乙肝相关肝硬化流行病学自然史临床诊断和评估

目 录,肝硬化的流行病学肝硬化的自然史肝硬化的临床诊断和评估,1,肝硬化的流行病学,2,全球HBV感染流行状况,20亿人曾感染HBV，占全球人口1/3,全球60亿人口,慢性HBV感染者3.5亿，占全球人口 5%，其中亚洲占2/3，中国占1/3,15%25%最终将死于与HBV有关肝病,每年因乙肝相关死亡100万例，占死因第7位,WHO and CDC facts sheets, available at and www. ,Van Damme P. Expert Rev Vaccines. 2004 Jun;3(3):249-67.,World Health Organization. Hepatitis B. Health Organization Fact Sheet 204 dex. (Revised October 2000). WHO Web site ./mediacentre/ factsheets/fs204/en/ in html.,3,注：自1992年乙肝疫苗接种纳入我国儿童计划免疫管理以来，全国HBsAg阳性率有所下降，2006年最新流行病学调查数据显示我国1-59岁人群的HBsAg阳性率降为7.18%。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。,乙肝的流行病学,Liang xf, et al. vaccine 2009;27:6550-7,4,全球肝硬化流行情况,/gho/interactive_charts/gisah/death_rates_cirrhosis/atlas.html,5,台湾一项基于人群的3582例未治HBV感染患者前瞻性队列研究显示,肝硬化累积发病率随HBV-DNA水平而升高HBV载量 2. 5105106 copies/mL = 5.6 106 copies/mL = 6.5,1. Iloeje UH. Gastroenterology. 2006;130(3):678-86.,6,Cox回归分析显示，肝硬化发生的危险因素与患者年龄、性别及合并的基础疾病显著相关,年龄45岁,肝硬化累积发生率,年龄45岁,年龄45岁,男性,女性,糖尿病,无糖尿病,随访（年）,随访（年）,随访（年）,年龄,性别,糖尿病,1. Huo TI, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol.2000;12:687-693,年龄较高（45岁）、男性、有糖尿病者，肝硬化发生风险较大1,7,Kaplan-Meier生存分析显示，HBeAg-肝硬化患者的生存期显著低于HBeAg+肝硬化患者（P=0.0024）1。,生存率,HBeAg阳性n=51,HBeAg阴性n=166,1. Ma H, et al. Gastroenterol Hepatol. 2008;23(8 Pt 1):1250-8.,8,HBeAg 阴性肝硬化患者死亡风险高,其它风险因素,Colin JF, et al. Hepatology 1999;29(4):1306-1310.,在一项有关男同性恋乙肝患者人群中的研究发现，HIV感染者其肝硬化风险更高1 。,9,结 论,持续高病毒载量与肝硬化累积发生率呈正相关，是最令人关注的可独立预测肝硬化发生的危险因素1 。其它危险因素：免疫状态（尤其为免疫清除期）、男性、年龄大（40岁）、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等2。,Iloeje UH. Gastroenterology 2006;130(3):678-86.Colin JF, et al. Hepatology 1999;29(4):1306-1310.,10,肝硬化的自然史,1. Iloeje UH. Gastroenterology. 2006 Mar;130(3):678-86.,11,HBV相关肝硬化自然史,1.De Jongh FE, Jansesen HL,et al. Gastroenterology 1992;103:1630-16352. Cheng-Yuan Peng, et al. J Hepatol. 2012;57:442-50.3. Fattovich G, Giustina G, et al, Hepatology 1995;21:77-824. Fattovich G, Pantalena M, et al. AM J Gastroenterol 2002;97:2886-28955. Hui AY, Chan HL, et al. J Clin Gastroenterol 2002;34:569-5726. Das K, Datta S, et al. Liver Int 2010;30:1033-1042,1,2,2,3,2,4,2,5,2,6,12,死亡原因多为：肝衰竭、HCC、静脉曲张破裂出血和自发性腹膜炎。,Cheng-Yuan Peng, et al. J Hepatol. 2012;57:442-50.,HBV相关肝硬化自然史,13,肝硬化的自然史,每年约5%7%的代偿期患者进展为失代偿期1。,1. DAmico G, et al. J Hepatology.2006;44:217-231.,患者由代偿期进展为失代偿期的累积发生率1,具有风险的患者数,月,14,肝硬化的自然史,病毒复制是HBV相关肝硬化患者的普遍现象1。代偿期肝硬化进展可导致失代偿，并在此基础上进展为HCC。病毒复制与否与失代偿的进展密切相关2。目前医学界最认可的疾病流程： 慢性肝炎 肝硬化 肝癌,de Jongh FE . Gastroenterology 1992;103:16301635.Chu CM. Semin Liver Dis 2006;26:142152.,15,肝硬化的临床诊断和评估,1. Iloeje UH. Gastroenterology. 2006;130(3):678-86.,16,肝硬化的临床诊断,建立HBV相关肝硬化临床诊断的必备条件，包括1：携带或感染HBV的证据；组织学或临床提示存在肝硬化的证据；排除其他常见引起肝硬化的病因如丙型肝炎病毒感染、酒精、药物等。治疗中须注意合并病毒导致的肝硬化。,1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24,17,携带或感染HBV的证据,HBsAg阳性史超过6个月，目前HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染，可存在以下几种情况1：慢性乙型肝炎携带者隐匿性慢性乙型肝炎,1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24,18,肝活检被认为是肝硬化诊断的金标准然而，高费用、活检局限性等促使人们开始寻找新的替代方法1,肝活检潜在的局限性，包括样本误差以及不同阅片者之间的偏倚等。尽管设定一些方法来尽量减小这些误差，但依靠肝活检结果进行疾病分期仍然存在风险1 。,Bedossa P . J Hepatol 2009;50:13.王银玲.生物医学工程与临床.2012;16(3):296-300Marcellin P. Liver Int 2009, 29(2): 242-247.4. Chan HL. J Viral Hepat 2009, 16(1): 36-44.,FibroScan诊断CHB患者有显著肝纤维化及早期肝硬化的诊断价值均较高2,一项针对173 例HBV 感染者的多中心研究显示，FibroScan诊断有显著肝纤维化的AUROC是0.81，截断点是7.2 kPa，诊断有早期肝硬化的AUROC是0.93，截断点是11.0 kPa3。,Chan HL 等发现FibroScan评估CHB 患者有显著肝纤维化及早期肝硬化的AUROC分别为0.87、0.93，截断点分别为8.4、12.0 kPa4。,19,肝脏瞬时弹性超声（FibroScan),Fibroscan通过测定组织弹性而推测肝纤维化存在，是全球首个通过量化的肝脏硬度数值来诊断和监测肝纤维化的完全无创的即时检测设备。,低频率弹性波（50Hz）将机械性脉冲传导至肝组织，声象图传感器实时监测弹性波进程而确定传导速度，推测肝脏弹性,FibroScan 检测肝脏硬度的的样本大小比标准肝活检标本大100倍以上，因而肝纤维化分期更准确.,Sandrin L. IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control. 2002Sandrin L. Ultrasound Med Biol. 2003,20,肝脏瞬时弹性超声（Fibroscan）,Fibroscan （FS）是一种新型、快速、无创、可重复的技术，这项技术可以通过千帕值来评估肝脏弹性，肝脏硬度（LSM）的测量值范围从2.5 kPa到75kPa，整个检查时间在5分钟之内。,1. 高人焘 朱传龙 实用肝脏病杂志 2009;12(6):467-469,21,肝脏瞬时弹性超声（Fibroscan）,1. 温欣等. 世界华人消化杂志 2009; 17(31): 3223-3228.2. 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-243.高人焘 朱传龙 实用肝脏病杂志 2009;12(6):467-469,22,组织学或临床提示存在肝硬化的证据,肝硬化临床诊断过程中需综合考虑包括临床表现、实验室检查、组织学、影像学、病因学等诸多依据。金标准：肝组织活检不仅可提供肝纤维化分期的重要信息，而且组织学中弥漫性肝纤维化伴有假小叶形成，是肝硬化组织病理学诊断的金标准1。新近的非创诊断技术：近年来发展了多项非创诊断技术用于评估肝纤维化，包括肝脏瞬时弹性扫描仪（FibroScan，FS）2和FibroTest（FT）3等非创模型。,Colli A . Radiology. 2003; 227(1):89-94.王银玲.生物医学工程与临床.2012;16(3):296-300Bonnard P. Trop Med Hyg,2010, 82(3): 454-458.,23,确认存在肝硬化的证据,代偿期肝硬化：临床特征与慢性肝炎有重叠，临床上很难鉴别，因此肝组织活检是唯一手段。失代偿期肝硬化：由于相关并发症的出现，常规的影像学技术结合相关实验室检查和临床症状体征，临床上易于做出诊断。,24,肝硬化的临床评估,临床评估的重要性：由于无法确定肝硬化的发病时间，因此在建立诊断的同时，全面评估病毒复制状况和肝脏的代偿能力显得尤为重要。判断患者的预后；评估可能的死亡风险；指导后续的治疗决策。,25,血清HBV DNA水平是疾病预后的一个指标1,对病毒复制的控制和治疗结果有明显相关性，降低血清HBV DNA水平能增加HBeAg阳性患者血清学转换的几率1 。,1.Pawlotsky JM . Gastroenterology 2008;134:405415.2. Liaw YF.N Engl J Med 2004;351:15211531.3. Hadziyannis SJ. Gastroenterology 2006;131:17431751.,在晚期肝纤维化和肝硬化患者中应用拉米夫定治疗，使HBV DNA水平持续降低，能显著降低肝脏失代偿期的发病率2。,HBV DNA水平检测不到时（小于300拷贝/ml），核苷（酸）类似物耐药性可能性很低。 HBV DNA水平超过103拷贝/ml时，其耐药性出现几率随HBV DNA水平增长而成比例的增加3。,26,病毒复制状况评估,HBV DNA是临床评估和监测乙肝病毒复制情况的重要指标1。检测值（病毒载量）越高，意味着更多的病毒在体内复制。HBV DNA阴性或低于检测下限，则并不一定意味着无病毒复制。每3-6月应定期监测HBV DNA，以评估病毒复制的情况和抗病毒治疗的疗效。,1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24,27,病毒复制状况评估,血清学指标HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc和抗HBc-IgM可与HBV DNA同步进行监测。尽可能采用国际公认的高灵敏度和较大检测范围的检测方法，以避免假阳性或假阴性结果。坚持对同一患者在同一实验室用同一种方法进行检测、评估。,28,肝脏损伤功能及其代偿能力的评估,诊断HBV相关肝硬化时，可同时对患者的肝脏损伤功能及其代偿能力做出准确评估，以了解患者目前的肝病进展情况，并对其预后、可能的死亡风险做出评估。肝脏生化指标Child-Pugh分级MELD模型,29,肝脏生化指标,ALT和AST等血清酶学检查仅能作为提示肝损伤的标记，反映肝细胞损伤程度。胆红素水平、凝血酶原时间（PT）及PTA、白蛋白和胆碱酯酶的明显异常，通常反映肝脏的部分功能受损或障碍。,30,肝脏生化指标,肝硬化进展，出现慢加急性（亚急性）肝衰竭和慢性肝衰竭时，上述生化指标可显著异常并进行性加重。血清总胆红素171mol/L或每日上升17.1mol/L、胆酶分离现象、PTA进行性降至40%以下等，为肝衰竭的征象，提示死亡风险增加、预后不良。,31,Child-Pugh分级,Child-Pugh分级是临床上常用的用以评估肝硬化患者肝脏储备功能的工具，可反映病情的严重程度。根据CTP评分，可将肝硬化分为A（5-6分）、B（7-9分）、C（10分）三级。代偿期肝硬化一般属Child-Pugh A级，而失代偿期肝硬化则属Child-Pugh B-C级。Child-Pugh分级与1年生存期密切相关1。,1. Durand F . J Hepatol 2005;42 Suppl(1):S100-7.,32,Child-Pugh分级,33,MELD模型,终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）1,2 可有效预测终末期肝病的死亡风险。计算公式：R=3.8ln胆红素（mg/dl）+11.2ln（INR）+9.6ln肌酐（mg/dl）+6.4（病因：胆汁性或酒精性0，其他1）。R值越高，病情就越严重，风险越大，生存率越低。,Durand F. J Hepatol 2005;42 Suppl(1):S100-7Schuppan D. Lancet 2008;371-51,34,并发症评估,代偿期肝硬化患者一般无并发症。一旦出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝肾综合征等严重并发症。则提示已进入失代偿阶段1。2010年，Arvan