浆细胞疾病

浆 细 胞 疾 病,浆细胞疾病,多发性骨髓瘤孤立性浆细胞瘤Waldenstroms 巨球蛋白血症重链病原发性淀粉样变 (AL type)意义未明的单株峰丙种球蛋白病,多 发 性 骨 髓 瘤,肿瘤性浆细胞疾病 单克隆 B 细胞 分泌免疫球蛋白年龄常50岁男性女性 (3:2)美国黑人 高加索人 (2:1)发病率 每年13,800 新发病例死亡率 每年10,900 例,多 发 性 骨 髓 瘤,浆细胞分泌单克隆免疫球蛋白IgG 55%, IgA 25%, 轻链 15%IgD, IgE, IgM 不常见血清蛋白电泳上单株峰 M 蛋白( 5g/L )轻链分泌至尿中Bence Jones 蛋白,临床表现,常见表现骨痛和病理性骨折贫血和骨髓造血衰竭免疫缺陷和中性粒细胞减少引起感染肾功能损伤少见表现急性高钙血症全身性高粘滞性综合征神经系统病变淀粉样变凝血改变,临 床 表 现,骨痛: 70%由于活动引起骨痛病理性骨折由骨髓瘤细胞产生OAF激活破骨细胞引起易感染因素:低球蛋白血症. 如不包括M 蛋白抗原抗体反应差 , 中性粒细胞功能异常Pneumococcus, S.aureus, GN aerobes-Pneumonia, Pyelonephrits,临 床 表 现,肾功能衰竭: 25%多种因素导致高钙血症, 高尿酸血症, 反复 感染轻链产生的肾小管损伤2 型远曲小管受损, 非选择性蛋白尿贫血: 80%正细胞正色素性贫血骨髓病性; 由骨髓瘤细胞分泌细胞因子的抑制作用.仅在晚期病例中白细胞/血小板减少.,Lytic lesions(Punched out lesions) on X Ray.,Vertebral collapse secondary to osteoporosis/pathological fracture,Protein Electropheresis (PEP):,Apply serum or urine,Stain,Scan,proteins separated according to charge and size,正常血清蛋白电泳,1,2,白蛋白,Tracing of serum protein electrophoresis - abnormal,Albumin,1,2,M spike,Stained gelimage,Patient #1 stain,#1 scan,2例多发性骨髓瘤患者血清蛋白电泳,Patient #2 stain,#2 scan,1.正常血清 2.多克隆免疫球蛋白增高症 3.单克隆峰 4. 尿中Bence Jones 蛋白,产生 M 蛋白的疾病,稳定产物意义未明的单株峰丙种球蛋白病 冒烟型多发性骨髓瘤 进展性产物 多发性骨髓瘤 (IgG, IgA,轻链型, IgD, IgE) 浆细胞白血病 骨孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 Waldenstrms 巨球蛋白血症 (IgM) 慢性淋巴细胞白血病; 恶性淋巴瘤 原发性淀粉样变 ; 轻链病非肿瘤性疾病 肝硬化, Sarcoid, 克隆氏病,M 蛋白,M 蛋白量 - 肿瘤负荷指标可能是蛋白分子整个部分或一部分 IgA IgD,Plasma cell myeloma - lytic lesions in the skull,Plasma cell myeloma - collapse of vertebral body,Plasma cell myeloma - pathologic fracture of acromial process of the scapula,外 周 血 涂 片,多发性骨髓瘤 骨髓活检,多发性骨髓瘤骨髓涂片 低倍镜,多发性骨髓瘤骨髓涂片 高倍镜,细胞浆免疫球蛋白染色,Kappa,lambda,多发性骨髓瘤的诊断,至少 一项主要标准和一项次要标准 或者三项次要标准 伴有症状、病情进展的患者,多发性骨髓瘤的诊断标准,主要标准骨髓中浆细胞增多 30%组织活检中浆细胞瘤血清蛋白电泳中出现单克隆丙种球蛋白峰 IgG 3.5 g/dL; IgA 2.0 g/dL; 尿中kappa 或 lambda 轻链1.0 g/24hr,多发性骨髓瘤病理学改变,骨髓 涂片中有不典型的浆细胞包括细胞浆内和细胞核内改变细胞遗传学多项和不同类型的染色体异常白细胞介素6 (IL-6) 介导的作用破骨细胞激活,多发性骨髓瘤的诊断标准Kyle RA et al Brit J haematol 2003;,血清和/或尿中有副蛋白骨髓中克隆性浆细胞骨髓瘤 相关器官或组织损伤,多发性骨髓瘤 相关的器官损伤,血清钙升高 ( 2.7 mmol/l)肾功能不全 (血清肌酐 180mmol/l)贫血 (Hb 低于正常水平2 g/dl 或 10% 浆细胞 骨髓瘤的临床表现 加上以下至少一项: 血清 M 带 (IgG 30 g/l; IgA 20 g/l) 尿 M 带 (Bence Jones 蛋白尿) 骨骼上有溶骨性病灶,多发性骨髓瘤的预后,不良预后因素细胞遗传学:染色体11号和13号异常beta-2 微球蛋白 2,5 ug/ml,多发性骨髓瘤的标准治疗,是否需要治疗?对于某个个体, 什么是最佳治疗?了解常规化疗的作用了解大剂量化疗的作用维持治疗的策略复发时挽救治疗,是否需要治疗?,意义未明的单株峰丙种球蛋白病 no无症状 (冒烟型) 骨髓瘤 no多发性骨髓瘤 - yes,治 疗 目 标,止痛水化高钙血症肾功能损伤感染局部放射治疗化学治疗预防将来骨折,多发性骨髓瘤: 初期化疗的选择,马尔法兰和强的松C-weeklyVAD 或 VAD-样方案联合化疗,马尔法兰,1960年来首选治疗一般与强的松联合, 每4-6 周口服4天对65 岁的患者治疗保持指标在正常水平,多发性骨髓瘤: 有效的化疗药物,烷化剂马尔法兰环磷酰胺Mechlorethamine(二氯甲基二乙胺)卡氮芥长春碱类长春新碱蒽环类阿霉素去甲氧柔红霉素糖皮质激素强的松龙地塞米松,联合化疗方案,VMCP/VBAP长春新碱, 马尔法兰, 环磷酰胺, 卡氮芥, 阿霉素和强的松VBMCP (M-2)长春新碱,卡氮芥, 马尔法兰, 环磷酰胺和强的松ABCM阿霉素,卡氮芥,环磷酰胺和马尔法兰,联合化疗 总结,Meta-分析提示联合化疗并没有优势大样本临床试验提示联合化疗:在老年人中毒性更大在年轻人中获得更高有效率在晚期疾病中可能获得更高疗效,C-weekly,单药环磷酰胺比马尔法兰较少骨髓抑制每周剂量200 - 500mg/m2能够达到长久的部分缓解,VAD 方案,长春新碱和阿霉素连续输注 4 天 地塞米松口服 4 天60-80% 总有效率10-25% 完全缓解率快速有效: 12 周对干细胞无毒性,大剂量化疗和自体干细胞移植,起始治疗有效后动员和采集干细胞大剂量马尔法兰 (200mg/m2)回输干细胞高完全缓解率 (25-80%)中数有效期 2-3 年,大剂量马尔法兰治疗的随机临床试验,FrenchBritishItalian,大剂量化疗与常规化疗比较,AutoSCT has provided a better CR rate and a survival advantage than conventional chemotherapy.,However, the majority of patients receiving autoSCT, especially in patients with 13 or high presenting level of 2-MG, eventually experienced relapse or progression of their disease (median EFS 3 years, no plateau).,大剂量化疗与常规化疗比较,大剂量化疗和自体干细胞移植:,总有效率和完全缓解率高有效期延长 (特别是完全缓解期)相对低毒性若达到完全缓解, 生活质量高非治愈性,异基因干细胞移植,适合年龄 60 岁成人, 15%90岁成人, 67% M蛋白病人诊断为MGUS约 20% 意义未明的单株峰丙种球蛋白病将进展为多发性骨髓瘤可能伴有骨髓中轻度浆细胞增多,意义未明的单株峰丙种球蛋白病的诊断,有稳定的M 蛋白存在 M 蛋白水平: IgG 3,5g IgA 2g LC1g/天免疫球蛋白正常骨髓浆细胞增多 5%外周血细胞数正常l无溶骨性损害无疾病体征,孤立性浆细胞瘤,骨骼 常见于脊柱10 20 年后可能发生多发性骨髓瘤软组织 (骨外) 上呼吸道放疗或手术局部切除可治愈,浆 细 胞 瘤,Waldenstroms 巨球蛋白血症,淋巴浆细胞淋巴瘤单克隆IgM 丙种球蛋白病