晚期NSCLC肺癌治疗策略

晚期NSCLC肺癌治疗策略,NCCN指南推荐进行NSCLC治疗应首先确定组织学类型,NCCN guideline NSCLC 2010.V.1NCCN guideline NSCLC 2013.V.2,晚期NSCLC治疗,第一步：明确组织学类型,非小细胞肺癌诊治过程概述,NCCN guideline NSCLC 2013.V.2,病理学：诊断的基石,巧妇难为无米之炊 组织学样本是病理诊断的前提,病理学诊断需要足够的组织学样本，多学科策略协助病理学家获得组织样本,外科淋巴结活检胸腔镜纵隔镜EUBS手术活检,内科经皮肺穿刺活检EBUS气管镜活检TBLBEUS,NSCLC治疗基石：分期和病理分型,组织学类型对晚期NSCLC治疗决策的影响疗效：力比泰用于非鳞癌患者的疗效安全性：在接受贝伐单抗治疗的鳞状细胞癌患者中可发生潜在致命性大出血,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51ohnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91,力比泰是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择,力比泰用于非鳞癌的疗效更优,Scagliotti G. et al. J Thorac Oncol.2011; 6(1): 64-70.,*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLC,PARAMOUNT：诱导+维持阶段的结果进一步证明力比泰对非鳞癌患者的疗效,力比泰 (n=359)：中位16.9个月安慰剂 (n-180)：中位14.0个月,OS,时间 (月),HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,贝伐单抗禁用于鳞癌,化疗贝伐单抗只用于非鳞癌晚期NSCLC治疗在一项随机II期研究中，有9例患者死于治疗相关毒性，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等贝伐单抗治疗患者中有6例发生咯血，其中4例为致命性的该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者,Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91,NSCLC病理组织学分型的演变,晚期非小细胞肺癌患者任何时候都应尽可能进一步细分为更为明确的类型， 如腺癌或鳞状细胞癌尽可能对肺腺癌明确病理亚型,Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011:6:244-285.,全新的组织学分类,Travis WD. Clin Chest Med 2011;32:669692.,2011非小细胞肺癌病理学更新,腺癌Vs.鳞癌(小活检和/或细胞学分类),腺癌：有腺体分化或黏液产物，细支气管肺泡癌的特征,细胞形态至关重要！,鳞癌：细胞角化珠，细胞间桥,腺癌Vs.鳞癌(小活检和/或细胞学分类),如病理医生不能在光镜基础上对肿瘤明确分类， 则应该借助于免疫组化和/或组织化学染色等进一步分类，同时在病理报告中注明分类是在进行了免疫组化或组织化学染色的基础上得出的；应尽可能少用非特殊类型非小细胞肺癌这一术语,Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011:6:244-285.,晚期肺癌：小活检及细胞学分类 IASLC/ATS/ERS新观点,病理学家在肺癌个体化医学中扮演重要角色采用免疫组化法对NSCLC-NOS进一步分类建议使用特殊染色需要多学科团队参与晚期肺癌患者的诊治通过沟通，病理学家可以获得足够多的组织进行检测多学科团队有助于诊断,NSCLC-NOS：非小细胞肺癌-组织学类型不明确型,Travis WD, et al. J Clin Oncol. 2013; 31(8):992-1001.,晚期NSCLC治疗,第二步：根据组织学分型进行分子检测,从组织学分型到分子学分型的演变,Li T, et al. J Clin Oncol. 2013; 31(8): 1039-49.,发现最早的肺癌药物作用靶点EGFR突变,EGFR突变状态是EGFR-TKI药物疗效的预测因子,ITT人群含共变量的Cox分析,通过亚组进行治疗的交互检验, p0.0001,HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001吉非替尼组事件数, 97 (73.5%)C / P组事件数, 111 (86.0%),Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.,EGFR-TKI一线治疗EGFR突变患者的随机试验,1. Mok, et al. NEJM 2009; 2. Han et al. JCO 2012. 3. Maemondo, et al. NEJM 2010; 4. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 2011; 6. Rosell et al. Lancet Oncol 2012.,EGFR突变患者的整体治疗，化疗不可或缺,只有EGFR-TKI与化疗均接受的患者OS达30.39月,Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,EGFR突变检测存在的问题,基因突变检测方法的一致性和准确度突变检测需要足够量的肿瘤标本肿瘤组织内的异质性肿瘤组织原发灶与转移灶间的异质性,中国EGFR突变检测的现状,2010年9月至10月，对包括北京、上海、广州、成都、杭州、西安、济南、武汉、天津、南京、重庆和沈阳在内的12个城市的135家综合医院、胸科医院和肿瘤中心进行了相关调研调研结果显示：目前在中国进行EGFR突变检测的比例为9.6%,Xue C. et al. Lung Cancer. 2012 Aug;77(2):371-5.,EGFR突变状态未明的患者，一线治疗首选化疗,Gridelli C, et al. J Clin Oncol 2012; 30(24): 3002-11.,Thomas M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7504.,EGFR突变状态未明的患者，一线治疗首选化疗,IPASS研究： EGFR野生型患者一线使用EGFR-TKI的死亡风险增加18%,Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57. Yang CH, et al. ESMO 2010.,吉非替尼 (n=91)卡铂/紫杉醇 (n=85),Lee et al. Proc IASLC WCLC 2009,无进展生存概率,生存概率,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,5,10,15,20,0.4,0.6,0.0,0.2,0.8,1.0,0,10,20,30,40,50,HR=1.517 (0.880, 2.615)P=0.071,HR=1.199P=0.632,时间 (月),时间 (月),健择/顺铂 (n=27)吉非替尼 (n=27),2.1,6.4,健择/顺铂 (n=27)吉非替尼 (n=27),First-SIGNAL研究： EGFR野生型患者一线使用EGFR-TKI的死亡风险增加20%,TORCH研究,Gridelli C. et al. J Clin Oncol. 2012; 30(24): 3002-11.,整体人群一线使用EGFR-TKI的死亡风险增加24%,Gridelli C. et al. J Clin Oncol. 2012; 30(24): 3002-11.,若将EGFR-TKI用于一线，则错失了化疗的最佳时机,化疗用于一线的疗效显著优于二线的疗效(25.6% vs.10.5%),Gridelli C. et al. J Clin Oncol. 2012; 30(24): 3002-11.,EGFR-TKI用于晚期NSCLC二线治疗需进行EGFR突变检测,CTONG 0806：多中心、随机、对照、开放II期临床研究,力比泰，500mg/m2, iv, d1，同时补充维生素和地塞米松， 每3周重复（n=76）,局部晚期/转移性NSCLC非鳞癌患者 既往接受过一种含铂方案化疗 EGFR18-21外显子无突变,进展,吉非替尼，口服，250mg/d（n=81）,进展,Yang JJ, et al. ASCO 2013, Abstract 8042.,主要研究终点：PFS 次要研究终点： 4个月无进展生存率和6个月无进展生存率 总生存期(OS) ORR 生活质量、安全性等,力比泰组PFS显著优于吉非替尼组,力比泰组中位PFS 4.8月，吉非替尼组中位PFS 1.6月，HR=0.51 (95% CI 0.360.73, P0.001),处危险患者力比泰 76 23 19 17 16吉非替尼 81 15 10 10 10,Yang JJ, et al. ASCO 2013, Abstract 8042.,野生型NSCLC二线治疗研究结果总结,Yang JJ, et al. ASCO 2013, Abstract 8042.Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.Moscetti L, et al. Lancet Oncol. 2013; 14(10): 981-8. Kim ES. et al. Lancet 2008; 372(9652): 1809-18.Ciuleanu T, et al. 2011 WCLC Abstract O10.03.,EML4-ALK 融合基因,在NSCLC中已确定了几种EML4-ALK 融合变异体，并证明其具有功能活性转化需要ALK酪氨酸激酶的活性证据表明ALK抑制剂可致体内肿瘤缩小 ，提示癌基因依赖，可以作为潜在的靶点,Sasaki et al., Eur J Cancer 2010; 46:1773-1780,PROFILE 1007：克唑替尼 vs. 化疗二线治疗,主要终点：PFS (RECIST 1.1，独立影像学评估)次要终点：ORR、DCR、缓解持续时间、OS、安全性、患者自述结果 (EORTC QLQ-C30, LC13)分层因素：ECOG PS (0/1 vs. 2)；脑转移 (有/无)、既往EGFR-TKI治疗 (有/无)化疗组患者可交叉至克唑替尼治疗 (参加PROFILE 1005研究),主要入组标准ALK+ (中心FISH检测)IIIB/IV期NSCLC既往一次含铂化疗ECOG PS 0-2可测量疾病允许接受过治疗的脑转移,克唑替尼250mg bidPO, q21d (n=174),力比泰500mg/m2或多西他赛75mg/m2IV, d1 q21d (n=173),R,Shaw AT, et al. 2012 ESMO Abstact LBA1.,研究设计,PFS (%),100,80,60,40,20,0,0510152025,Time (months)993612310 7213 310,No. at riskCrizotinibPemetrexedDocetaxel,PFS (独立影像学评估) (ITT),Shaw AT, et al. 2012 ESMO Abstact LBA1.,a: 治疗人群 克唑替尼组1例患者因未接受治疗而排除，化疗组3例患者因未接受治疗而排除; b vs. 克唑替尼,OS的中期分析,Shaw AT, et al. 2012 ESMO Abstact LBA1.,晚期NSCLC治疗,腺癌,鳞癌,目前尚无有效的靶向药物,鳞癌治疗靶点,Govindan et al.