美国消化协会乙肝治疗指南.ppt

美国消化协会最新修订的慢性乙型肝炎治疗规范 ClinicalGastroenterologyandHepatology2006 4 936 962 HBV感染的定义和诊断标准 1 多数患者为前C和C启动子变异 HBV感染的定义和诊断标准 2 HBV感染的诊断指标 1 血清学指标 HBeAg 抗HBeAg e抗原血清学转换的意义出现HBeAg提示HBV复制 但HBeAg 并不能意味着病毒不复制 HBeAg在e抗原阴性的慢乙肝中是检测不到的出现e抗体通常提示HBeAg血清学转换 然而它通常可在有前C和C启动子变异株的HBV感染者中发现 HBeAg血清学转换 由于HBeAg血清学转后疾病进展的危险性较低 常认为对HBeAg 阳性患者是HBV治疗的终点 但是转换后并不能防止以后发展成肝癌 HBV感染的诊断指标 2 病毒学指标 HBVDNA和肝脏疾病进展相关的病毒DNA水平域值还不清楚 既使HBVDNA水平持续低于20 000IU mL 也可有进展性肝病 因此应进行个体化分析RocheCOBASTaqman检测法 检测最敏感 同时定量线性范围最广 50 109copies mL 建议统一HBVDNA定量单位 应用IU mL报告结果1IU mL约等于5 6copies mL 生化学指标 ALT建议男性ALT正常值上限为30IU L 女性为19IU L最近有3项研究表明 12 43 ALT正常的慢性HBV感染者 其肝组织学检查有2级以上肝纤维化对95 533名男性和47 522名女性前瞻性队列研究表明 ALT轻度升高者肝病死亡的相对危险性较高与ALT水平低于20IU L者比较 ALT水平为20 29IU L者的肝病死亡相对危险性高2 9倍 ALT水平为30 39IU L者的肝病死亡相对危险性高9 5倍建议对 40 45岁ALT正常的慢性HBV感染者应作肝活检 对有病变的患者应进行抗病毒治疗2项研究表明 年龄 40 45岁是预测肝明显组织学改变的独立因素因这些人群中12 43 有2期以上肝纤维化 HBV感染的诊断指标 3 组织学指标优点 较ALT更灵敏 更准确有助于建立治疗初的组织学基线排除其他原因引起的肝脏疾病缺点 不能常规用于诊断由于有一定的损伤 部分患者拒绝接受 HBV感染的诊断指标 4 在HBeAg血清学转换后不久 或多年甚至几十年后发生可能是由于这些患者多为HBV感染晚期 与HBeAg阳性慢性乙肝不同血清HBVDNA水平低 疾病自发缓解少见 6 15 长期预后差 HBeAg阴性慢性乙肝有两种 ALT水平持续升高 3 4倍 约30 40 患者ALT无规律升高 45 65 患者 常有急性发作 血清HBVDNA水平升高 特别是在ALT升高前 HBeAg阴性慢乙肝 HBV基因型 有限的资料证明HBV亚型可能和临床终点有关 基因亚型未能证明一致与口服核苷 酸 类似物的临床终点的关系 但显示出影响对干扰素的应答A B亚型对干扰素比C D亚型有更好的应答A亚型对PEG干扰素a 2b有较高的e抗原血清学转换率A B亚型对PEG干扰素a 2b有较高的e抗原消失率 治疗引起的变异 YMDD变异 拉米夫定和恩曲他滨引起病毒多聚酶活性位点的改变 导致对某些抗病毒药物的耐药对阿德福韦耐药 有2个主要突变A181V T和 或N236T 在逆转录酶的基因编码区的B和D区恩替卡韦在核苷初治患者没有耐药的证据 但基因耐药在拉米夫定耐药突变的患者 I169 T184 S202 andM250 中被证实 慢性HBV感染者评估 初始评估病史和体检 实验室评价肝功能 血常规 肝功能 凝血酶原时间HBV复制情况检测 HBeAg 抗 HBe HBVDNAHBV基因型检测排除其他肝病检测 抗 HCV 抗 HDV抗 HAV检测抗 HIV检测 高危患者肝癌筛查 AFP和超声波检查肝组织学检查确定慢性乙肝的级 炎症 和期 纤维化 对不作治疗的患者随访评估建议 HBVDNA 10 000IU mLHBeAg 慢性乙肝ALT正常 每3 6月监测ALTALT升高时 作肝组织学检查和 或治疗非活动性携带状态每6 12个月监测ALT如ALT升高 检测血清HBVDNA 并排除其他疾病对高危患者进行肝癌筛查 慢性HBV感染者评估 如何判定治疗对象 1 ALT水平虽然很重要但不足以判断哪些患者是治疗对象 原因是 ALT不一定反映肝组织有坏死炎症和纤维化敏感指标其他影响ALT的因素 BMI 性别 血脂和碳水化合物代谢异常 以及是否接受血液透析ALT升高可发生于各种情况 如HBeAg消失 一些抗病毒治疗及其他病毒感染多数亚洲患者ALT正常 但 1 3为慢乙肝建议患者ALT水平应结合血清HBVDNA水平和年龄考虑 HBV的治疗阈值目前和肝脏疾病进展相关的病毒DNA水平域值还不清楚HBVDNA 105拷贝 mL也有发展成肝硬化和肝细胞癌的危险不可能确定一个HBVDNA阈值来鉴别是非活动性携带状态还是HBeAg阴性慢乙肝敏感实时的PCR检测HBVDNA成为随访CHB最有用的检测手段建议 反复检测HBVDNA ALT或行肝活捡诊断CHB用灵敏的实时PCR法 准确评估基线及治疗中的HBVDNA水平 准确了解应答或与耐药有关的病毒学反弹 如何判定治疗对象 2 多数是由围产期传播HBeAg会存在较长时间 ALT趋于正常 血清HBVDNA可能较高感染30 40年后才发生HBeAg的清除和血清学转换感染60 70年后易发展为肝硬化和肝癌 且常在HBeAg血清学转换后发生对亚洲患者干扰素很难清除HBV最近的随访研究表明 这些患者用干扰素治疗后 即使HBeAg血清学转换 仍有91 患者血清中用PCR可测到HBVDNA 其肝硬化和肝癌的发病率仍较高 亚洲CHB患者特点 治疗目标 治疗的首要目的 将HBVDNA降低并维持在尽可能最低水平 即持续的HBVDNA抑制 从而达到其他治疗目的 包括组织学改善和ALT正常化 对HBeAg阳性患者治疗的另一目标是HBeAg消失和抗 HBe阳转 治疗最终目标是消除或显著抑制HBV复制 防止肝病进展为肝硬化 肝衰竭或肝癌从而导致而死亡或进行肝移植 批准的抗乙肝治疗 1992 2005有五个药物在美国批准用于乙肝治疗IFNa 2b拉米夫定阿德福韦恩替卡韦PEG干扰素a 2a 对HBeAg阳性CHB各种治疗的比较 1 对照组 最低检测值 IFN和拉米夫定 杂交法105copies mL 阿德福韦 PCR法 RocheAmplicorMonitor 400copies mL pegIFNalfa 2a PCR法 RocheCobas 400copies mL 恩替卡韦 PCR法 RocheCobas 300copies mL 对HBeAg阳性CHB各种治疗的比较 2 对HBeAg阳性CHB各种治疗的比较 3 HBeAg阳性慢性乙肝治疗 不治疗每6 12月监测一次有明显组织学病变 应考虑治疗 HBVDNA 20 000IU mL 105拷贝 ml ALT正常 对所有治疗HBeAg血清学转换率低 年轻患者常为免疫耐受建议做肝组织学检查 特别是 35 40岁者 如肝组织学检查有病变 应治疗 如不做肝组织学检查 则观察ALT升高与否如治疗 用阿德福韦酯 恩替卡韦或pegIFN 2a ALT升高 阿德福韦酯 恩替卡韦或pegIFN 2a为一线药物如HBVDNA水平高 阿德福韦酯 恩替卡韦优于pegIFN 2a HBeAg阳性 HBVDNA 20 000IU mL 105拷贝 ml 正常值指男性和女性ULN分别为30IU Land19IU L HBeAg 慢乙肝治疗期限及治疗时监测 治疗检测频率恩替卡韦 阿德福韦治疗 至少每6个月一次拉米夫定 应更频繁监测以早期发现耐药建议治疗于HBeAg血清学转换 且HBVDNA降至PCR转阴后 再继续治疗6 12个月对HBeAg血清学转换但HBVDNA仍可测到且较稳定 应再继续治疗6个月 如仍维持HBeAg血清学转换 可考虑停药 对非肝硬化患者 如患者复发 可再治疗如HBeAg阳性患者无HBeAg血清学转换 应长期治疗 HBeAg阴性慢性乙肝治疗 不治疗 多数为非活动性HBsAg携带者每6 12月监测一次但有明显组织学病变应考虑治疗 应做肝组织学检查 特别是 35 40岁者如肝组织学检查有病变 应治疗 如不做肝组织学检查 则观察ALT升高与否如治疗 用阿德福韦酯 恩替卡韦或pegIFN 2a 阿德福韦酯 恩替卡韦或pegIFN 2a为一线药物长期治疗需要用口服抗病毒制剂 HBVDNA 2 000IU mL 104拷贝 ml ALT正常 HBeAg HBVDNA 2 000IU mL 104拷贝 ml ALT升高 正常值指男性和女性ULN分别为30IU Land19IU L HBeAg阴性慢乙肝的治疗期限及治疗时监测 治疗中患者应每6个月检测血清HBVDNA PCR法 及ALT干扰素的治疗疗程还不清楚 但长期治疗 12个月 比短期治疗 4 6个月 在停药后能更好维持病毒学应答如果用阿德福韦或恩替卡韦则应长期治疗 可治疗或观察最好用阿德福韦或恩替卡韦 阿德福韦酯或恩替卡韦为一线药物需长期治疗 可能需要用联合治疗 拉米夫定或可能恩替卡韦 加阿德福韦酯联合治疗 需长期治疗等候肝移植 代偿 HBVDNA 2 000IU mL 104拷贝 ml 肝硬化 失代偿 HBVDNA 2 000IU mL 104拷贝 ml 肝硬化患者治疗 虽无PegIFN 2a治疗肝硬化资料 但对早期代偿良好德肝硬化患者也可用 与拉米夫定 或可能用恩替卡韦 和阿德福韦联合治疗在理论上有耐药发生率低的优越性 无恩替卡韦治疗资料 PegIFN 2a禁忌 拉米夫定 或可能恩替卡韦 和阿德福韦酯联合治疗在理论上较少发生耐药的优越性 肝硬化患者的治疗期限及治疗时监测 认为肝硬化患者应长期和无限期治疗选用安全性好的核苷类似物直至患者HBVDNA阴性 HBsAg消失为止治疗时每3个月进行1次监测治疗前和治疗过程中监测肾功能 尤其是对有多种引起肾脏损害危险因素的患者更为重要 抗病毒耐药的定义 基因型耐药 用PCR产物直接测序法测定HBV聚合酶突变表型耐药 体外细胞培养或酶活力证明耐药变异病毒学反弹 继续治疗时HBVDNA比治疗最低值时上升 1log生化学反弹 达到初始应答后继续治疗ALT升高 抗病毒耐药预防 使用强效有高耐药基因屏障的药物如早期应答不理想则换药避免单药序贯治疗可能时用联合治疗 抗病毒药物耐药的处理 耐药监测 用两种检测HBVDNA法证明患者血清HBVDNA水平较治疗时最低水平升高1log 可确定为临床耐药拉米夫定治疗应每3 6个月监测阿德福韦酯或恩替卡韦治疗1年后 应每6个月监测对进展性肝病患者 应更经常监测 即每3个月 进行化疗的乙肝患者治疗 HBsAg携带者进行免疫抑制剂或抗肿瘤化疗时20 50 患者HBV复制再活动 血清HBVDNA和ALT升高对HBsAg携带者开始化疗或免疫抑制治疗时 应进行预防性抗HBV治疗 并在治疗停止后再维持抗HBV病毒治疗3个月如治疗需6个月以上 建议用阿德福韦酯或恩替卡韦代替拉米夫定 孕妇乙肝患者治疗 拉米夫定 恩替卡韦和阿德福韦酯属C类药品 C类分级的定义 动物研究证明药物对胎儿有危害性 或尚无设对照的妊娠妇女研究 或尚未对妊娠妇女及动物进行研究 本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后 方可使用 孕妇是否开始或继续抗病毒治疗取决于其肝病的时期 并应权衡对孕妇的潜在利益与对胎儿较小危险性的利弊 在病情允许的情况下 应将抗病毒治疗推迟至生育以后如果孕期使用抗病毒治疗不可避免 建议拉米夫定作为孕妇乙肝治疗的一线药物 但如要长期治疗 则在产后应改用阿德福韦酯或恩替卡韦治疗 联合治疗 联合治疗的益处目前还不十分明确有待更多的研究一些研究表明 拉米夫定 IFN联合治疗有相加效果 但需要大量设计良好的研究证实最近对PegIFN 2a临床试验表明 对HBeAg阳性和阴性患者 用PegIFN 2a和拉米夫定联合治疗与单独PegIFN 2a治疗1年后比较 无额外疗效但同样的研究表明 阿德福韦酯与拉米夫定联合治疗并不比单一拉米夫定疗效好 联合治疗对预防耐药可能更有效 但需要有大量设计良好的研究证实 本治疗规范和既往指南的不同 明确提出首要治疗目标是持续地将病毒DNA尽可能降得越低越好建议用PCR 最低检测值50拷贝 ml 方法治疗前评估基线和