌（VRE），国外有耐万古霉素金葡菌（VRSA）报导。口服不易吸收。主要由肾脏以原形排泄，肾功能不全者半衰期明显延长，易致毒性反应。组织体液分布好，能进入胎儿体内，不易进入房水与CSF中。脑膜有炎症时药物渗透增加，可达1.24.8mg/L。,不良反应与预防,不良反应:耳毒性（耳鸣至耳聋）；肾毒性（损伤肾小管）；变态反应如药物热、皮疹、瘙痒、红人综合症；其他：血栓性静脉炎，口腔异味，粒细胞减少等。 预防：临床密切观察；监测血药浓度以控制其峰浓度；静脉滴注给药，1克药物溶于500ml液体内，滴注1小时以上；药物疗程不超过1014天。,替考拉宁（Teicoplanin）,替考拉宁结构类似万古霉素，但半衰期长（47小时），可以每天给药1次。与万古霉素区别在于万古霉素对葡萄球菌有更大的抗菌活性，而替考拉宁对某些肠球菌（VanB基因型）有更大活性。替考拉宁的不良反应比万古霉素小，可肌肉给药，尚未有红人综合征报导，但与万古霉素有交叉过敏反应。,林可霉素（Lincomycin） 和克林霉素（Clindamycin）,作用机制同红霉素。林可霉素与克林霉素的抗菌谱相同，有完全交叉耐药性，后者作用比前者强48倍。二药对金葡萄（包括产酶株）、表葡萄、溶血性链球菌、肺炎球菌和草绿色链球菌均具抗菌活性。白喉杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、奴卡菌大多数对之敏感。各种厌氧菌及大多数放线菌也对之敏感。 所有G菌及肠球菌均对之耐药。,林可霉素口服吸收差，克林霉素口服吸收好。两药在骨组织中浓度高，均能透过胎盘，进入乳汁，但不能透过脑膜。脑膜炎症时，克林霉素可渗入CSF中或脑脓肿之脓液中，CSF中药物浓度约为血浓度之40%。与林可霉素比较，克林霉素在休内外的抗菌作用更强，骨中浓度更高。肾功能减退时其半衰期延长不如林可霉素明显。不良反应有腹泻，重者产生伪膜性肠炎。其他少见的不良反应有一过性转氨酶升高；白血球和血小板减少；大剂量快速静脉滴注可引起心电图变化甚至心跳停止。,磷霉素（Fosfomycin）,本药属快效杀菌剂，通过关键性转移酶减少肽糖合成，抑制细菌细胞壁的早期合成。对金葡菌、大肠杆菌、沙雷氏菌、铜绿假单胞菌所致的各种感染均有一定疗效，药品与其他抗菌药物之间无交叉过敏性和耐药性，毒性极低。,磷霉素分子量小，易吸收，可通过主动转运，在菌体内形成高浓度，血清蛋白结合率低，并能与多重耐药性细菌作用，使其外膜出现破迹，有利其他药物进入，故磷霉素与多种抗菌药物有好的协同作用。近年报道多种同时并用疗法和时间差攻击疗法，用磷霉素加诺氟沙星（或氟氧头孢、头孢他定等）治疗MRSA或铜绿假单胞菌感染，后者如静脉注射磷霉素2g，60分钟后再点滴头孢哌酮/舒巴坦（或阿米卡星等）。,磷霉素（Fosfomycin）,四环素类药物,目前常用有四环素（Tetacycline）、多西环素（Doxycyoline）、米诺环素（Minocycline）、甘氨四环素（Glycylcycline）。属快效抑菌剂，高浓度也有杀菌作用。抗菌谱极广，除革兰阳性、阴性菌和厌氧菌外，对立克次体、支原体、衣原体、非典型分枝杆菌、螺旋体均有作用，各品种中以米诺环素最强，多西环素次之，四环素最差。近来报导新的甘氨四环素具有高效低毒特点，尤其适用于G+球菌。,四环素类药物,四环素不良反应除有肝、肾毒性外，学龄前儿童服药过多引起牙齿黄染；可影响胎儿、早产儿、新生儿骨骼发育；偶尔引起颅内高压反应（停药可恢复）；可引起二重感染。米诺环素可引起耳前庭功能紊乱。多西环素毒性较低，可安全用于肾功能不全者，口服方便，常用于门诊一般性感染。由于四环素的耐药普遍和不良反应多，目前只用于霍乱、布鲁菌病、衣原体感染、立克次体病的首选药。其次用于支原体肺炎。,氯霉素（Chloramphenicol）,属快效抑菌剂，由于其对造血系统有肯定抑制作用，目前仅作为沙门氏菌感染、化脓性脑膜炎、厌氧菌感染的第二线药物。因其前房浓度较高，常用于眼科局部给药。,药物选用及方法,一、看病人，立即评估：1.轻、中、重 重：呼吸机相关性肺炎、医院获得性肺炎、败血症、休 克（感染性）、脑膜炎、术后腹膜炎2.受体免疫情况 正常 降低：白细胞降低、免疫抑制剂治疗、年龄（60;2岁）、器官移植、AIDS 其发热结合免疫抑制程度按中、重处理。3.全身或局灶感染：按炎症部位药物浓度选药4.病原体： 耐药程度：细菌种类： 住院时间长短：院内、院外 本院常见菌的耐药谱,二、方法：,1.重症：预后与起始治疗方案密切相关；2.轻、中：针对耐药考虑：ESBL:泰能（碳青霉烯类）、舒普深（酶联合制剂）、头霉素类、丁卡、马斯平AmpC: 泰能（碳青霉烯类）、丁卡、马斯平MRSA:万古霉素VRE：替考拉宁耐药菌株上楼梯,三、降低耐药性：,均匀使用各种药重症用药注意单用有诱酶