肾癌的治疗进展

肾癌的治疗进展,内三科陈 玲,肾癌的概述,2002的统计资料,全世界大约每年有 208,500 新发肾癌病例和 102,000 人死于肾癌肾癌是肾实质肿瘤中最常见的一种，其发病率在泌尿系肿瘤中仅次于膀胱癌而占第二位，占成人肾恶性肿瘤的8085。好发于5070岁，20岁以下者很少见，罕见于儿童。男性与女性的比例为。 病灶局限的患者，5年生存率： 90.4% 局限于肾脏的患者 61.7% 局部播散的患者 由于缺乏筛查手段，高达1/3的患者在诊断时已有远处转移，远处转移者的5年生存率仅9.5%,病 因,1、吸烟 大量的前瞻性观察肾癌与吸烟的关系，吸烟是中等度因素。2、肥胖 肥胖与肾癌呈正相关。大量病例分析明显说明体重增加发生肾癌的危险性也上升。 3、职业 镉工业、钢铁、焦碳、石油、印刷、干洗业工人发病率高。也有报道石棉工人易患肾癌。4、饮酒和食物 饮酒与肾癌发病无关。而食物中发现高摄入乳制品、低摄入水果和蔬菜是危险因素。维生素A摄入不足可能增加人类肾癌的危险性。也有认为水中的铝含量与肾癌有关。 5、激素和药物 雌激素可能与肾皮质癌有关。钙的摄入可减少肾癌的发生。滥用止痛药尤其是含非那西汀的易发生肾盂癌。目前也了解服用利尿药者肾癌的危险性增加。 6、其他 患糖尿病者易发生肾癌。因肾功能不全而透析三年以上者易发生肾癌,肾癌的病理分型 (1997),透明细胞癌 75-85%易染细胞癌(乳头状细胞癌) 15%嫌色细胞癌 5% 肾嗜酸性细胞瘤 2-4%集合管癌 1%未分类肾细胞癌 2-3%,2004年WHO肾细胞癌病理分类,肾透明细胞癌的特点,最常见的病理类型,占75%以上,主要与VHL基因突变有关预后与分期及分级均有关,颗粒样结构7cm，局限在肾内；T3 肿瘤侵犯较大的静脉，或肾上腺和肾周围组织，但局限在肾周筋膜内；T3a 肿瘤侵犯肾上腺和肾周围组织，但局限在gerota筋膜内；T3b 肉眼可见肿瘤侵犯肾静脉或横隔下的腔静脉；T3c 膈上下腔静脉瘤栓或侵及腔静脉壁；T4 肿瘤侵犯到肾周围筋膜以外；N： NX 对局部淋巴结无法做出估计；N0 没有局部淋巴结转移；N1 单个区域淋巴结转移； （单侧或双侧不影响淋巴结分级；如果行淋巴结切除术，病理学评估至少包括8个淋巴结) N2 一个以上的区域淋巴结转移；M： MX 对远处转移无法做出估计；M0 没有远处转移；M1 远处转移。,分期组合,治 疗,肾脏切除术肾动脉栓塞放疗化疗 免疫治疗：细胞因子治疗：IL-2和IFN靶向治疗 索坦 sorafenib Temsirolimus坦西莫司 （ CCI779）， Everolimus依维莫司 贝伐单抗,肾脏切除术,是治愈肾癌的主要方法手术原则保留肾单位的手术可能适用于经过选择的患者，例如：多个原发灶孤立肾肾功能不全部分较小的单侧肿瘤淋巴结清扫术为可选方式。在肾上腺未被累及或根据肿瘤大小和位置判断为非高危肿瘤的情况下可保留肾上腺。肿瘤广泛侵犯下腔静脉的患者可能需要由特殊医疗团队治疗。无法手术患者可考虑严密随访观察或新近的能量消融技术（如冷冻手术或射频消融）。,肾动脉栓塞,对晚期或巨大肾癌必要时可肾动脉插管注入栓塞剂，或可同时进行动脉内化疗。,放射治疗,肾癌对放疗不甚敏感，但这种方法已被应用于术前或术后的辅助治疗，以及对转移性肾癌缓解疼痛等症状的处理。适应证：恶性程度较高或第、期肿瘤，作为辅助治疗；原发肿瘤巨大或和周围浸润固定或肿瘤血供丰富静脉怒张者，术前放疗可使肿瘤缩小，血管萎缩以增加切除率；骨骼等转移性肾癌引起疼痛时，放疗可缓解症状；不能手术的晚期病员，放疗可缓解血尿、疼痛等症状并延长生命。,化学治疗,对传统化疗并不敏感总反应率只有 6%综合所有报道,中位生存期只有6个月随机临床试验没能证明其对患者总生存有益单药或联合方案有一定活性的药物是: 5-fluorouracil (5-FU)capecitabinevinblastinegemcitabine,免疫治疗,免疫治疗对RCC疗效一般IFN 只能够达到 15% 的客观反应率1,2反应很少有完全缓解或长期持续的IL-2 也只能在IV期患者中达到 15%客观反应率3只有 5%完全缓解 (持续时间 80+ 月),1. Krown SE. Cancer 1987;59:647512. Muss HB. Semin Oncol 1988;15:3043. Rosenberg SA, et al. JAMA 1994;271:90713,靶向生物治疗,对于细胞因子治疗失败的转移性肾癌患者，索坦在之前的一项研究中被证实了其活性该项开放、单臂，多中心临床试验，为确认索坦作为二线治疗肾癌中最主要的类型肾透明细胞癌的效果入组时间为04年2月到11月，共入106例任一细胞因子治疗失败的转移性透明细胞RCC随访到患者进展，不能耐受的毒性或撤消知情同意索坦使用：采用每日口服索坦50mg，连续4周，休息2周的6周方案试验的主要终点为PFS和安全性，治疗有效与否由独立的第三方影像试验中心和负责治疗的研究者进行,索坦治疗转移性肾癌的研究,JAMA, 2006;295(21):2516-2524,患者的特征、治疗的疗效,JAMA, 2006;295(21):2516-2524,表2. 治疗基线时患者的特征,共106例患者接受了索坦治疗，并进行了安全性评价，105人能行疗效分析独立第三方评价结果36例达PR，客观有效率为34 （95CI 25%-44%）,表3. 索坦治疗的最佳疗效,最常见的治疗相关的毒副作用及实验室异常,JAMA, 2006;295(21):2516-2524,最常见的副作用是： 疲劳30例（28） 腹泻21例（20）最常见的实验室检查异常：中性粒细胞下降45 (42%) 血脂升高30 (28%) 贫血27 (26%),结论,该试验证实了索坦单药二线治疗细胞因子失败的转移性透明细胞肾癌的疗效，及并证实该治疗的毒性能被较好的处理。,一项随机对照的III期临床试验，自04年8月到05年10月入组750例患者目的是为证明一线治疗转移性肾癌时，索坦较IFN-在无进展生存方面有优势（首要终点）该研究07年先发表于NEJM，09年在JCO发表了更新的一些结果,索坦同IFN-治疗转移性肾癌的比较,N Engl J Med 2007;356:115-24J Clin Oncol 27:3312-3318.,sunitinib 50 mg 口服一日一次，连续4周，休2周,IFN- 9 MU 皮下注射每周3次,N Engl J Med 2007;356:115-24,两组治疗的有效率及PFS结果,中位的PFS索坦组为11月， IFN-组为5月(P .001)客观有效率索坦组为47%，IFN-组为12% (P .001),J Clin Oncol 27:3312-3318.,两组治疗的总生存曲线比较,J Clin Oncol 27:3312-3318.,试验结束后， IFN组33% 的患者接受了索坦治疗，32%接受了其他VEGF信号通路抑制剂的治疗中位总生存以索坦组优于IFN-组， (26.4 v 21.8月，HR =0.821; 95% CI, 0.673 to 1.001; P = .051) ，per the primary analysis of unstratified log-rank test (P = .013 per unstratified Wilcoxon test). By stratified log-rank test, the HR was 0.818 (95% CI, 0.669 to 0.999; P = .049).,J Clin Oncol 27:3312-3318.,对已知的预后因子及不同风险组的分析显示在任何组中，索坦都显示出了生存的受益,结论,一线治疗转移性肾癌，索坦较IFN-有更长的总生存、更高的有效率和更长的至疾病进展时间（PFS） 总生存的提高充分证实了靶向治疗改善了肾癌患者的预后,N Engl J Med 2007;356:115-24J Clin Oncol 27:3312-3318,索拉非尼治疗进展期透明细胞肾癌的试验-TARGET 试验,III期随机双盲安慰剂对照的，国际多中心临床试验（19国117中心）自03年11月到05年3月入组903例8月内一线全身治疗(细胞因子)失败的患者入组的患者持续口服索拉非尼或安慰剂400mg，每日两次直到进展主要终点为：总生存，次要终点为PFS,N Engl J Med 2007;356:125-34J Clin Oncol,2009 27:3312-3318,持续口服索拉非尼或安慰剂400mg每日两次,总生存和无进展生存的KaplanMeier 曲线,N Engl J Med 2007;356:125-34,到05年1月截止，索拉非尼组比安慰剂组的中位PFS为5.5月比2.8月（HR 0.44,95% CI:0.35-0.55, P0.01 ）05年5月首次OS中期分析显示同安慰剂比，索拉非尼减少了死亡风险，（HR 0.72,95% CI:0.54-0.94, P0.02），尽管此生存受益按OBrienFleming域值而言未达统计学差异，,OS,PFS,N Engl J Med 2007;356:125-34,腹泻、皮疹、疲乏和手足皮肤反应是索拉非尼最常见的不良反应高血压，心肌缺血为少见的严重不良反应，在索拉非尼组较安慰剂组为多 (心肌缺血或心梗发生率索拉非尼比安慰剂为3 vs 1，P0.01)。,2009年，JCO更新的TARGET试验最终OS和PFS结果,J Clin Oncol,2009 27:3312-3318,最终结果显示索拉非尼组患者同安慰剂组生存相当，分别为17.8和15.2月，HR 0.88; P.146，然而，若将安慰剂组治疗失败交叉到索拉非尼组的患者的生存时间censor，则差异具有显著性。（ 17.8 v 14.3 月; HR 0.78; P.029 ）安慰剂组患者基线VEGF水平同ECOG评分(P.0001)、MSKCC分级(P0.0001)相关，亦同PFS和OS相关，单因素分析(PFS, P=0.0013; OS, P=.0009)，多元分析(PFS, P=.0231; OS, P=.0416)索拉非尼治疗组，多元分析显示基线VEGF水平同短OS相关(P=.0145) ，无论高VEGF组(P.01)还是低VEGF组(P0.01)都能从索拉非尼治疗中获益。,ITT人群的最终OS分析,安慰剂组censor后ITT人群的OS分析,安慰剂组患者按基线VEGF水平分层PFS分析,基线低VEGF患者的PFS 131 pg/mL,基线高VEGF患者的PFS 131 pg/mL,贝伐单抗治疗转移性肾癌的随机对照试验,该II期临床试验被设计来评估VEGF的中和性单克隆抗体贝伐单抗，对转移性肾癌患者的治疗效果自98年10月到01年9月入组116例患者，根据患者是否接受过IL-2治疗进行分层，随机分入3组根据之前的统计计算每组需要40个病例，考虑脱落共计划收150例患者主要终点是TTP和ORR，OS为次要终点（因为安慰剂组进展后会交叉到贝伐单抗治疗）,N Engl J Med 2003;349:427-34.,转移性肾癌患者116例,BV高剂量组n=39,Placebo组n=40,观察,观察,BV低剂量组n=37,观察,治疗前患者的特征及毒副作用,上表列出了发生率大于10的患者的所有毒副作用，括号中为3度不良反应数，没有4度及以上的不良反应，所有3度的不良反应都已列出可见到轻微的毒性反应，如高血压、无症状性蛋白尿为主当中期分析（interim analysis）显示达到了早期停止试验的标准时，该试验提前关闭，未入满每组50例的原计划。,N Engl J Med 2003;349:427-34.,116例患者被随机到各组（安慰剂组40例，低剂量贝伐组37例，高剂量组39）,同安慰剂组比，高剂量组的TTP有显著延长， (HR, 2.55; P0.20 for all comparisons).,三组患者总生存的分析,N Engl J Med 2003;349:427-34.,结 论贝伐单抗能显著的延长转移性肾癌患者疾病进展时间。,Temsirolimus, IFN-,或两者联合治疗进展期肾细胞癌,IFN-广泛用于MRCC，但疗效有限并且耐受性较差。 Temsirolimus，一种哺乳类rapamycin激酶特异性抑制剂，可能会带给患者益处本试验目的为比较Temsirolimus, IFN-以及联合两者治疗对具有不良预后因子的转移性肾癌患者总生存的影响自03年7月到05年4月，入组626例患者主要研究终点为总生存，次要终点为PFS，有效率，临床受益率,N Engl J Med 2007;356:2271-81.,不良预后转移性肾癌患者626例,Temsirolimus组n=209,Temsirolimus +IFN- 组n=210,观察,观察,IFN- 组n=207,观察,患者死亡风险比的亚组分析HR及95%可信区间按各亚组显示,N Engl J Med 2007;356:2271-81.,图中可以发现， 除了在不同年龄和不同KPS人群，都显示temsirolimus单药延长OSTemsirolimus的作用在年龄小于65岁的比大于等于65岁的强Temsirolimus的作用在LDH高于1.5倍正常值上限的患者中亦强于小于1.5倍正常值的患者,小 结,同IFN相比，temsirolimus提高了具有不良预后转移性肾癌患者的总生存Temsirolimus联合IFN并不改善总生存。原因可能是该组患者的3/4度的不良反应数最多，因此，治疗的延期和减量也更多。（联合组Temsirolimus的剂量强度为10.9mg/Week，而单药组为23.1mg/Week）正是这项试验，FDA于07年6月批准了Temsirolimus一线治疗晚期肾癌。,N Engl J Med 2007;356:2271-81.,Everolimus (RAD001)是一种口服的哺乳类rapamycin（mTOR）抑制剂该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，入组患者为经VEGF靶向治疗进展的转移性肾癌病人主要研究终点为PFS(由独立的中心进行RECIST评价)，次要终点包括安全性，ORR，OS，生活质量等,Lancet 2008; 372: 44956,按2：1比例随机到接受Everolimus 10 mg 每日1次治疗组或安慰剂组，两组均还给予最佳支持治疗,Everolimus治疗进展期肾癌的研究：一项随机双盲安慰剂对照的III期临床试验,两组治疗效果比较,图2: 两组PFS的 Kaplan-Meier 曲线,Lancet 2008; 372: 44956,Everolimus组中位PFS 4.0月95% CI 3.75.5比安慰剂组 1.9月1.81.9,PFS的亚组分析,图3. PFS的亚组分析（独立的评价中心分析结果）p values for subgroup analyses based on unstratified log-rank test对预设亚组的分析（MSKCC不同分级患者，之前接受的VEGF受体抑制剂数目，年龄，性别，患者所在地区）显示各组均能从Everolimus治疗中受益,两治疗组的总生存,图 4:总生存的 Kaplan-Meier 曲线,在进行分析的时候，中位总生存在Everolimus组还未得出，而安慰剂组为8.8月(95% CI 79尚未得出) 。,两组不良