三阴性转移性乳腺癌的治疗及我院的临床经验

三阴性转移性乳腺癌的治疗及我院的临床经验,复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 王碧芸2014.8.3,主要内容,三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌治疗进展我院的经验总结,主要内容,三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌治疗进展我院的经验总结,概 述,自2005年开始出现“三阴性乳腺癌”(TNBC)概念ER/PR 阴性：IHC 检测 50%P53突变高增殖：Ki-67 RB和P53缺失BRCA 1突变Claudin-low:均为TN型紧密连接蛋白低表达具有干细胞特征和上皮间质转化(EMT)的特征,TNBC的分子分型,Perou C, The Oncologist 2011;16(suppl 1):6170.,乳腺上皮细胞分化过程与乳腺癌分子分型的可能关系,Perou C, The Oncologist 2011;16(suppl 1):6170.,Normal like,Pal et al. Breast Cancer Res Treat. 2011; 125(3): 627636.,TNBC、Basal及BRCA1相互重叠，但不完全重合,Claudin-low,HER2-enriched,Luminal,TNBC VS Non-TNBC,TNBC原发灶的大小与生存的相关性较其他类型减弱，但更易发生内脏转移，尤其是肺和脑的转移TNBC与其他亚型乳腺癌比较，生存曲线在第3-5年有迅速的下降，远期复发两者相近,A,Foulkes W.D. et al.,N Engl J Med 2010;363:1938-48.,TNBC的治疗现状,目前对TNBC的治疗尚无统一标准化疗仍是目前TNBC治疗的主要手段以靶向治疗为主的新药研发不断进行探索，并取得了初步的阳性结果,主要内容,三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌治疗进展我院的经验总结,TNBC的主要治疗手段,化疗：TNBC 对化疗敏感，但PFS,OS 差铂类紫杉类吉西他滨靶向治疗DNA损伤修复药物: PARP抑制剂等抗EGFR抗体抗血管生成剂雄激素受体拮抗剂,铂类对BRCA1缺陷的乳腺癌疗效敏感,P .Tassone et al., Br J Cancer 2003 Apr 22;88(8):1285-91.,P6个月1个可测量的病灶(RECIST)ECOG PS1足够骨髓、肝肾功能生存期预计超过12周既往无严重的心、肺、肝、肾疾病,治疗至疾病进展或8个周期；每8周进行一次疾病评价,240 例患者入组， 236 至少接受了一次化疗GP vs GT疗效ORR (67.9% vs. 50.4%, P= 0.008)PFS (median 227 vs. 184 days, P= 0.015)OS (median 672 vs. 556 days, P= 0.661) 不良反应GP 更多恶心，呕吐，纳差，便秘，低镁，低钾，低血红蛋白，低血小板GT 更多脱发和外周神经毒性,摘要,前期的II 期试验：GP 单臂,非盲，单中心，II期临床研究主要终点：PFS计划目标样本量64例，基于以下假设：顺铂联合吉西他滨PFS优于单用顺铂次要终点：OS、毒性,Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.,基线特征,Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.,#有肝肺转移的无症状性脑转移,研究结果：PFS,中位治疗周期：6 (2-8) 中位随访时间(月)：42 (22-54),Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.,研究结果：OS,中位治疗周期：6(2-8) 中位随访时间(月)：42(22-54),Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.,研究结果：肿瘤缓解情况,中位治疗周期：6 (2-8) 中位随访时间(月)：42 (22-54),Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.,亚组分析,预后分子亚型：纳入37例(57.8%)有组织记录的患者,在患者中未检测到BRCA1/2基因突变，BRCA1/2状态不纳入后续的相关分析中,Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.,亚组分析结果：PFS,Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.,亚组分析结果：OS,Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.,单变量分析,#从诊断到复发的间期*对37例(58%)有记录患者的组织进行分析,Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.,多变量分析,#从诊断到复发的间期*对37例(58%)有记录患者的组织进行分析,BLBC亚型与达到缓解是PFS与OS获益的独立预测因素,Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.,常见不良事件,研究结论：顺铂联合吉西他滨一线治疗mTNBC患者，特别是BLBC亚型患者，疗效显著并且耐受性良好,Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.,Arm A,Arm B,Arm A：多西紫杉醇+顺铂多西紫杉醇 75mg/m2，D1 顺铂 75mg/m2，D1,Arm B：多西紫杉醇+顺铂 + 中剂量 PPI 多西紫杉醇 75mg/m2，D1 顺铂 75mg/m2，D1中剂量 PPI 160mg ，D-3,-2,-1 qw,Arm C：多西紫杉醇+顺铂+ 高剂量PPI 多西紫杉醇 75mg/m2，D1 顺铂 75mg/m2，D1高剂量 PPI 200mg ，D-3,-2,-1 qw,Arm C,TP 联合PPI 的II期随机试验,Clinical trial registration NCT01069081,A: Kaplan-Meier curve for Time to progression (TTP) in breast cancer patients with or without ESOM. Median TTP in patients with or without ESOM were 9.7 months and 8.7 months respectively. (HR 0.626, 95% CI 0.394-0.995, p=0.045). B: Kaplan-Meier curve for Overall survival (OS) in breast cancer patients with or without ESOM. Median OS in patients with or without ESOM were 29.9 months and 19.2 months respectively. (HR 0.634, 95% CI 0.373-1.079, p=0.090).C: Kaplan-Meier curve for Time to progression (TTP) in metastatic TNBC patients with or without ESOM. Median TTP in patients with or without ESOM were 10.7 months and 5.8 months respectively. (HR 0.020, 95% CI 0.048-0.772, p=0.011).,ABX 125 mg/m，30 min，ivgtt，d1,8,15 DDP 75mg/m ，120 min，ivgtt，d1（水化3天） q28d,ABX 联合 DDP 治疗MBC的 II 期临床试验,疗效（n=73）,/prs/app/template/Login.vm NCT01149798,阿帕替尼治疗转移性TNBC全国多中心II期研究,组长单位复旦大学附属肿瘤医院参加单位02 中国医学科学院肿瘤医院03 中国人民解放军三七医院04 天津市肿瘤医院05 浙江省肿瘤医院06 中山大学附属肿瘤医院07 哈尔滨医科大学附属第三医院08 江苏省肿瘤医院09 安徽医科大学第一附属医院10 汕头大学医学院肿瘤医院,Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.,小分子VEGFR抑制剂（ 1.1类新药） PTK787的衍生化合物化学名：甲磺酸N-4-(氰基环戊基) 苯基2-(4-吡啶甲基)氨基 (3-吡啶)甲酰胺分子式：C25H27N5O3S分子量：477,甲磺酸阿帕替尼,Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.,已经完成的单中心IIa 期（750 mg/d-25例）：探索阿帕替尼治疗mTNBC的安全性和推荐多中心起始剂量 8 PR 和 9 SD 84%的患者发生给药中断，68%的患者减量 发生9例DLT，3例SAE（2例可能与药物有关的死亡）多中心IIb 期（500 mg/d定为初始剂量-59例）：主要终点：PFS次要终点：ORR、CBR、OS、安全性、标志物探索,Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.,主要入组标准,1. 18岁70岁的女性；2. ECOG PS：01分；3. 经病理学确诊的晚期（转移或复发）乳腺癌，病理学免疫组化明确为ER、PR、Her-2/。如果ER和PR，但Her-2 ，需要FISH/CISH检测Her-2扩增为阴性；4既往接受过至少1个化疗方案，最多不超过3个化疗方案，且最后一个化疗方案治疗失败的患者（治疗失败的定义：毒副作用不可耐受、治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发）；,5研究开始前4周内未接受过化疗（其中亚硝脲类或丝裂霉素为6周）、放疗、分子靶向治疗以及手术，并已从之前治疗的急性毒性反应中恢复（如有手术，伤口已完全愈合）；6按RECIST 1.1版标准至少具有一个颅外可测量病灶；7预计生存期3月8主要器官功能正常,Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.,表2 阿帕替尼治疗疗效,Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.,IIb期患者的PFS和OS曲线,3.3个月,10.6个月,Zhang J, et al. Int