癌症通史南京大学

Nanjing University,肿瘤,Nanjing University,背景,癌症威胁人类生命(2009年),Nanjing University,每年新增病例312万（美国为166万），即全国每一分钟有6人被诊断为癌症。每年癌症死亡人数270万（美国为58万）。前五大癌症为肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、食管癌。男性肺癌、胃癌、肝癌比例明显高于女性。女性癌症分布较分散，子宫癌、宫颈癌、卵巢癌等发病率也较高。美国死亡率较高的前列腺癌、乳腺癌在中国却不如胃癌、肝癌。肺癌在全球荣膺“癌症之王”。,背景,2012中国肿瘤登记年报,流行病学调查,CANADA:Leukemia,Regions of Highest Incidence,BRAZIL:Cervicalcancer,U.S.:Coloncancer,AUSTRALIA:Skincancer,CHINA:Livercancer,U.K.:Lungcancer,JAPAN:Stomachcancer,Nanjing University,谈癌色变的年代,Nanjing University,癌症的认识历程,癌症的认识过程：,Nanjing University,癌症的本质,正常细胞是严格按照设计好的程序去参与构建不同的组织从而使机体生存下来，肿瘤细胞却只考虑一件事情：尽可能繁殖自我，却不尽本分严格地说，肿瘤不是细胞的病，而是组织病,Nanjing University,一、肿瘤源于正常组织：肿瘤组织是由失去了聚集能力和构成正常组织能力的细胞构成的,癌症的本质,Nanjing University,一、肿瘤源于正常组织：组织病理分类：良性肿瘤-只在某一处生长而不侵袭到邻近组织；恶性肿瘤能够侵袭到邻近组织和发生转移（引起90%死亡）。,癌症的本质,Time,Nanjing University,一、肿瘤源于正常组织：组织病理分类：良性肿瘤-只在某一处生长而不侵袭到邻近组织；恶性肿瘤能够侵袭到邻近组织和发生转移（引起90%死亡）。,癌症的本质,结肠癌肝脏转移,乳腺癌脑转移,Nanjing University,癌症的本质,二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞 人类大多数肿瘤来源于上皮组织。80%以上的癌症死亡有这类肿瘤引起，包括：胃肠道上皮层、皮肤、乳腺、胰腺、肺、肝、胆囊、卵巢、膀胱等来源的肿瘤,Nanjing University,二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞： 上皮细胞癌：由保护性细胞层的上皮细胞发展而来的肿瘤称为鳞状细胞癌；来源于上皮组织中具有分泌能力的细胞发展而来的肿瘤称为腺癌。两种类型可以共存于同一个器官，如肺、子宫等。,食管癌,胃癌,结肠癌,癌症的本质,二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞： 来源于各种连接组织的称为肉瘤，来源于多种间质细胞，占临床1%，成纤维、脂肪、成骨、肌细胞等。数种常见的肉瘤,骨肉瘤,脂肪肉瘤,平滑肌肉瘤,癌症的本质,二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞： 另一类非上皮组织来源的恶性肿瘤来源于造血系统，如白血病,急性淋巴细胞性白血病,急性骨髓性白血病,多发性骨髓瘤,癌症的本质,二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞： 最后一类非上皮组织来源的肿瘤，是由构成中枢和外周神经系统的细胞恶性转化而来,星形细胞瘤,胶质母细胞瘤,癌症的本质,Nanjing University,肿瘤是由单克隆发育而来（一个被广泛认可的事实？）,癌症的本质,Nanjing University,肿瘤是多阶段逐步发展形成的：,正常组织,增生组织,发育异常,成瘤,迁徙转移,癌症的本质,Nanjing University,肿瘤发生发展的多阶段模型,大多数人类癌症的发生发展需要数十年时间?,几乎所有的恶性肿瘤的发生率与年龄因此存在着明显的关系,肿瘤发生发展的多阶段模型,多阶段致癌学说的临床依据,息肉切除后患者中结肠癌的发病率比没有手术的患者减少了80%,单基因突变不足以导致细胞恶变。大多数肿瘤进展的过程是肿瘤细胞基因组改变的累积所驱动的，即突变基因数量的增加导致细胞从良性转为恶性。？,癌症的是如何起始的,Nanjing University,人类肿瘤90-95%是环境因素引起的，5-10%是由遗传因素引起,Some viruses or bacteria,HeredityDietHormones,Radiation,Some chemicals,癌症的是如何起始的,Nanjing University,癌症的病因学,一、环境因素（外因）：80%：（1）化学：致癌性羟（2）感染：HPV、HBV/HCV、EBV；细菌等（3）物理：射线二、自身因素（内因）：20%（1）遗传因素:5-10%（2）免疫（3）内分泌三、环境因素与自身因素相互作用：抑郁、缺乏运动、饮食,化学致癌物,一、有机化学致癌物：（1）烷化剂：转移甲基或乙基团到核酸，如亚硝胺、黄曲霉素（2）芳烷化剂：转移芳香族或多环基团到核酸，如汽车废气、香烟、焦油、熏烤食物（3）芳基异羟肟胺类：转移芳香胺到核酸，存在于各种染料、杀虫剂、除草剂、塑料、橡胶等二、无机化学致癌物和石棉：金属铬、镍、砷等,化学致癌机制,一、化学致癌物的代谢激活：CYP450二、化学致癌物作用于DNA：（1）DNA加合物的形成：影响碱基配对、移码突变、染色体重排、缺失（2）癌基因和抑癌基因：点突变、扩增、易位、重排、缺失（3）表观遗传改变：如镍导致DNA超甲基化、组蛋白去乙酰化等,物理致癌,一、辐射：（1）电离辐射：X线、gamma射线和粒子辐射（2）非电离辐射：紫外线（UV-B，280-320 nm）（3）氡：U238的分解产物，衰减后形成钋218/214，释放alpha粒子，诱发肺癌。二、物理致癌机制：（1）直接损伤DNA（2）通过形成氧自由基损伤DNA,微生物类致癌物,15%的人类肿瘤与病毒感染有关一、病毒：（1）DNA病毒：HBV、HCV、EBV和HPV等（2）RNA病毒：HTLV-1人T细胞白血病病毒-1二、其他微生物：（1）细菌：幽门螺杆菌（人胃MAILT淋巴瘤及胃腺癌）（2）其他：埃及血吸虫、疟原虫/EBV、部分真菌（黄曲霉菌）,自身因素,二、自身因素（内因）：20%（1）遗传因素:5-10%，家族性、遗传易感性（单核苷酸多态性SNP）（2）免疫：HIV、免疫抑制剂使用者（3）内分泌：乳腺癌、前列腺癌等,细胞增殖驱动,细胞增殖抑制,DNA修复基因,正常组织细胞增殖调控方式,原癌基因,抑癌基因,癌症的发生机制,Nanjing University,癌基因：加速系统,癌基因：存在于病毒或细胞基因组中的一类在一定条件下能使正常细胞发生恶性转化的核苷酸序列。癌基因产物具有以下的生理功能：,生长因子：加速信号生长因子受体：接收加速信号酪氨酸蛋白激酶：活化、传递信号GTP酶（G-蛋白）：活化、传递（放大）信号丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶：活化、传递信号转录因子结合蛋白：执行加速信号,癌基因：加速系统,原癌基因的异常活化,基因点突变(RAS）染色体重排或基因易位（t8:14; t9:22-bcr-abl）基因扩增(MYC）基因低/去甲基化插入诱变(virus),癌基因：加速系统,端粒：保护和稳定染色体，长约15kb，是5-TTAGGG-3的重复序列端粒酶：能以自身RNA为模板合成端粒DNA，维持染色体末端,端粒酶：润滑系统,抑癌基因：刹车系统,Tumor Suppressor Gene Proteins,DNA,Cell nucleus,Signalingenzymes,Growth factor,Receptor,Transcriptionfactors,Cell proliferation,Normal genes prevent cancer,Remove or inactivate tumor suppressor genes,Mutated/inactivated tumor suppressor genes,Damage to both genes leads to cancer,Cancer cell,Normal cell,抑癌基因：刹车系统,抑癌基因的失活,基因点突变等位基因丢失：LOH被癌基因产物失活高甲基化,抑癌基因：刹车系统,三个重要的抑癌基因,Normal cell,Cell suicide(Apoptosis),Rb：抑制E2F，使细胞周期受阻于G1期P53 ：分子警察，G1期阻滞，启动修复或凋亡PTEN：有磷酸酶活性，G1期阻滞、诱导凋亡,Excessive DNA damage,Nanjing University,部分功能已知的抑癌基因,涉及DNA损伤的感受、信号传递、损伤修复及终止的相关基因,DNA修复基因：检测修复系统,DNA修复基因：检测修复系统,涉及DNA损伤的感受、信号传递、损伤修复及终止的相关基因,1主要切除修复相关基因(ERCC)2BRCA 3ATM,DNA修复基因：检测修复系统,DNA双链断裂的修复,光激活修复（photoreactivation repair）,可诱导性修复（inducible repair）,跨损伤修复,碱基损伤的修复,DNA损伤的修复,DNA修复基因：检测修复系统,代谢酶基因：个体差异,代谢酶基因也影响肿瘤的发病,绝大多数化学致癌物都是间接致癌物，需经细胞内代谢酶的活化才具有致癌作用。代谢酶基因明显的多态性，产生了个体间对某种特定化学致癌物代谢能力和肿瘤易感性的差异。,化学致癌物的代谢酶,相代谢酶:CYP450系统,是代谢活化前致癌物为终致癌物的主要酶类,相代谢酶 :参与对致癌物的解毒过程，包括环氧物水解酶、谷胱甘肽转硫酶（GST）、N-乙酰基转移酶（NAT）、硫转移酶、UDP-葡萄糖醛酸基转移酶等,代谢酶基因：个体差异,表观遗传改变促进肿瘤的发生,表观遗传：即没有DNA序列变化的、可遗传的表达改变。如DNA的甲基化、组蛋白的乙酰化/去乙酰化、泛素化等。表观遗传的改变可以控制上述三类基因的表达，可能多过基因的改变，调控的靶点（如miRNA)更广泛。,表观遗传与肿瘤,免疫在肿瘤发展的三个阶段,NK细胞是“预先规划好的”去识别癌细胞，是通过识别表达在转化细胞表面上特有的分子模式（正常细胞不具有该模式）,抗肿瘤免疫,肿瘤细胞对免疫细胞的反击,肿瘤免疫逃避,Melanoma cells travel through bloodstream,Melanoma(initial tumor),Brain,Liver,肿瘤为什么可怕？,迁出侵袭和转移,侵袭转移级联发育的6个独立步骤,extravastaion,转移的肿瘤细胞被物理滞留于毛细血管；形成微血栓；接触基底膜；克隆性生长；侵入周围组织,迁出侵袭和转移,迁出侵袭和转移,克隆形成是整个转移级联过程中的限速步骤,原发瘤,第一波转移灶,肉眼可见转移灶,第二波微小转移灶,致命性转移灶,肿瘤招募合作者,Nanjing University,Nanjing University,思考：如果我们成功地避免了各种疾病带来的死亡，我们是否迟早将成为肿瘤的牺牲品？“长寿与肿瘤”,肿瘤标志物（tumor marker）是早期诊断的基础，其特征为：灵敏度高：可检测出所有肿瘤患者 特异性好：可准确区分所有肿瘤患者和非肿瘤患者,肿瘤标志物,常见肿瘤标志物,1胚胎抗原类（癌胚抗原类） 2糖脂或糖蛋白类3酶类,胚胎性抗原（fetal antigen）：是指在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎发育过程中逐渐减少，出生后消失或仅痕迹量存在。 当细胞癌变时此类抗原可被重新合成于肿瘤细胞表面，或分泌到体液中，如甲胎蛋白、癌胚抗原等,常见肿瘤标志物,糖脂或糖蛋白类 ：一般细胞表面都有丰富的糖蛋白，当细胞发生恶性转化时，这些糖蛋白也可发生改变，形成与正常细胞不同的特殊抗原，即糖蛋白类抗原，包括糖脂和糖蛋白，是临床上广泛应用的一类肿瘤标志物。如：糖链抗原CA125 （卵巢癌）、CA15-3（乳腺癌）、CA19-9（胰腺癌）等 。,常见肿瘤标志物,酶类：前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）：前列腺癌神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）：神经母细胞瘤Alpha-L岩藻糖苷酶：原发肝癌g-谷氨酰转移酶谷氨酰胺酶特点：特异性较差,常见肿瘤标志物,DNA和RNA作为肿瘤标志物,血清/血浆中的DNA 血清/血浆中的mRNA,常见肿瘤标志物,部分常见肿瘤标志物,系统生物学方法寻找肿瘤标志物,基因组学（genomics）,蛋白组学（proteomics）,未知的新现象和关联性,寻找新的肿瘤标志物,生物信息学,1971年12月，尼克松总统签署“国家癌症法令。到现在总共超过了90亿美元用于癌症的科研、治疗和预防1986年，生物统计学家John Bailar在New England Journal of Medicine上写到：我们正在失去这场抗癌战争2003年，NCI的所长Andrew von Eschenbach宣称“到2015年，彻底消灭肿瘤带来的痛苦和死亡”,43年抗癌路,手术治疗：关键在于早期发现化疗：血液肿瘤的最常用治疗手段及其他肿瘤的最常用治疗手段提高敏感性是放射治疗的关键,肿瘤的常规治疗手段,是指以肿瘤相关的分子为靶点，使用小分子化合物、单克隆抗体、多肽等作为