癌症镇痛治疗进展沈丽达

,癌症镇痛治疗进展,云南省肿瘤医院昆明医学院第三附属医院 肿瘤化疗研究中心沈丽达2010年7月,内容,一、癌症疼痛现状调查二、癌痛的评估三、癌痛镇痛的方法四、癌痛治疗进展五、癌症疼痛控制的标准六、展望,晚期肺癌 骨转移 疼痛,乳腺癌骨转移 疼痛,一、癌症疼痛现状调查,WHO1982年“三阶梯癌症疼痛治疗草案”“到2000年让癌症患者不痛”可使90%的癌痛得到缓解我国：1990年引进三阶梯癌 痛治疗方案取得社会效益差距,据世界卫生组织统计,癌症确诊时约3040%的患者有疼痛;在接受治疗过程中约50%的患者有不同程度的疼痛;晚期病人中6090%的患者伴有疼痛。癌痛患者中约50%有中到重度疼痛;30%的患者为难以忍受的重度疼痛;50%80%的癌痛患者未能得到规范的止痛治疗。,全国癌症疼痛现状调查,近年全国癌症疼痛现状调查显示： 近62%的癌症病人仍遭受疼痛折磨 在一项对1177名肿瘤专家的调查中，仅有51%的专家将他们治疗的癌症患者疼痛完全缓解。 因此急需在全国加大推动癌痛治疗的力度，真诚关心广大癌痛患者，解除患者痛苦，提高生存质量。,2001年2月，澳大利亚悉尼召开的第二届亚太地区疼痛控制会议上，学者们提出“消除疼痛是患者的基本人权”2002年第10届国际疼痛大会（IASP）达成共识：1、疼痛是继体温、脉搏、呼吸、血压后第五大生命体征2、慢性疼痛是一种疾病,二、癌痛的评估,科学有效的评估 是充分镇痛的开始,目前常用的评估疼痛分级法如下,1、根据主诉疼痛程度分级法（VRS） 0级 ：无痛 1级（轻度）：虽有疼痛但可以忍受，能正常生活，睡眠不受 干扰。 2级（中度）：疼痛明显，不能忍受，要求服用止痛剂，睡眠受 到干扰。 3级（重度）：疼痛剧烈，不能忍受，需要止痛剂，睡眠受到严 重干扰 ，可伴有植物神经紊乱或被动体位。,无痛,疼痛影响睡眠,无法入睡,剧痛,中度,2、数字评分法,晚上我会疼醒？疼痛使我彻夜难眠！,3、目测模拟法（VAS，划线法）,“请标出您认为的疼痛程度”无痛 最剧烈疼痛0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 无痛（0） 轻度（1-3） 中度（4-6） 重度（7-10）,4、疼痛强度评分脸谱法,解释每一张脸孔代表所感受疼痛的程度，要求患者选择能够代表其疼痛程度的表情 适用于3岁及以上人群,动态评估要点,疼痛程度及疗效 滴定用药剂量 调整治疗方案,三、癌痛镇痛的方法,缓解癌症疼痛，可以应用以下方法： 1、 控制癌症病理进展 2、 有效的镇痛措施 3、 其它相关的处理,1、控制癌症病理进展的方法, 外科手术治疗 抗癌药物治疗 放射疗法 综合治疗 靶向治疗 中医中药治疗,抗肿瘤作用新靶点和新型抗肿瘤手段,新的细胞毒类抗肿瘤药 以细胞信号转导分子为靶点的治疗以新生血管为靶点的治疗减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解的治疗以端粒酶为靶点的治疗针对肿瘤细胞耐药性的治疗,抗肿瘤作用新靶点和新型抗肿瘤手段,促进恶性细胞向成熟分化的诱导治疗 特异性杀伤癌细胞治疗增强放疗和化疗疗效的治疗提高或调节机体免疫功能的治疗针对癌基因或抑癌基因的治疗,2、有效的镇痛措施,（1）三阶梯止痛治疗方案 基本原则 正确选用药物 联合用药原则 （2）阻断疼痛途径,WHO癌痛三阶梯止痛原则,基本原则： 按阶梯给药 口服无创给药 按时给药 个体化 注意具体细节,第四阶梯止痛的问题,遵循WHO三阶梯止痛原则仍然是癌痛治疗的基本原则，对于难治性癌痛的处理，有学者提出第四阶梯用药，即干预性止痛治疗措施，包括鞘内或鞘外注射、神经根阻滞、神经松解术等有创性止痛治疗。 但有争议，有学者认为三阶梯概念的焦点在于药物止痛治疗，是依据疼痛程度分阶梯，而不是根据治疗方法分阶梯，干预性止痛治疗可根据病情需要用于三阶梯中的每一阶梯。,一线药物,二线药物或当疼痛控制不佳时,难治性疼痛,椎管内使用阿片类 可乐定 局麻药选择性神经阻滞神经毁损术氯胺酮完全镇静,阿片类持续性疼痛持续释放（长效）突发性疼痛即释（短效） NSAIDs辅助性药物,扑热息痛阿司匹林辅助性药物,改良后的癌痛阶梯治疗方案,三阶梯止痛治疗原则,1、口服给药 癌痛治疗的首选给药途径 无法口服的患者或儿童 直肠、舌下、经皮肤给药,三阶梯止痛治疗原则,2、,三阶梯止痛治疗原则,3、按阶梯给药 4、用药个体化 5、注意具体细节,处方内容,医嘱内容： 止痛药+辅助用药+暴发痛用药+预防不良反应药医嘱形式：长期医嘱处理慢性痛 临时医嘱处理突发痛, 非甾体类抗炎药 弱阿片类药物 强阿片类药物 辅助用药 三环类抗抑郁药 抗惊厥药,可供选择的药物,双膦酸盐在骨转移癌中的应用,骨转移是恶性肿瘤的常见并发症,1. Ferlay J, et al. IARC GLOBOCAN 2002. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence Worldwide.2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176.3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594.4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382.5. Hussain M, et al. J Clin Oncol. 2001;19:2527-2533.,乳腺癌,4,406,65 - 75,19 - 25,前列腺癌,2,369,65 - 75,12 - 53,肺癌,1,362,30 - 40,6 - 7,黑色素瘤,643,14 - 45,6,膀胱癌,1,110,40,15,肾癌,586,20 - 25,12,骨髓瘤,183,70 - 95,6 - 54,全球5年的患病人数1000 1,肿瘤患者骨转移发生率2,中位生存时间 月2-5,疾病,骨相关事件（SREs）包括：放疗缓解重度疼痛治疗和预防病理性骨折或脊髓压迫病理性骨折锥体骨折其他骨折脊髓压迫骨骼手术恶性肿瘤所致高钙血症（HCM),FDA已接受骨相关事件（SREs）作为评价双膦酸盐临床疗效的主要研究终点,Johnson JR,et al.J Clin Oncol.2003;21:1404-1411Williams G et al. J Biopharm Stat. 2004 Feb;14(1):5-21,骨转移导致骨相关事件（SREs）的发生,骨相关事件及其严重后果,1. Gainor BJ, et al. Clin Orthop Relat Res. 1983; 2. Jacofsky et al. J Orthop Trauma. 2004; 3. Saad F, et al. Presented at: ECCO; October 30-November 3, 2005; Paris, France. Abstract 1265.; 4. Smith JA, et al. Urology. 1999; 5. Coleman RE. Cancer. 1997; 6. Abrahm JL. J Support Oncol. 2004.,双膦酸盐治疗乳腺癌骨转移的现状,多项研究已经显示双膦酸盐对于晚期乳腺癌患者有益 已有4种双膦酸盐被批准用于乳腺癌骨转移：氯曲膦酸 po伊班瞵酸 po iv帕米膦酸 iv唑来膦酸 iv,双膦酸盐在乳腺癌中的应用推荐,根据药物的疗效数据，建议对于有骨转移乳腺癌的患者，可给予N-双膦酸盐类药物。,唑来膦酸治疗前列腺癌骨转移,唑来膦酸能够明显降低骨骼并发症的发生率，持久缓解骨转移患者的疼痛，因此认为唑来膦酸是激素抵抗型前列腺癌骨转移患者的治疗选择。对于没有疼痛症状的患者，唑来膦酸减少骨相关并发症的作用最为明显，因此患者不必等到出现症状才开始使用唑来膦酸 。,1.Saad F, et al. Presented at: 21st Annual Congress of the European Association of Urology 2006 April58 (Abstr 141).2. Saad F, et al. Eur Urol Suppl 2007; 6:683688.,唑来膦酸治疗其他肿瘤骨转移,肺癌骨转移患者应考虑从使用唑来膦酸中获益；唑来膦酸是唯一被报道能够减轻肾细胞和其他实体肿瘤的骨相关并发症发生率的双膦酸盐类药物；对于各种恶性肿瘤骨转移病人都应该在具体分析期望存活时间和期望症状缓解程度的情况下首先考虑使用唑来膦酸。,吗啡是全球日益受到重视的强阿片类药物WHO推荐的常用止痛药,硫酸吗啡控释片的剂量滴定,初始剂量的确定 根据疼痛程度、年龄及镇痛药物的服药史，一般从1030mg 12h 开始剂量滴定原则 剂量滴定方案（TIME）原则,硫酸吗啡控释片剂量滴定方法,TIME原则 Elevate 当患者使用MST后达不到12小时镇痛并需要增 加即释吗啡时，应考虑增加下一次MST用量； Manage 当暴发痛发生时，如果用即释吗啡处理，剂量 是12小时吗啡的1/41/3； Increase 应按3050的幅度增加剂量； Titrate 每24小时调整剂量一次。,疼痛辅助药物,抗忧郁药 抗痉厥药 皮质类固醇 阿片类药物不良反应及处理,联合用药原则, 外周性镇痛药与中枢性镇痛药联合应用，可提高镇痛效果； 镇痛药物呈线性量效关系，镇痛药联合应用增加了量效关系 的斜率，达到增效的目的； 半衰期相近的镇痛药联用，血药浓度峰值出现在相近的时间 内，产生相加作用； 药物代谢方式一致的联用，可延长药效； 受体结合亲和力不等的药物联用时，会产生竞争受体的作 用，使亲和力小的药物不能发挥药效。,药物治疗是控制癌痛的主要手段 选择理想药物并正确使用，可使90%以上的癌痛病人无痛。 癌症疼痛治疗更强调多学科综合治疗和规范化治疗，包括： 药物 心理治疗 物理治疗 神经阻滞 神经毁损等,阻断疼痛途径,药物止痛达不到理想镇痛效果时，可采用一下方法： 局部麻醉药； 镇痛泵治疗； 神经破坏(松解)剂(酒精、石炭酸、氯甲酚、冷、热)； 外科手术。,长期椎管内泵注镇痛药,脊髓蛛网膜下腔植入吗啡泵效果确切，患者在基本无痛的情况下显著提高了生活质量，部分病人还可带泵上班。,神经阻滞与神经毁损,通过化学性（乙醇、苯酚）阻断神经异常冲动传导治疗癌痛。目前临床上常用周围神经、神经根、蛛网膜下腔、腹腔神经丛及脑垂体毁损。腹腔神经丛毁损主要用于腹腔脏器肿瘤引起的疼痛，并且其他方法效果不佳者，效果最好的是应用腹腔神经丛毁损治疗胰腺癌引起的疼痛。射频毁损还可用于毁损脊髓中的传导束如脊髓丘脑束及大脑中的一些核团来治疗某些顽固性癌痛。,神经阻滞与神经毁损,神经阻滞与神经毁损既不是唯一的治疗癌痛的技术，也不是最后的手段。 选用该治疗方法前必须做到：1、综合评估患者病情及各器官功能、治疗有效性及可能出现 的副作用；2、取得患者及家属的知情同意；3、严格进行随访制度，包括镇痛的效果、副作用及并发症等。,3、其它相关治疗方法, 手术 化疗 放疗 激素治疗 中医治疗 心理治疗 靶向治疗,手术治疗, 通过外科手术切除肿瘤，去除了疼痛的病因； 对于肿瘤压迫、刺激所致的梗阻性疼痛，疗效确切； 即使是姑息性手术也可使疼痛得以持续时间最长、效 果最佳的缓解。 达到消除和减轻疼痛、延长寿命、降低残废率和提高生存质量的目的。,化学治疗,化学治疗是控制癌痛的一种必要手段，可以从病因上消除肿瘤所致的疼痛。 化疗主要适用于： 不宜手术切除的肿瘤 多发性病灶的肿瘤 骨肉瘤 淋巴瘤 小细胞肺癌 白血病等化疗敏感者 对以上肿瘤引起的压迫或浸润神经或骨转移引起的疼痛能够迅速显效。,放疗, 所有放疗患者中约40 的患者治疗目的是控制癌痛。 放疗对癌症压迫或浸润神经以及局限性骨转移引起的 疼痛治疗效果良好。 对控制癌痛有帮助的常用放疗方式有： 远距离放疗、近距离放疗、全身放射性核素、间接疗 法。,放疗,放疗多用于骨癌疼痛的治疗。 最近的研究表明，单次剂量的照射量可长期缓解 骨转移后的疼痛。 止痛的具体机制不清楚，其中一个机制是通过对 肿瘤细胞的直接作用。,激素治疗, 卵巢与乳腺癌增殖之间有一定关系，乳腺癌骨转移的绝经前妇女切除卵巢可暂时缩小病灶并延长生存时间。 随着雌激素的合成与、雌激素受体（ER）、雌激素受体调节剂（SERM）的发现，ERa and ER 可能与不同的SERMs作用靶位有关。雷洛昔芬、阿佐昔芬是合成的第二代雌激素拮抗剂，预防和治疗乳腺癌具有确切的疗效；托瑞米芬结构上与三苯氧胺相似，已证实对于绝经后妇女乳腺癌有效。 去除雄激素（去势）是治疗前列腺癌骨转移的有效方法，也能有效缓解骨癌痛。,中医治疗, 中药内服（如沙参等治疗食管癌，蜈蚣、水蛭等治疗胃癌） 外用（如癌痛贴剂、宁巴布贴等） 静脉用药（如双黄连粉针、复方丹参注射液） 针灸针刺治疗 滴鼻（如癌痛欣滴鼻剂）等多种途径。 虽然中药止痛一缓慢，个体差异较大，可重复性差，但一般无明显的毒副作用，是值得研究的课题。,心理治疗,疼痛不仅是躯体受到有害刺激的结果，而且患者的精神、心理状态和社会、经济因素可加重患者的疼痛程度。 有时药物、手术或放疗本来可以使患者肉体上的疼痛得到缓解，因精神状态不佳而得不到满意的效果，患者仍感痛苦。 因此，当患者疼痛难以解决时，解除心理-社会干扰因素是使患者摆脱痛苦的一种重要手段。,心理治疗,对癌性疼痛患者进行心理治疗的目的： 减少癌痛患者心理障碍 增强患者治疗信心 改善患者痛觉 提高患者应付疼痛的能力,心理治疗,心理治疗可与止痛药物结合，但不能取代癌痛的药物治疗。 心理治疗方法包括： 催眠术 放松 生物反馈调节 精神治疗 认知行为治疗等,四、癌痛治疗进展,近年针对神经侵犯性疼痛的病理生理机制及疼痛信号传导机制的深入研究显示，以疼痛信号传导的离子通道及系列受体作为止痛治疗新靶点，基于打断传导活动的机理，可开发更多的新药。,未来的给药趋势靶向治疗 如基因治疗、受体水平的止痛、细胞移植止痛、新的给药系统、新的分子等，包括口服、经直肠、经皮、经粘膜、植入、吸入给药等方法等。,癌痛治疗进展,细胞与基因水平的镇痛新疗法 细胞水平的疼痛治疗主要有细胞植入治疗和基因治疗两种方法。,细胞植入治疗,是将体外培养的自体细胞移植人体内，通过类似生物微泵的作用使这些移植细胞持续分泌抗痛蛋白、抗痛蛋白调控因子、酶或信号转导因子，达到镇痛的效果，如牛肾上腺嗜咯细胞植入癌痛患者脊髓蛛网膜下腔，通过分泌阿片肽、儿茶酚胺、神经营养因子等可达到长期的镇痛作用。,基因治疗,基因治疗：通过改变人体内的基因表达、特异地干预疼痛的生物行为、以达到治疗目的。 在疼痛研究中基因疗法有两个方向：即上调抗痛基因表达和下调疼痛基因表达，从而控制疼痛。 初步研究表明，这些方法具有确切的镇痛作用，为癌痛的治疗提供了新的发展方向。,骨保护素( osteoprotegerin),Honore等报道骨保护素具有良好的抗伤害作用。 骨保护素属可溶性TNF受体家族成员，可结合和封闭OPG配体(OPGL)。OPG通过抑制OPGL对破骨细胞的激活发挥抑制骨质破坏的作用。 OPG在小鼠股骨癌症痛模型中应用，可完全阻断肿瘤引起的骨质破坏，去除肿瘤部位的破骨细胞，减轻但不能完全消除痛行为和神经化学改变，脊髓强排肽恢复到基线水平。,神经生长因子（NGF）受体拮抗剂,抗NGF治疗骨癌痛模型小鼠，10mg/kg抗