医抗感染治疗现状与策略药理药效研究动物模型

抗感染治疗的耐药现状与策略,温州医学院附属第一医院感染内科温州医学院医院感染质控中心陈永平,2008年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）结果,革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（24.58%）、铜绿假单胞菌（16.73%）、克雷伯菌属（14.95%）和不动杆菌属（13.54%）,109657株革兰阴性菌分布,26957株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,16395株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,6531株阴沟肠杆菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,13847株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,12310株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,小结（1）,革兰阴性肠杆菌中大肠埃希菌耐药突出，除对喹诺酮类耐药率在70%左右外，对三代头孢菌素耐药率都在60%以上，并且头孢他定、头孢吡肟耐药率均在60%以上肺炎克雷伯菌耐药情况与大肠埃希菌类似，但耐药率低大肠埃希菌约15%左右大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBL发生率分别为68%和51%，明显高于国外10-20%的水平。,小结（2）,铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、伯克霍尔德菌等非发酵革兰阴性条件致病菌占到临床分离细菌第二位铜绿假单胞菌、不动杆菌的耐药率高，临床可供选择的药物仅有加酶抑制剂的复合制剂、氨基糖苷类等有限的几种。铜绿假单胞菌对上述药物的耐药率均升至20%-35%，敏感率大多低于70%；不动杆菌而对碳青霉烯类耐药率在40%左右，高于铜绿假单胞菌耐药率,小结（3）,监测结果与2006-2007、2007年年度结果相比较，细菌的分布、来源和主要细菌的耐药情况大致相同，但细菌的耐药率进一步增加，如产ESBLs大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌、对头孢他定和头孢吡肟耐药大肠埃希菌、耐碳青霉烯非发酵菌等明显增加肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌对碳青霉烯类耐药正逐渐上升，其中不动杆菌的耐药率接近50%，肠杆菌科细菌中已出现越来越多的耐药株。,2009年住院病人病原菌构成比,2009年细菌产ESBLs百分比（%）,小 结,1、非发酵菌比例明显超过肠杆菌比例；嗜麦芽窄食单胞菌和洋葱伯克霍尔的菌占6.5%，检出率超过肺炎克雷伯菌（5.3%），需引起高度重视。2、铜绿假单胞菌、不动杆菌耐药率显著上升，不动 杆菌对绝大部分抗生素耐药率已经超过70%.3、MDR铜绿假单胞菌、MDR（PDR）不动杆菌的大量出现，急需临床医生寻求对策。,嗜麦芽窄食单孢菌感染的抗菌治疗,既往致病力有限，未引起临床重视。近十余年来临床分离率 在非发酵菌中占第三位医院内感染的重要病原菌明显影响住院病死率（严重衰竭和免疫抑制）,临床意义,呼吸道 SM,嗜麦芽窄食单胞菌医院内肺炎的易患因素气管切开机械通气应用气道雾化设备应用广谱抗生素（尤其是碳青霉烯类抗生素）存在基础疾病COPD、支气管扩张、肺移植术后、脊柱后侧凸或支气管内梗阻等 。,血液SM,易患因素血管内人工植入物有关，包括中心静脉导管、透析器等持续时间较长的中性粒细胞减少重度蜂窝织炎 肺、泌尿道和胃肠道来源定植与致病难以鉴别长期定植而血培养阳性者，应考虑为血源性感染,嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌治疗,SMZco 内酰胺酶抑制剂合剂头孢哌酮-舒巴坦哌拉西林-三唑巴坦替卡西林-克拉维酸环丙沙星阿米卡星（敏感率低）,下呼吸道标本来源，鉴别感染和定植感染和定植的关系非绝对的嗜麦芽窄食单胞菌常和其它细菌可形成复合感染铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、MRSA嗜麦芽窄食单胞菌的出现，是宿主体质恶化的表现，其意义大于细菌本身的侵袭性,选择能覆盖嗜麦芽窄食单胞菌及其常见伴发菌的药物，对患者的预后更有益。,Eur Respir J 2005; 25: 911914,临床治疗的评价,什么是MDR、PDR？,MDR（多重耐药） 5/7指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、利福平）等在内的7类抗生素中的至少5类耐药。PDR（泛耐药） 7/7指细菌除对粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见的7类抗生素均不同程度耐药，PDR是MDR中的特殊类型。,2017/12/25,Dr.Chen,Bad Bugs: NDM-1 ESKAPE,Enterococcus faecium;Staphylococcus aureus; ESBL Klebsiella; Acinetobacter; Pseudomonas; Enterobacter,哪些细菌容易发生MDR？,American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.,MRSA,铜绿假单胞菌感染,粒缺患者铜绿假单胞菌菌血症死亡率 (3050%) Maschmeyer G, Braveny I. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000;19: 915925.铜绿假单胞菌医院获得性肺炎死亡率 (4570%) Crouch Brewer S, et al. Chest 1996; 109: 10191029. Rello J, et al. Crit Care Med 1997; 25: 18621867.,铜绿假单胞菌是机械通气病人及肺囊性纤维化患者肺部感染的重要病原体,多重耐药铜绿假单胞菌(multidrug resistant Pseudomonas aeuruginosa，MDRPa),灾难？恶梦？,MDRP院内感染危险因素单因素分析,No.(%) of patientsP valuesVarieblesMDRPControl年龄, mean(SD)601950 190.011*男性26(59)40(58.8)0.978ICU/RCU21(47.7)11(16.2)0.001*COPD/支扩17(38.6)9(13.2)0.002*恶性肿瘤8(18.2)22(32.3)0.089心脑血管病12(27.3)15(22)0.529APACHE II,mean (SD)167.511.8 6.60.001*机械通气23(52.3)7(10.3)0.001*多种致病菌35(79.5)35(51.5)0.003*15天前使用抗生素 哌拉西林5(11.4)11(16.2)0.477 头孢曲松/头孢噻肟10(22.7)24(35.3)0.158 头孢他啶10(22.7)10(14.7)0.279 头孢吡肟3(6.8)2(3)0.616 氟喹喏酮15(34)10(14.7)0.016* 亚胺培南/美罗培南29(65.9)4(5.9)0.001*,B. Cao. Journal of Hospital Infection. 2004, 57:112-118,MDRP院内感染危险因素Logistic回归分析,VarieblesP valueOR95% CI年龄60ys0.37410.010.98-1.05ICU/RCU0.560.6570.16-2.7COPD/支扩0.1822.960.602-14.56APACHE II 160.9771.0010.916-1.095机械通气0.010*8.191.65-40.7多种致病菌0.3062.0350.522-2.936氟喹喏酮0.1882.7490.61-12.4亚胺培南/美罗培南MIC：血药浓度超过MIC的维持时间TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即,TMIC,给药间隔,MIC90,时间,浓度,PK/PD原则时间依赖型的抗生素PK/PD重要参数,抗生素治疗时限,ATS/IDSA指南常规的抗生素治疗时间为7天铜绿假单胞菌治疗时间为14-21天；VAP患者在接受正确的抗生素治疗的6天内会出现明显的临床效果。亚洲HAP学组的共识初始经验治疗时间为714天；如果证实存在MDR病原体，治疗时间可延长