小细胞肺癌V版解读

,小细胞肺癌（SCLC）2016年NCCN V1指南解读 2015.11.4,概 述,小细胞肺癌 (SCLC) 占所有肺癌的 20% 。几乎所有病例归因于吸烟。与NSCLC相比， SCLC普遍倍增时间快，增殖比高且更早发生广泛转移；大部分患者出现血行转移，仅1/3患者表现为局限于胸腔的病变。SCLC对化疗和放疗高度敏感，然而大部分患者最终死于肿瘤复发。在局限期患者（约40%），化疗联合胸部放疗目的为获得治愈。 在广泛期患者（约60%），单纯化疗可延长大部分患者的生存期，但极少达到远期生存。,NCCN,NCCN,小细胞肺癌指南2016年 第一版,神经副瘤综合症：包括肌无力综合征、脑脊髓炎以及 感觉神经异常。肌无力综合征常表现为下肢近端无力。内分泌副瘤综合症：SCLC细胞能分泌多种多肽激素，包括促肾上腺皮质激素 (ACTH) 和抗利尿激素 (ADH)，从而分别引起库欣氏综合症和恶性低钠血症。,NCCN,小细胞肺癌指南2016年 第一版,副瘤综合症,简易分期 (1) 局限期：AJCC（第7 版）期（任何T、任何T、M0）病灶可以有效地在一个放射野中得到治疗，除外T34 由于肺内多发结节；或瘤体/ 结节体积过大而不能够纳入到一个放射野计划中完成。 (2) 广泛期：AJCC（第7 版）期（任何T、任何N、M1a/b）或T34 肺内多发结节；或瘤体/ 结节体积过大而不能够纳入到一个放射野计划中完成。TNM分期 美国癌症分期委员会(AJCC) 第7版（ 2010年出版）,NCCN,小细胞肺癌指南2016年 第一版,临床分期,T (Primary Tumor：原发肿瘤),NCCN,小细胞肺癌指南2016年 第一版,NCCN,小细胞肺癌指南2016年 第一版,N (Lymph Node：淋巴结),NCCN,小细胞肺癌指南2016年 第一版,M (Metastasis：转移),小细胞肺癌指南2016年 第一版,第7版TNM 分期,小细胞肺癌指南2016年 第一版,一、局限期SCLC的初始治疗1、SCLC是否可以手术治疗？指征如何？2、不能手术者一线化疗方案？何时放疗？ 序贯/同步？,小细胞肺癌指南2016年 第一版,一、局限期SCLC的初始治疗1、SCLC是否可以手术治疗？指征如何？2、不能手术者一线化疗方案？何时放疗？ 序贯/同步？,小细胞肺癌指南2016年 第一版,Inoue M,et al. Ann Thorac Surg 2000;70:16159,TNM分期与生存关系,小细胞肺癌指南2016年 第一版,Inoue M,et al. Ann Thorac Surg 2000;70:16159,术后化疗与生存关系,小细胞肺癌指南2016年 第一版,Inoue M,et al. Ann Thorac Surg 2000;70:16159,术后化疗与生存关系,T1-2、N0的患者可行外科切除术，术后进行4周期以上辅助化疗,小细胞肺癌指南2016年 第一版,T1-2、N0的局限期小细胞肺癌（5%SCLC）,1、行PET检查以除外远处病变及评价纵隔淋巴结情况（如之前未做）。2、行纵隔镜检查或手术或内镜纵隔分期（如内镜淋巴结活检阳性，无需其他纵隔分期）,（1）、纵隔镜或纵隔分期阴性者：,肺叶切除（首选）纵隔淋巴结清扫或取样,阴性者 阳性者,化疗 同步化疗纵隔放疗,局限期SCLC的初始治疗,小细胞肺癌指南2016年 第一版,一、局限期SCLC的初始治疗1、SCLC是否可以手术治疗？指征如何？2、不能手术者一线化疗方案？何时放疗？ 序贯/同步？ENI/IFI？,小细胞肺癌指南2016年 第一版,（2）、纵隔镜或纵隔分期阳性者、医学上无法手术、决定不行手术：,PS(0-2) PS(3-4)，肿瘤所致 PS(3-4)，非肿瘤所致,化疗同步胸部RT(1类) 化疗RT 个体化治疗，包括BSC,局限期SCLC的初始治疗,（一）、T1-2、N0的局限期小细胞肺癌,1、行PET检查以除外远处病变及评价纵隔淋巴结情况（如之前未做）。2、行纵隔镜检查或手术或内镜纵隔分期（如内镜淋巴结活检阳性，无需其他纵隔分期）,小细胞肺癌指南2016年 第一版,PS(0-2) PS(3-4)，肿瘤所致 PS(3-4)，非肿瘤所致,化疗同步胸部RT(1类) 化疗RT 个体化治疗，包括BSC,根据患者PS评分进行治疗,局限期SCLC的初始治疗,（二）、T1-2、N0以外的局限期小细胞肺癌,小细胞肺癌指南2016年 第一版,PS(0-2) PS(3-4)，肿瘤所致 PS(3-4)，非肿瘤所致,化疗同步胸部RT(1类) 化疗RT 个体化治疗，包括BSC,根据患者PS评分进行治疗,局限期SCLC的初始治疗,（二）、T1-2、N0以外的局限期小细胞肺癌,T1-2、N0的患者可行外科切除术，术后进行4周期以上辅助化疗,小细胞肺癌指南2016年 第一版,局限期SCLC的化疗方案,方案选择： EP：顺 铂 80 mg/md1 依托泊苷 100mg/ md1,2,3 EP：顺 铂 60 mg/md1 依托泊苷 120mg/ md1,2,3 EC：卡 铂 AUC 5-6 d1 依托泊苷 100mg/ md1,2,3应用周期：最多4-6周期与放疗同步是建议EP方案（1类证据 ）,小细胞肺癌指南2016年 第一版,局限期SCLC的放疗时机：早VS晚参与,Fried, DB, etal. J Clin Oncol 2004,22:4837-4845.,NCCN,小细胞肺癌指南2011年 第一版,局限期SCLC的放疗时机：SER与OS,Ruysscher D,et al. J Clin Oncol 2006,24(7):1057-1063,SER: 从放/化疗治疗到放疗结束的天数,NCCN,小细胞肺癌指南2011年 第一版,局限期SCLC的放疗方式：序贯VS同步,Takada M,et al. J Clin Oncol 2002,20:3054-3060,JCOG 9104研究设计,NCCN,小细胞肺癌指南2011年 第一版,局限期SCLC的放疗方式：序贯VS同步,Takada M,et al. J Clin Oncol 2002,20:3054-3060,PFS,OS,JCOG 9104研究结果,NCCN,小细胞肺癌指南2011年 第一版,局限期SCLC的放疗靶区：ENI对比IFR,传统靶区：ENI（选择性淋巴结照射）化疗前原发灶同侧肺门双侧纵隔双侧锁骨上区目前推荐：IFR（受累野照射）化疗后原发灶化疗前淋巴结,NCCN,小细胞肺癌指南2011年 第一版,局限期SCLC的放疗靶区：ENI对比IFR,多项回顾性研究： 不进行ENI单纯的淋巴结复发概率低（0%-11%，大部分5%）， 采用PET进行分期/靶区定义时更低（1.7%-3%）；前瞻性研究SYSU 02-02： 参考化疗后病灶（试验组）和化疗前病灶（对照组）勾画靶区， 放射野内外复发的概率及生存率相似，但毒性降低正在进行的研究： CALGB30610/RTOG0538及EORTC08072（CONVERT研究）均不进行ENI,小细胞肺癌指南2016年 第一版,局限期SCLC胸部放疗原则,时间：同步放化疗是标准治疗，且同步放化疗优于序贯放化疗。 第1或第2周期开始（1类证据）；剂量：首选45Gy/1.5Gy/bid/3w（1类证据），间隔应至少6小时 以便正常组织修复；如采用一日一次，应使用剂量更高的 60-70Gy/ 1.8-2.0Gy ；靶区：根据化疗后CT勾画原发灶靶区，参考化疗前CT勾画淋巴结 区域，不进行ENI,小细胞肺癌指南2016年 第一版,二、广泛期SCLC的初始治疗 治疗选择？化疗方案？,小细胞肺癌指南2016年 第一版,PS(0-2)；或由于SCLC导致PS(3-4) PS(3-4)，并非由于SCLC导致,联合化疗，包括BSC 个体化治疗，包括BSC或化疗,广泛期SCLC的初始治疗,（一）、无局部症状性病变或脑转移的广泛期小细胞肺癌,根据患者PS评分进行治疗,小细胞肺癌指南2016年 第一版,广泛期SCLC的初始治疗,（二）、局部症状性病变的广泛期小细胞肺癌,1、上腔静脉压迫综合征、阻塞行肺炎、骨转移,化疗症状病灶RT。如存在骨结构破坏导致骨折的高风险，考虑整形稳定或姑息RT,2、脊髓压迫 先局部RT后化疗(除非化疗必须先行，否则先RT后化疗),（三）、脑转移的广泛期小细胞肺癌,1、无症状者 先给予化疗，再给予全脑放疗,2、有症状者 先全脑RT后化疗(除非化疗必须先行，否则先RT后化疗),小细胞肺癌指南2016年 第一版,广泛期SCLC的化疗方案： EP对比CAV,Sundstrm S, et al. J Clin Oncol 2002;20:4665-4672.,EP方案mOS:10.2月 CAV方案mOS：7.8月P = 0.0004,所有人群,小细胞肺癌指南2016年 第一版,广泛期SCLC的化疗方案： EP对比CAV,Sundstrm S, et al. J Clin Oncol 2002;20:4665-4672.,EP方案mOS:8.4月 CAV方案mOS：6.5月P = 0.21,ED-SCLC,LD-SCLC,EP方案mOS:14.5月 CAV方案mOS：9.7月P = 0.0001,小细胞肺癌指南2016年 第一版,广泛期SCLC的化疗方案： IP对比EP,Noda,K. et al. N Engl J Med 2002;346:85-91.,小细胞肺癌指南2016年 第一版,广泛期SCLC的化疗方案： IP对比EP,推荐与争议,推荐：基于日本JCOG9511及两项Meta分析显示伊立替康可改善OS；争议：西方开展的两项研究（S0124及北美/澳大利亚研究）及 韩国开展的针对亚裔人群的研究（2013年WCLC）却并未 证实IP方案改善患者OS；我国开展CTONG1404正在进行中,小细胞肺癌指南2016年 第一版,广泛期SCLC一线化疗方案,方案选择： 依托泊苷+铂类 EP：顺 铂 80 mg/md1 依托泊苷 100mg/ md1,2,3 EC：卡 铂 AUC 5-6 d1 依托泊苷 100mg/ md1,2,3应用周期：最多4-6周期,伊立替康+铂类 IP: 顺 铂 60 mg/md1 伊立替康 60mg/md1,8,15 IC: 卡 铂 AUC 5d1 伊立替康 50mg/md1,8,15,小细胞肺癌指南2016年 第一版,三、局限期、广泛期SCLC的辅助治疗1、预防性脑照射（PCI）的适应症？2、广泛期SCLC是否可行胸部放疗？,小细胞肺癌指南2016年 第一版,三、局限期、广泛期SCLC的辅助治疗1、预防性脑照射（PCI）的适应症？2、广泛期SCLC是否可行胸部放疗？,小细胞肺癌指南2016年 第一版,SCLC的辅助治疗,（一）、完全化疗或部分缓解,1、局限期SCLC,2、广泛期SCLC,预防性脑照射(PCI) *（不推荐PS差或神经认知功能损害者）,预防性脑照射(PCI)*+胸部放疗* （PCI不推荐PS差或神经认知功能损害者； 后续的胸部放疗选择性用于CR或接近CR 且转移病灶小者）,（二）、疾病稳定,随访、监测,（三）、疾病进展,后续治疗/姑息治疗,疾病进展,小细胞肺癌指南2016年 第一版,局限期SCLC患者PCI：Meta分析,Auperin A. et al. N Engl J Med 1999;476-84.,死亡风险,脑转移风险,小细胞肺癌指南2016年 第一版,局限期SCLC患者PCI：Meta分析,Auperin A. et al. N Engl J Med 1999;476-84.,死亡风险,脑转移风险,RR=0.84 (95% CI, 0.73-0.97),RR=0.46 (95% CI, 0.38-0.57),小细胞肺癌指南2016年 第一版,局限期SCLC患者PCI：最佳剂量？,PCI 99-01研究,n=360,n=360,结果：高剂量与低剂量组脑转移发生相似，但前者增加死亡率。,Pechoux L. et al.Lancet Oncol, 2009,10(5):467-74 .,小细胞肺癌指南2016年 第一版,局限期SCLC患者PCI：最佳剂量,PCI 99-01研究,n=360,n=360,结果：高剂量与低剂量组脑转移发生相似，但前者增加死亡率。,25 Gy仍为SCLC患者PCI的标准剂量,Pechoux L. et al.Lancet Oncol, 2009,10(5):467-74 .,小细胞肺癌指南2016年 第一版,广泛期SCLC患者PCI： EORTC研究,Slotman B, et al.N Engl J Med 2007;357:664-72.,小细胞肺癌指南2016年 第一版,广泛期SCLC患者PCI： EORTC研究,Slotman B, et al.N Engl J Med 2007;357:664-72.,广泛期SCLC患者PCI可提供OS及PFS,小细胞肺癌指南2016年 第一版,广泛期SCLC患者PCI：日本研究,MRI随访,Takashi Seto , 2014ASCO:7503,3周,3-8周,分层因素：年龄（70/70）、PS（0-1/2）疗效（CR/PR+MR）、中心首要终点：OS次要终点：至脑转移时间（Time to BM，每3月一次） 、PFS、安全性、 Mini Mental State Examination（MMSE）,小细胞肺癌指南2016年 第一版,广泛期SCLC患者PCI：日本研究,Takashi Seto , 2014ASCO:7503,次要终点：至脑转移时间,小细胞肺癌指南2016年 第一版,广泛期SCLC患者PCI：日本研究,Takashi Seto , 2014ASCO:7503,首要终点：OS,小细胞肺癌指南2016年 第一版,局限期、广泛期SCLC患者PCI？,对于局限期SCLC：初始治疗获得CR患者应该考虑给予PCI，并向患者 解释PCI的利与弊；对于广泛期SCLC：无证据表明PCI用于老年、神经认知功能受损以及 一般情况不佳者；将来：寻找复发风险因素及放射性神经病变的分子标志物,小细胞肺癌指南2016年 第一版,三、局限期、广泛期SCLC的辅助治疗1、预防性脑照射（PCI）的适应症？2、广泛期SCLC是否可行胸部放疗？,小细胞肺癌指南2016年 第一版,广泛期SCLC患者胸部放疗：CREST研究,Ben J Slotman,2014ASCO:7502,中位随访24月,小细胞肺癌指南2016年 第一版,广泛期SCLC患者胸部放疗：CREST研究,Ben J Slotman,2014ASCO:7502,首要终点：OS （1年及2年OS）,胸部放疗组1年OS:33% 非胸部放疗组1年0S：28%P = 0.066胸部放疗组1年OS:13% 非胸部放疗组1年0S：3%P = 0.004,小细胞肺癌指南2016年 第一版,广泛期SCLC患者胸部放疗：CREST研究,Ben J Slotman,2014ASCO:7502,次要终点：PFS,胸部放疗组mPFS:4月 非胸部放疗组mPFS:3月P = 0.001,小细胞肺癌指南2016年 第一版,四、SCLC的二线治疗方案选择？,小细胞肺癌指南2016