佘丹阳：呼吸机相关肺炎的诊断和治疗

呼吸机相关肺炎的诊断和治疗,解放军总医院呼吸科 佘丹阳 陈良安,VAP的发生机制,局部及全身防御机制受损口咽部分泌物误吸带菌气溶胶吸入：呼吸回路污染消化道定植菌的移位抗酸药物的使用导致胃液PH值上升PH4.0,细菌培养阳性率可达60%留置胃管增加了胃液反流的机会气管套管表面细菌定植及BF形成吸痰等医疗操作的无菌措施不严格,机械通气患者发生VAP的危险因素,宿主因素高龄严重的基础疾病容易发生误吸、返流的因素昏迷强迫性仰卧位可削弱肺廓清能力的因素慢性肺疾病：COPD昏迷强迫性仰卧位,外源性因素延长的机械通气时间增加细菌定植机会的因素先期的抗生素使用史入住ICU增加消化道细菌移位的因素抗酸药物的使用留置胃管或肠内营养导管,机械通气时间对VAP发病率的影响,Garrard CS, ACourt CD. Chest 1995;108(suppl):17S25S.,VAP对患者康复时间的影响,J Rello, et al. Chest 2002;122:2115-21,VAP对住院患者存活率的影响,J Rello, et al. Chest 2002;122:2115-21,VAP的诊断,VAP的诊断属临床诊断，缺乏公认的“金标准”，现有的各种诊断标准的准确率大约在60%左右。由于诊断标准的不统一，不同文献报道的VAP发病率也有很大差异诊断VAP应综合考虑以下因素体温变化 外周血白细胞计数气管分泌物的性质和量氧合水平（PaO2/FIO2） 胸部影像学检查结果及动态变化情况下呼吸道分泌物的微生物学检查结果,美国MV专题研讨会推荐的VAP诊断标准（1993年）,机械通气48h后新出现或明显进展的肺部浸润影，伴有下列情况之一者新出现的发热；气管内出现脓性分泌物；外周血白细胞增高10109/L血培养或胸水培养阳性且与气管内吸引物中发现的致病原一致有肺炎的组织学证据,临床肺部感染评分(CPIS),Pugin J et al. Am Rev Respir Dis 143:1121-29,1991,VAP的病原学诊断技术,定性检查的可靠性很差不能单纯根据病原学检查结果来确立VAP的诊断病原学检查结果对于VAP的治疗有重要价值注意抗生素使用情况对病原学检查结果的影响,VAP的治疗：降阶梯治疗,初始经验性治疗获得病原学资料后的针对性治疗,开始经验性治疗前应考虑的因素,患者特点：机械通气时间和VAP发生的时间感染严重程度基础疾病近期抗生素使用情况 当地细菌药敏和流行病学资料：特定地区特定人群VAP的致病原构成状况常见致病菌的耐药情况选用何种抗生素？是否需要联合用药？良好的组织分布充分覆盖所有可能的致病菌延缓耐药性的发生联合用药应发挥协同抗菌作用、尽量避免毒性反应的叠加合理的抗生素给药方案,VAP常见致病菌,铜绿假单胞菌 24.2金黄色葡萄球菌 20.4肠杆菌科 14.1嗜血杆菌属 9.8不动杆菌 7.9 链球菌属 8.0肺炎链球菌 4.1奈瑟球菌属 2.6嗜麦芽窄食单胞菌 1.7凝固酶阴性的葡萄球菌 1.4真菌 0.9其它 3.8,2002年欧洲多中心PSB结果（ 2490株/1689例）,VAP致病原构成的医院间差异,注：所有患者MV 7 天且接受过抗生素治疗,Rello J，et al. AJRCCM,既往抗生素治疗和MV时间对VAP致病菌的影响,Trouillet J-L et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531-539.,6.3%,21.7%,3.1%,13.2%,21.9%,15.1%,3.1%,19.7%,0%,5%,10%,15%,20%,25%,铜绿假单胞菌,鲍曼不动杆菌i,大肠杆菌,MRSA,VAP致病菌的百分比%,早发性VAP的主要致病菌,入院 5天 ，MV4天肺炎链球菌 5 15%流感嗜血杆菌 5 10%厌氧菌 0 35%,迟发性VAP的主要致病菌,入院 5天，MV4天需氧GNB (4060%)铜绿假单胞菌肠杆菌属肺炎克雷伯杆菌不动杆菌属粘质沙雷氏菌 金黄色葡萄球菌(2040%)军团菌(040%),适当的初始经验性治疗,根据本单位的致病原流行病学资料， 一开始即应用广谱抗生素，确保覆盖真正可能的致病菌，必要时采取联合用药合理的抗生素给药方案常用的治疗方案,具有抗假单胞菌活性的-内酰胺类抗生素,氨基甙类抗生素或喹诺酮类药物（CIP或LVF）,万古霉素,*所有患者接受机械通气的时间7 天，且已经接受过抗生素治疗。,Trouillet J-L. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531-539.,不同联合用药方案治疗危重VAP患者的效果,0,50,60,70,80,氨曲南+ 阿米卡星+ 万古霉素,哌拉西林-他唑巴坦 + 阿米卡星 + 万古霉素,头孢他啶 + 阿米卡星+ 万古霉素,亚胺培南 + 阿米卡星+ 万古霉素,敏感率(%),90,100,88%,76%,82%,68%,不适当的初始治疗,选用的抗生素不能覆盖感染致病菌致病菌对选用的抗生素耐药抗生素剂量不足或给药方案不当需要联合用药时未联合用药抗感染治疗延迟,Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155.,临床中不适当初始治疗的发生率,*死亡率指粗死亡率或感染相关死亡率。,起始接受不适当抗生素治疗可导致VAP患者病死率升高,Adapted from Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.,多项呼吸机相关性肺炎的研究表明，大部分耐药革兰氏阴性菌的出现与不适当抗生素治疗有关。,不适当初始治疗与MDR菌的出现密切相关,% 不适当初始治疗过程中耐药致病菌的出现比例,根据临床疗效和病原学检测结果调整治疗方案,调整治疗方案没有耐药致病菌可以使用敏感药物单药治疗对耐药致病菌选用针对性更强的治疗缩短疗程或终止治疗分析初始治疗疗效不佳的原因注意其他部位感染的存在 鼻窦腹腔静脉导管局部引流是否及时重复培养或纤维支气管镜检查,特殊耐药菌的针对性治疗,多重耐药的非发酵菌铜绿假单胞菌不动杆菌肠杆菌科细菌ESBLs高产AmpC酶MRSA,2006年国内10家医院铜绿假单胞菌耐药率,耐药率(%),N=4837株,铜绿假单胞菌感染的抗生素选择,-内酰胺类抗生素 青霉素类哌拉西林及其酶抑制剂复合物替卡西林及其酶抑制剂复合物美洛西林及其酶抑制剂复合物羧苄西林第三代头孢菌素头孢他啶头孢哌酮及其酶抑制剂复合物第四代头孢菌素碳青霉烯类(不包括厄他培南),非-内酰胺类抗菌药物喹诺酮类药物环丙沙星左旋氧氟沙星新喹诺酮类药物对革兰氏阳性菌、厌氧菌、分枝杆菌及非典型致病原的作用有所增强，对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性杆菌的活性并没有增强氨基甙类抗生素,铜绿假单胞菌感染的抗生素选择,单药治疗铜绿假单胞菌感染的风险,治疗失败感染复发快速的继发性耐药 单药治疗铜绿假单胞菌感染时发生继发耐药的COX危险系数（Carmeli Y,et al. AAC,1999; 43:1379）头孢他啶（头孢吡肟） 0.8哌拉西林（哌拉西林/他唑巴坦） 5.2环丙沙星 9.2亚胺培南 44,联合用药治疗PA感染在理论上的益处,延缓继发耐药的出现具有协同抗菌作用,铜绿假单胞菌感染的常用治疗方案,-内酰胺类+氨基甙类碳青霉烯类+氨基甙类哌拉西林/他唑巴坦+氨基甙类头孢哌酮/舒巴坦+氨基甙类头孢他啶+氨基甙类头孢吡肟+氨基甙类-内酰胺类+喹诺酮类碳青霉烯类+ +CIP或LVF哌拉西林/他唑巴坦+CIP或LVF头孢哌酮/舒巴坦+ +CIP或LVF头孢他啶+ CIP或LVF头孢吡肟+ CIP或LVF,单药与联合用药治疗铜绿假单胞菌感染的疗效比较,Joseph P. Lynch III, CHEST, 2001; 119:373S384S,P=0.023,2006年国内10家医院鲍曼不动杆菌的耐药率,耐药率(%),N=2734株,不动杆菌感染: 危险因素,Weingarten CM, Pharmacotherapy .1999; 19:1080-1085,.,Differentiating colonization/infection,BALF定量培养sTREMCRPProcalcitoninOther markers?,不动杆菌感染的治疗,MonotherapyCarbapenemsCefperazone/sulbactamAmpicillin/sulbactamCombination therapyCefperazone/sulbactam +AminoglycosidesAmpicillin/sulbactam +AminoglycosidesColistin/Polymixin ETigecycline,IPM和MEM对不动杆菌的抗菌活性,Endtz HP，et al，JAC. 1997； 39, 149156,酶抑制剂对不动杆菌的体外抗菌活性,Suh B, Shapiro T, Jones R, et al. In vitro activity of beta-lactamase inhibitors against clinical isolates of Acinetobacter species.Diagn Microbiol Infect Dis. 1995 Feb;21(2):111-4,4种酶抑制剂复合物对不动杆菌的耐药率,Suh B, Shapiro T, Jones R, et al. In vitro activity of beta-lactamase inhibitors against clinical isolates of Acinetobacter species.Diagn Microbiol Infect Dis. 1995 Feb;21(2):111-4,Treatment outcomes of A. baumannii bacteremiaImipenem vs Ampicillin/sulbactam,a:P=0.05 Jellison TK,et al. Pharmacotherapy 2001;21:142-148.,多粘菌素 E,Cationic polypeptideDetergent-like disruption of outer cytoplasmic membrane of Gram-negative bacteriaUsed in treatment of highly resistant Acinetobacter and Pseudomonas when no other optionsCan accumulate in tissues and continue to be released after discontinuing therapyDosing 2.5-5.0 mg/kg/d divided q12 or q8hrNephrotoxicity (20-30%), neurotoxicity (7%)In vitro synergy with rifampin,替加环素 (Tigecycline),首个甘氨酰氨环抗生素具有广谱抗菌活性对MRSA、VRE有较好的体外抗菌活性对不动杆菌等绝大多数G-杆菌有较好活性对假单胞菌的抗菌活性较差抗菌活性不受目前常见耐药机制的影响FDA批准的适应症为复杂皮肤软组织感染及腹腔感染治疗肺部感染的临床研究正在进行中,Tigecycline In Vitro Activity: G- Bacteria,Data on file, Wyeth Pharmaceuticals Inc; global in vitro data as of December 2004.,Breakpoint for susceptibility is 2 g/mL.,不动杆菌对碳青霉烯药物的耐药机制,Carbapenemases OXA-23,24,25,26,27,40IMP-1,2,4,5 VIM-1Reduced permeability of the outer membraneIncreased efflux,碳青霉烯耐药不动杆菌感染的治疗,联合用药对药敏试验中介的药物可以考虑增大剂量-内酰胺类抗生素单环类（氨曲南）：对产IMPVIM型酶的细菌可能有效舒巴坦复合制剂：对产OXA型酶的不动杆菌可能有效非-内酰胺类抗生素多粘菌素 IV +/-多粘菌素 雾化吸入替加环素其他:需要药敏结果支持喹诺酮类药物Minocycline,In vitro activities of IPM/sulb combination against carbapenem-resistant A. baumannii,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60, 317322,In vitro activities of colistin/rifampicin combination against carbapenem-resistant A. baumannii,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60, 317322,2006年CHINET各医院产ESBL菌株发生率,2006年10家医院1483株产ESBL克雷伯菌的耐药率,耐药率(%),2006年10家医院3149株产ESBL大肠杆菌耐药率,耐药率(%),产ESBLs细菌感染的治疗,碳青霉烯类抗生素头霉素类抗生素-内酰胺抗生素/酶抑制剂复合物非-内酰胺类抗生素第三、四代头孢菌素？,碳青霉烯类抗生素,优势：最强的体外抗菌活性最高的敏感率存在的问题：可能增加多重耐药的非发酵菌的感染机会,产ESBLs细菌感染的治疗,-内酰胺抗生素/酶抑制剂复合物,不同的酶抑制剂在抑酶活性上有差别应用时间较短者如TZP、CFS等抗菌活性较好，应用较久的药物则存在着不同程度的耐药酶抑制剂耐药的原因可能与ESBLs产量大而酶抑制剂剂量相对不足有关对体外试验“中敏”的复合制剂， 多数学者认为如增大剂量仍能收到较满意的临床疗效,产ESBLs细菌感染的治疗,Walther-Rasmussen,J.Can.J.Microbiol.2004;50:137,不同酶抑制剂对CTX-M的抑制活性,第三、四代头孢菌素?,不同亚型的ESBLs各有其优选底物, 对不同品种的第三、四代头孢菌素的水解能力有一定差异,在体外可表现为耐药表型上的不同如果体外敏感,头孢吡肟、头孢他啶可能对由产ESBLs细菌引起的轻中度感染有效,产ESBLs细菌感染的治疗,ESBLs基因型分布的地区性差异,我国两种常见ESBLs亚型的耐药表型,Bacteriological eradication and deaths by MIC, ESBL-producing K.pn/E.c infection treated with cefepime,Ramphal R, et al.2002, 12th European Congress of Clinial Microbiology and Infectious Disease.,王炜芳,刘又宁,佘丹阳.中国抗生素杂志;2004;29:286,：与CTX组及对照组比较P0.05）,治疗96小时后各组大鼠存活率比较（n=20）,CAZ治疗产CTX-M酶克雷伯菌肺炎的疗效,CAZ治疗7例产ESBLs大肠杆菌感染的临床疗效,年龄/sex基础病感染来源初始抗生素其他治疗MIC基因型预后62,M膀胱癌泌尿系头孢曲松肛管引流 8CTX-M14治愈49,F血管平腹腔头孢曲松腹腔脓肿 1CTX-M14持续发热滑肌瘤引流引流后好转36,F糖尿病泌尿系头孢呋新d10加用 2CTX-M3体温缓慢下降阿米卡星d12正常45,M胰头癌胆道头孢他定胆汁引流 2CTX-M3治愈67,MMDS未明头孢他定无 2CTX-M14治愈76,F结肠癌肺头孢他定痰液引流 8CTX-M27治愈38,F剖宫产泌尿系头孢呋新无 0.5CTX-M14治愈,曹彬等, Diagnostic Microbiology and Infectious Disease,2006,FAILURE OF CEPHALOSPORINS (by MIC) WITHESBL+ E. coli AND K. pneumoniae BACTEREMIA,Modified from Paterson DL et al. J Clin Microbiol. 2001;39:2206-2212.,54% (15/28) failure when organism susceptible100% failure when organism intermediate,第三、四代头孢菌素?,ATS GUIDELINE (2005):,产ESBLs细菌感染的治疗,非-内酰胺类抗生素,产ESBLs菌往往对氨基糖甙类和喹诺酮类呈交叉耐药选择此类药物时应参照体外药敏试验结果，敏感者可用于产ESBLs细菌感染的治疗,产ESBLs细菌感染的治疗,单纯高产AmpC酶菌感染的抗生素选择,佘丹阳, 刘又宁.中华医学杂志. 2002;82(19): 1355-1358,高产AmpC酶+ESBLs菌感染的抗生素选择,佘丹阳, 刘又宁.中华医学杂志. 2002;82(19): 1355-1358,MRSA-全球性公共卫生问题,Hajo Grundmann, et al. Lancet 2006;368:874-85,2005年,全美9个监测点共发现8,987例侵袭性MRSA感染,死亡1,598例据此估算,05年全美共发生94,360例侵袭性MRSA感染,导致18,650例死亡,JAMA, October 17, 2007；298(15)： 1763-71,美国2005:超级病菌感染死亡人数超越AIDS,2006年CHINET各医院MRS菌株发生率,Boyce JM. Update on resistant Staphylococcus aureus infections. Clin Updates Infect Dis. 2000 ;6:1-6,导致院内MRSA感染升高的危险因素,近期抗生素使用史，特别是：氟喹诺酮类头孢菌素类长期住院或入住ICU严重的中枢神经系统疾病:脑血管病后遗症昏迷严重皮肤感染或烧伤I型糖尿病长期腹膜透析/血液透析静脉注射毒品,MRSA-HAP的抗生素治疗,FDA批准的治疗药物Vancomycin (IV)Linezolid (IV, PO) 其他可选的药物Teicoplanin(IV)Tigecycline (IV)Quinupristin/dalfopristin,MRSA呼吸道感染支气管扩张合并MRSA感染：首选体外敏感的非糖肽类药物MRSA肺炎Glycopeptides Linezolid,万古霉素的优势：稳定的高敏感率RESIST研究的3100株MRS监测结果,耐药率%,Santos SI, Microbial Drug Resistance,2000;6:199-211,万古霉素的优势：稳定的高敏感率 2005-2006年国家细菌耐药性监测中心监测结果,敏感率,Vancomycin vs Teicoplanin相对缓慢的耐药发展速度,Robert J. J Antimicrob Chemother 2006;57(3):506-10,Teicoplanin,Vancomycin,Bone5:7%13%,Vancomycin Penetration,Sternal Bone1:57%Heart Valve4:12%,CNS:10%,Fat4: 14%Muscle4:9%,Epitheliallining fluid3:18%,Lung tissue2:17%24%,1. Massias L et al. Antimicrob Agents Chemother.1992;36:2539-2541; 2. Cruciani M et al. J Antimicrob Chemother. 1996;38:865-869. 3. Lamer C et al. Antimicrob Agents Chemother. 1993;37:281-286; 4. Daschner FD et al. J Antimicrob Chemother. 1987;19:359-362; 5. Graziani AL et al. Antimicrob Agents Chemother.1988;32:1320-1322.,万古霉素的劣势：较低的肺组织穿透力,即使应用万古霉素进行正确的治疗，MRSA肺炎仍有40%左右的病死率在治疗MSSA肺炎时，万古霉素的疗效并不优于耐酶青霉素临床疗效不佳可能与万古霉素的肺组织穿透力较弱有关,Fagon J-Y et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:753-762.Rubinstein E et al. Clin Infect Dis 2001;32:402-412.Gonzalez C et al. Clin Infect Dis 1999;29:1171-1177Bodi M et al. Crit Care Med 2001;29 (Suppl. 4):N82-N86.,MSSA: Vancomycin vs Cloxcillin,P0.01,万古霉素的主要PK/PD特征,时间依赖性抗菌药物具较长的t1/2（7-9hr）和PAE最佳杀菌浓度为45倍MIC对金葡菌的清除率取决于TMIC疗效与谷浓度的关系较密切,采用高纯度制剂有助于减少不良反应与静脉输液速度相关的不良反应：红人综合征药物浓度不超过5mg/ml滴注时间不超过1000mg/60min耳肾毒性肾功能损害及年长患者应调整剂量必要时监测血药浓度峰浓度20-40ug/ml：超过80ug/ml时出现耳毒性谷浓度5-10ug/ml：超过15ug/ml肾损害发生率增高尽量避免与其他肾毒性药物联用,万古霉素应用中不良反应的控制,特殊情况下对万古霉素给药方案的调整,肾替代治疗对万古霉素的影响,腹膜透析不能清除万古霉素血液透析对万古霉素的清除取决于人工肾类型低流量血液滤过：3-4hr透析期中万古霉素清除量40.5-4,Noskin et al. (1999) AAC 43:2059,Linezoid shows excellent lung penetration at steady state,25 healthy volunteers received 600mg linezoid orally q12h for five doses before BAL,Conte JE, et al. AAC, 2002;46:1475-1480,Kollef MH, et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,P = 0.07,P = 0.02,P = 0.06,(n = 434),(n = 214),(n = 179),(n = 70),P = 0.01,利奈唑胺治疗MRSA VAP的疗效,Linezolid vs Vancomycin in the management of MRSA HAP: CURE RATES,Wunderink RG,et al. Chest 2003;124:1789-1797,P=0.05,Linezolid vs Vancomycin in the management of MRSA HAP ：survival rates,Wunderink R, et al. Chest. 2003;124:1789-97.,Linezolid临床应用中需要注意的问题,需要特别注意的不良反应骨髓抑制神经病变：视神经炎乳酸酸中毒与肾上腺素能和5-羟色胺能药物的相互作用耐药性的快速发展Tsiodras S, et al. Lancet. 2001;358:207Potoski BA, et al. Emerg Infect Dis. 2002;8:1519,Hematologic Effects of Linezolid: Summary of Clinical Experience,Gerson, SL, et al. AAC. 2002; 46:27232726.,Linezolid:令人担忧的耐药发展速度,Tsiodras S, et al. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet 2001;358:207.,替加环素：首个甘氨酰氨环抗生素,Tigecycline商品名：Tygacil，Wyeth具有广谱抗菌活性对MRSA、VRE有较好的体外抗菌活性对绝大多数G-杆菌有较好活性（包括不动杆菌）对假单胞菌的抗菌活性较差抗菌活性不受目前常见耐药机制的影响FDA批准的适应症为复杂皮肤软组织感染及腹腔感染治疗肺部感染的临床研究正在进行中,Tigecycline的体外抗菌谱,Broad Spectrum,Varies by product within class,The clinical significance of in vitro activity is unknown.,In Vitro Activity,No In Vitro Activity,Tigecycline In Vitro Activity: Gram+ Bacteria,Data on file, Wyeth Pharmaceuticals Inc; global in vitro data as of June 2005.,13,Breakpoint for susceptibility is 2 g/mL .,Tigecycline Distribution in vivo,The clinical significance of pharmacokinetic parameters is unknown.*Patients received a single 100-mg IV dose of tigecycline prior to surgery. Has not been evaluated in multiple-dose studies Healthy subjects received a single 100-mg IV dose of tigecycline followed by 50 mg IV q12h.,20,cIAIs in adults caused by susceptible str