磁共振成像造影剂研究进展

磁共振成像造影剂研究进展,冯江华2011.4.14.,主要内容,磁共振成像技术的评价磁共振成像造影剂的提出磁共振成像造影剂的作用原理磁共振成像造影剂的基本要求磁共振成像造影剂的研究进展,1.1MRI技术的优点多参数成像，可提供丰富的诊断信息高对比度成像，可得出详尽的解剖学图谱任意方位断层，使从三维空间上观察人体成为现实人体能量代谢研究，有可能直接观察细胞活动的生化蓝图心脏、大血管形态和功能诊断的提高无损伤的安全检查，一定条件下可进行介入MRI治疗无骨伪影干扰，后颅凹病变清晰可辨,1. 磁共振成像技术的评价-(1),1.2磁共振成像的局限性成像速度慢对钙化灶和骨皮质病灶不够敏感图像易受多种伪影影响禁忌症多定量诊断困难,1. 磁共振成像技术的评价-(2),2. 磁共振成像造影剂的提出-(1),更高期望：进一步提高对软组织的分辨率，使一些较小的病变得以显示，使一部分疑难病变得以定性。临床问题：在未增强的磁共振图像上病变症状还不能得到充分反映，甚至某些病理表现，例如一些脑膜瘤以及带有少量水肿的转移瘤还有可能丢失。,MRI信号强度与各参数之间的关系为,2. 磁共振成像造影剂的提出-(2),组织特征参数：N(H)(质子密度)、f(v)(流空效应)、 T1(纵向弛豫时间)、T2 (横向弛豫时间)扫描时间参数：TE(回波时间)、TR(重复时间),临床上X射线和CT检查中用到的造影剂（contrast media） ：通过造影剂自身对X射线的特异性吸收而增强成像对比度。如钡餐和碘制剂临床上MRI造影剂（contrast agent）：通过改变体内局部组织中的水质子的弛豫速率而提高正常与患病部位的成像对比度或显示体内器官的功能状态和血液流动 。如小分子(如NO、O2)、过渡金属(Fe3+、Mn2+)以及稀土元素(Gd3+),2. 磁共振成像造影剂的提出-(3),2. 磁共振成像造影剂的提出-(4),一艾滋病患者的脑部MRI图,左图为T2加权像，显示水肿部位（左下部）；右图静脉注射Gd-DTPA后，清楚可见弓形体病的环状炎症变化（左下部）,3. 磁共振成像造影剂的作用原理,磁共振成像造影剂的分类：按对T1弛豫和T2弛豫的影响分：T1加权造影剂和T2加权造影剂按对信号强度的影响（增加或减弱）分：阳性造影剂和阴性造影剂按造影剂在体内的生物特点分：非特异性造影剂和特异性造影剂按不同的磁特性分：顺磁性造影剂、铁磁性造影剂和超顺磁性造影剂,3-1 顺磁性螯合物类造影剂-(1),S: 电子-自旋量子数；: 旋磁比；I : 核自旋角频率；S: 电子自旋角频率；r: 顺磁性物质中心到弛豫 中的质子之间的距离；A, h和: 物理常数,顺磁性物质体系中，弛豫机理分为偶极-偶极弛豫(dipole-dipole relaxation, RDD)和标量偶合弛豫(scalar relaxation, Rs)机理。其中RDD是弛豫的重要组成部分，而Rs的地位远不如RDD重要。,RDD=(1*2)/d6其中1和2为质子的磁矩，d为它们之间的距离。顺磁性物质具有1个或几个不成对的电子，具有持久的电子自旋，这些电子所具有的磁矩较质子磁矩大657倍。因此，如果它们介入RDD，它们的作用将400000(6572)倍于质子。由此可见，顺磁性物质在RDD中的作用远远胜过了参与MR成像的质子。 C和e就分别为偶极-偶极耦合和标量耦合的相关时间。两种作用方式中，前者有赖于电子与核的间距，且与间矩的6次方成反比。因此，为了发挥顺磁性物质缩短T1和T2的作用，它们所具有的不成对电子应靠近质子0.3 nm之内，即要求经历着弛豫的质子必须贴近顺磁性离子的第一配位层，否则，质子的弛豫增强效应会迅速变小至零。,3-1 顺磁性螯合物类造影剂-(2),可供选择的顺磁性离子:过渡金属钛(Ti3+)，镍(Ni2+)，铁(Fe3+)，钒(V4+)，钴(Co3+)，铬(Cr3+)，锰(Mn2+)和铜(Cu2+)；镧系元素镨(Pr3+)，钆(Gd3+)，铕(Eu3+)和镝(Dy3+)；超铀元素系列镤(Pa4+)；氧化氮-稳定自由基(NSFRs)、吡咯烷(pyrrolidine)、哌啶(piperidine)和分子氧(O2)等非金属类顺磁性化合物。,3-1 顺磁性螯合物类造影剂-(3),铁磁性物质为具有磁矩而紧密排列的一组原子所组成的晶体。这样紧密聚集的一组原子的直径约为50nm，由于原子相互作用，使这些原子的磁矩排列有序，形成一个远大于单个原子磁矩的永久磁矩称为磁畴。铁磁性物质在没有外场的情况下也对外呈现出磁性。一般而言，铁磁性物质的磁矩大于顺磁性者。超顺磁性物质，是指各种磁性微粒或晶粒，其磁性界于铁磁性和顺磁性之间。在外加磁场中更加易于磁化，且磁化也迅速。在外加磁场不存在的情况下，其磁性消失。,3-2 铁磁性和超顺磁性类造影剂-(1),这两类粒子也能加快MRI中的质子弛豫，但其增强原理与顺磁性螯合物类造影剂有不同之处。这两类造影剂的不成对电子，与其造影环境中水质子之间的距离很难达到0.3nm以下，但它们的磁矩和磁化率均远大于人体组织结构，也远大于顺磁性螯合物，例如超顺磁性氧化铁粒子的磁矩大于Gd-DTPA约100倍。这两类造影剂可造成磁场不均匀，水分子弥散通过此不均匀磁场时改变了质子横向磁化的相位，从而加速了去相位过程，导致了有关质子的T2或T2*弛豫时间缩短，即所谓T2或T2*弛豫增强。T2或T2*弛豫增强与质子弛豫增强的区别在于后者使T1和T2（包括T2*）弛豫时间均缩短，而前者主要使T2（包括T2*）弛豫时间缩短，而对T1弛豫时间无甚影响。,3-2 铁磁性和超顺磁性类造影剂-(2),可供选择的铁磁性物质铁(Fe)， 镍(Ni) ，钴(Co)； 可供选择的超顺磁性物质纳米氧化铁(Fe3O4)：SPIO，USPIO。,3-2 铁磁性和超顺磁性类造影剂-(3),在采用常规诊断剂量的顺磁性造影剂后，图像上所反映的主要为T1缩短，所以一般常选短TR和短TE的自旋回波或反转恢复等T1加权来显示顺磁性造影剂的最大增强效果，也即注入造影剂后目标组织的信号亮度增加，这种形成信号增高的MRI造影剂又称为阳性造影剂；铁磁性或超顺磁性类造影剂用于T2和T2*加权成像时，使有关质子T2弛豫时间缩短，造成目标组织的信号降低，呈黑色或暗色，故又称之为MRI阴性造影剂。但当顺磁性造影剂浓度大大高于临床剂量时，T2缩短更甚，T2的增强作用掩盖了T1的增强作用，以致无论是T1还是T2加权成像，均表现为低信号，所以高剂量的顺磁性造影剂也可用作阴性造影剂。,3-3 阳性造影剂和阴性造影剂,4. 磁共振成像造影剂的基本要求,高弛豫性能在体内低毒体内稳定性（动力学和热力学稳定性）选择性分布水溶性好同渗容摩易排出体外,多胺多羧类钆配合物生物大分子化合物席夫碱大环化合物含Gd3+分子筛型金属盐微粒型MRI造影剂金属卟啉类造影剂顺磁性杂多配合物造影剂其它类型的造影剂,5.磁共振成像造影剂的研究进展,5.1 多胺多羧类钆配合物-(1),已被批准的临床用造影剂：Gadobenate Dimeglumine (商品名：MultiHance) Gadodiamide (商品名：Omniscan) Gadopentetate Dimeglumine (商品名：Magnevist) Gadoteridol (商品名：ProHance) Gadoversetamide (商品名：OptiMARK) Gadobutrol (商品名：Gadavist),已被批准的临床用MRI造影剂分子结构,5.1 多胺多羧类钆配合物-(2),已批准的临床用肝脏MRI造影剂Mn-DPDP商品名：Teslascan,DTPA双酰胺衍生物的结构,5.1 多胺多羧类钆配合物-(3),GadoliniumChelates(Paramagnetic),Strong Protein Binding,Macro-Molecules (no PB),MS-325SAG/Epix,B-22956/1Bracco,Gadomer 17Schering,P-792Guerbet,No contrast agent has been approved by FDA for MRA,5.2 生物大分子化合物-(1),MR Blood-Pool Agents,Extracellular Contrast Agentse.g. Magnevist,Intravascular Contrast Agents,Ec,Ec,Ec,Ec,Ec,Ec,Ec,Ec,Ec,Ec,Ec,Ec,Ec,Iv,Iv,Iv,Iv,Iv,Iv,MS-325 enhanced MRI,5.2 生物大分子化合物-(2),Gen=2, 第2代 Gen=6, 第6代 R1 = H R2 =,聚酰胺氨配体的结构示意图,5.3 席夫碱类大环配合物,席夫碱类化合物，是可包含多个结合水的稳定配合物，比如六氨大环配合物的Gd配合物Gd(HAM)3+和Gd(Tx)2+，其结合水分别达3和45个，其弛豫效率高达9.7和16.9 mM-1s-1，适用于肾、肝和赘瘤组织的成像，为MRI造影剂找到了新的生长点。但这类配合物属于动力学稳定性试剂，其生理毒性尚待深入研究。,5.4 含Gd3+分子筛型,含钆的A、X和Y型分子筛作为适用于消化系统的新型MRI造影剂已获专利。由于肠、内脏等不断运动使消化系统成像发生困难，因此这类造影剂必须在低pH值下稳定，可附在肠壁上而不被吸收进入血液循环。带正电荷的沸石造影剂如GdNaY满足上述要求。GdNaY是Y型分子筛。离子交换研究表明GdNaY在相当低的pH值和稀释NaCl溶液中能稳定存在。NaY的大致分子式为：Na56(Al56Si136O384) 240H2O。,5.5 金属盐,1978年，劳特伯首先将MnCl2注入实验犬的体内，以增强其心肌的MRI对比度。柠檬酸铁铵(ferric ammonium citrate 或Geritol)正在被用作胃肠成像的造影剂。然而，这种铁离子造影剂由于所需的注入量非常大，有关它在MRI造影剂方面应用的进一步研究很少报道。焦磷酸锝(technetium pyrophosphate)和焦磷酸铁(ferric pyrophosphate)均对梗死心肌中的钙沉积有较好的亲和力，因而已被用于急性心肌梗塞的增强成像。,5.6 微粒型MRI造影剂-(1),USPIO,ltrasmall uper-aramagnetic ron xide particles,USPIO,60 nm,20 nm,SPIO,7 000 nm,Erythrocyte,USPIO,葡聚糖聚乙烯乙二醇碳水化合物羧基葡聚糖阿拉伯半乳聚糖柠檬酸盐,包埋体,5.6 微粒型MRI造影剂-(2),壳-核结构的纳米Fe3O4(FITC)SiO2-NH2(A)显示了良好的体外弛豫性能(B)和优异的HeLa细胞荧光标记性能(C)。,5.7 金属卟啉类造影剂,Gd-TSPP有最强的弛豫性能，但降解太快，毒性很大；Mn(II)-TSPP能快速从血液中清除并累积于肝、肾和肿瘤组织中，可以作为L1210实体瘤的特异性MRI造影剂；MnTPPS4在脑部对肿瘤有排它性的成像增强，而对水肿和正常组织没有增强，是很好的MRI造影剂；金属卟啉造影剂的Gd3+含有较多的配位水分子(4，5个)，具有较高的弛豫率，能检测微小的肿瘤病灶，十分有利于肿瘤的早期诊断 。某些金属卟啉类化合物在心脏、肝脏、肺和胃肠道造影中显示明显的效果，是具有器官选择性MRI造影剂的较优选择。,5.8 顺磁性杂多配合物造影剂-(1),过渡金属杂多配合物被认为是纯粹的无机卟啉类似物 近80%的杂多化合物具有体内体外的抗肿瘤