顽固性高血压原因与处理

顽固性高血压原因与处理 定义 指尽管应用了 3种的降压药物，患者血压仍不能达标， 其中一种为利尿剂 ，而且所有药物的剂量均已达到最佳 3种降压药物的规定并无理论依据， 其目的是识别有可逆原因的高危患者 控制不佳的高血压 包括了药物 依从性 不佳和 治疗方案不合理 的患者和 真正 的顽固性高血压 流行病学要点 顽固性高血压患者血压未得到良好控制的原因多为 收缩压持续升高 顽固性高血压的危险因素包括 老年 、基线时血压水平较高、 肥胖 、 盐摄入量过高 、慢性肾病、糖尿病、左室肥厚、黑人及女性等。 慢性肾病 是对治疗抵抗的最强预测因子 目前有关顽固性高血压的 遗传学评估方法 及研究资料都非常有限 患病率 不清楚，临床试验： 2030% 降压和降脂治疗预防心脏病发作试验（ ALLHAT）入选了 33 000例患者 研究结束后， 27%的患者应用了 3种降压药物。有 49%的患者用 1或 2种降压药物能控制血压，换一个角度看， 约一半患者需要 3种降压药物才能控制血压 预后 和容易控制的高血压相比， 没有被特别评估 可能更差 血压长期控制不佳 常伴有心血管危险因素， DM、 CKD、 LVH和睡眠呼吸暂停 病人特点 病人特点 顽固性高血压的主要问题是 收缩压控制不满意 在 Framingham研究人群中， 舒张压 控制在90 mmHg之内的患者能达到 90%，而 收缩压 小于 140mmHg的患者仅有 49% ALLHAT研究也发现有类似的问题，有92%的患者 舒张压 能控制在 90 mmHg内，仅有 67%患者的收缩压 133 mol/L（ 1.5 mg/dl）为定义的慢性 肾脏疾病（ CKD）， 其他预测因素还包括糖尿病等 假性抵抗 血压测量问题 血压测量不准确 有可能导致医生认为治疗效果不满意 最常见的错误是测量血压前患者 没有休息 其次是 血压袖带太小 有研究显示这两个问题在临床中相当常见 假性抵抗 药物依从性差 回顾性研究显示， 40%的首诊高血压患者在一年内将中断药物治疗 在 5 10年内，坚持服药的患者不足 40% 停服药物者多为在基层医院就诊的高血压患者，在专科门诊就诊的患者停药率较低 如果是因为药物依从性差导致的高血压控制不满意，不能把他们归结为顽固性高血压而寻找有无继发性高血压的问题 假性抵抗 白大衣效应（ white-coat effect） 顽固性高血压患者中白大衣效应常见，有研究发现 20% 30%的患者存在白大衣效应 存在白大衣效应的顽固性高血压患者的 靶器官损害程度轻于持续性高血压患者 生活方式因素 肥胖 和严重高血压相关 肥胖高血压患者的血压较高，需要应用多种药物降压， 肥胖是顽固性高血压患者的常见特征 肥胖与高血压之间的关系比较复杂，目前尚未阐明其机制 排钠受损 交感神经系统激活 肾素 -血管紧张素 -醛固酮激活 生活方式因素 高钠盐摄入 可升高血压，而且还可减弱大多数降压药物的疗效，对于盐敏感型高血压患者的影响更大，如老年人、黑人和 CKD患者 顽固性高血压患者中高盐摄入者是常见的 有一项研究分析 24小时的尿钠排泄发现，顽固性高血压患者的日摄盐量在 10g以上 生活方式因素 饮酒 大量饮酒者不但易患高血压，而且易发生顽固性高血压 一项研究通过 24小时动态血压监测发现，重度饮酒者戒酒后，血压下降 7.2/6.6 mmHg，高血压的患病率从 42%下降至 12% 药物因素 有几类药物可增加血压，导致高血压的控制不满意 荟萃分析表明，非甾体抗炎药（ NSAID）可使平均动脉压升高约 5.0 mmHg，其他研究也发现 NSAID使利尿剂、血管紧张素转化酶（ ACE）抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂（ ARB）和 受体阻滞剂的降压效果减弱 药物因素 NSAID仅有轻度的升压作用，但易感人群服用NSAID后可发生体液潴留、血压升高和 /或急性肾脏疾病，原因可能是抑制了肾脏前列腺素的生成，特别是前列腺素 E2和前列腺素 I2，随之导致水钠潴留。 老年人、糖尿病和 CKD患者是易感人群 选择性 COX-2抑制剂也有类似的作用 药物因素 糖皮质激素和盐皮质激素可导致水钠潴留，使血压明显升高 含有麻黄和甘草的中药以及慢性肾病患者应用的红细胞生成素也有升压作用 继发原因 相当一部分顽固性高血压患者为继发性高血压，但发生率不详 常见的原因：睡眠呼吸暂停、肾脏实质病变、原发性醛固酮增多症（原醛）和肾动脉狭窄 少见原因：嗜铬细胞瘤、库兴综合征、甲状旁腺机能亢进、主动脉缩窄和颅内肿瘤 继发原因 睡眠呼吸暂停综合征 常见 一项研究评价了 41例顽固性高血压患者，发现有83为睡眠呼吸暂停综合征，男性多于女性 横断面研究也发现，睡眠呼吸暂停越严重，高血压就越难以控制 原因可能是呼吸暂停导致 缺氧或上呼吸道阻力增加 ，使交感神经系统持续兴奋 ，心输出量、外周阻力增加和体液潴留共同导致了血压升高 继发原因 原发性醛固酮增多症远比想象中的常见 一项对 600例高血压患者的研究发现， 原醛的患病率为6.1 ， 重度高血压的患者中 (180 110mmHg)，原醛的患病率高达 13 很多研究发现很多确诊的原醛患者并无低钾血症， 提示出现高血压较早，而发生血钾异常较晚 原醛在顽固性高血压患者中所占的比例约 20左右 研究表明原发性醛固酮增多症较高的患病率可能与肥胖的发生率增加有关 继发原因 嗜铬细胞瘤 高血压患者中嗜铬细胞瘤的 患病率为 0.1 0.6 ，在顽固性高血压患者中患病率不详 临床表现多样， 95 的患者有高血压表现，其中 50为持续性的高血压 主要临床特点是血压波动大，同时伴有头痛、心悸、大汗，症状的严重程度与肿瘤释放的去甲肾上腺素水平有关 继发原因 嗜铬细胞瘤 尽管目前的诊断技术大有提高，但 从症状发作到最后确诊一般需要 3年时间 一项尸检研究发现嗜铬细胞瘤的漏诊率很高，在所有嗜铬细胞瘤导致死亡的患者中， 75 为漏诊病例 测定血浆 游离儿茶酚胺（甲氧基肾上腺素和甲氧基去甲肾上腺素水平 诊断嗜铬细胞瘤的敏感性 99，特异性 89 ， 是最好的筛查手段 继发原因 库兴综合征 70 90的库兴综合征患者有高血压表现，一项研究发现其中有 17 为顽固性高血压 靶器官损害更为严重，总体心血管危险较高 ，因为患者还可能存在糖尿病、代谢综合征、睡眠呼吸暂停和高脂血症等危险因素 导致高血压的机制涉及 盐皮质激素受体的激活 ，因此，常用降压药物的效果不佳，外科切除分泌盐皮质激素的肿瘤有效降低血压。治疗库兴综合征的最 有效的药物是盐皮质激素受体拮抗剂，即螺内酯和依普利酮 继发原因 肾实质病变 CKD是血压难以控制的重要因素 在一项横断面研究中，大部分 CKD患者 (肌酐 1.6mg d1)尽管接受了平均 3种降压药物治疗，能 将血压控制在 130 80mm Hg以下的患者仅有 15 ALLHAT研究中，肌酐水平在 1.5mg dl以上的CKD患者是血压控制不满意的强有力的预测因素 继发原因 肾动脉狭窄 接受导管检查的高血压患者中，有 20以上存在单侧或双侧肾动脉狭窄 (狭窄程度 70 )，但这种程度的管腔狭窄对高血压的影响不详 顽固性高血压患者中肾动脉狭窄更为常见，尤其是老年患者 有一项研究发现在 50岁到高血压中心就诊的患者中，有 12.7为继发性高血压， 最常见的继发性高血压是肾动脉狭窄，占 35 继发原因 肾动脉狭窄 90 以上的肾动脉狭窄为动脉粥样硬化所致 ， 老年人、吸烟者、并存其他部位的动脉粥样硬化性疾病 (特别是外周动脉疾病 )、不明原因的肾功能不全等因素提示患者可能存在肾动脉狭窄 超声、核磁共振血管显像 (MRA)和 CT血管显像等无创检查可用于筛查肾动脉狭窄 继发原因 糖尿病经常和高血压并存 ALLHAT研究中，糖尿病是血压控制不佳的预测因素 临床试验发现，合并糖尿病的高血压患者需要 2.8 4.2种降压药物才能使血压达标 胰岛素抵抗增加交感神经活性，血管平滑肌增殖和钠潴留，使血压恶化 评估 依从性评估 正确测量血压 体检 动态血压监测 生化检查 无创影像学检查 诊断治疗建议 1.确认治疗抵抗 患者诊室血压 140/90 mm Hg(糖尿病或慢性肾病者 130/80 mm Hg)，已按最佳剂量服用 3种降压药物 (包括一种利尿剂 )；或者患者诊室血压达到目标水平，但需服 4种降压药物 诊断治疗建议 2.排除假性抵抗 患者是否依从治疗方案 ? 获取家中、工作时或动态血压值以排除白大衣效应 3.确认并逆转相关的生活方式因素 肥胖；欠缺运动；过量摄入酒精；高盐、低纤维饮食 诊断治疗建议 4.停用干扰药物或将其减至最小剂量 非类固醇类抗炎药 (NSAID) 拟交感神经药物 (节食丸、解充血药、可卡因 ) 中枢神经兴奋药物 (哌甲酯、右旋安非他命、苯丙胺、去氧麻黄碱、莫达非尼 ) 口服避孕药 环孢素 A 促红细胞生成素 糖皮质激素 甘草 麻黄 诊断治疗建议 5.筛查继发性高血压原因 阻塞性睡眠呼吸暂停 (打鼾、观察到呼吸暂停、白天睡眠过多 ) 原发性醛固酮增多症 (醛固酮 /肾素比升高 ) 慢性肾脏疾病 (肌酐清除率 30 ml/min) 肾动脉狭窄 (青年女性、已知动脉粥样硬化性疾病、肾功能恶化 嗜铬细胞瘤 (发作性高血压、心悸、多汗、头痛 ) 库欣综合征 (满月脸、向心性肥胖、腹部条纹、肩胛间脂肪堆积 ) 主动脉缩窄 (肱动脉与股动脉搏动差异、收缩期杂音 ) 诊断治疗建议 6.药物治疗 最大化利尿剂治疗，包括加用盐皮质激素受体拮抗剂 联合应用不同作用机制的药物 慢性肾病和 (或 )接受强效血管扩张剂 (如米诺地尔 )的患者可使用襻利尿剂 诊断治疗建议 7.转诊至专科医师 已知患有或可疑患有继发性高血压的患者 经 6个月治疗血压仍未控制的患者 治疗要点 非药物性建议包括 减轻体重 限盐 减少酒精摄入 增加体育锻炼 高纤维低脂饮食等 治疗要点 继发性高血压的治疗 虽然相关临床研究的结果并不统一，但 持续气道正压通气 (CPAP)有可能改善阻塞性睡眠呼吸暂停患者的血压控制情况，尤其在重度睡眠呼吸暂停和已接受降压治疗的患者中尤为突出 血管成形术在绝大多数情况下可改善 肾动脉纤维肌性狭窄导致的高血压 ，但治疗后再狭窄的发生率为 20% 治疗要点 药物治疗 多药联合治疗方案 随药物数量、治疗剂量复杂性及费用的增加，患者的治疗依从性容易下降，因此应尽可能简化方案，可采用每天 1次的长效复合制剂。对于药物选择的具体建议如下 : 治疗要点 1.利尿治疗 在所有降压药物中， 利尿剂是最有效的控制顽固性高血压的药物 ，多数高血压患者的血压控制不仅需要利尿剂，而且需要正确地使用利尿剂 血浆容量过多者，加用或调整利尿剂后可减少血浆容量，使血压得到有效控制，也可减少所需降压药物的数量 对于多数患者， 长效噻嗪类利尿剂效果最佳 ， 氯噻酮的降压效果优于氢氯噻嗪 对于 慢性肾病 (肌酐清除率 30 ml/