DLBCL诊治进展

弥漫大B细胞淋巴瘤的诊治进展与规范化治疗,定 义,弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见类型，肿瘤性大B淋巴细胞呈弥漫型生长，肿瘤细胞的核相等于或大于正常巨噬细胞（macrophage）的核或者超出正常淋巴细胞大小的2倍。,弥漫大B细胞，非特指型形态学：常见型和罕见型分子亚组：GCB和非GCB弥漫大B细胞淋巴瘤亚型T-细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤原发皮肤的大B细胞淋巴瘤，腿型老年人EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤其他大B细胞淋巴瘤交界型（borderline cases）,DLBCL的分类,DLBCL,NOS分类,形态学：根据组织形态学改变将DLBCL分为常见形态学变型【中心母细胞型（cb）、免疫母细胞型（ib）以及间变型】和罕见变型 。分子亚组：生发中心B细胞样（GCB）和活化B细胞样（ABC）。免疫组织化学亚组：CD5阳性DLBCL、GCB亚型和non-GCB亚型。,中心母细胞、免疫母细胞和间变变型,Blood 2004；103:275-286,免疫组织化学亚组：GCB和非GCB,IPI NEJM 1993；329:987-94,IPINEJM 1993；329:987-94,Swiss Med Wkly. 2012;142:w13511,IPI和aaIPI,Blood 2007；109: 1857-1861,修正的IPI-利妥昔单抗时代,Blood 2007；109: 1857-1861,Blood 2007；109: 1857-1861,预后因素研究进展,临床特征：年龄、种族、结外病变血液学特征： 外周血淋巴细胞/单核细胞比值（lymphocyte to monocyte ratio, LMR）、外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio,N/L）、外周血绝对淋巴细胞计数（absolute lymphocyte count, ALC）病理和分子生物学特征：滤泡间增生、肿瘤相关的巨噬细胞、 MYC、 cFLIP、 SPARC、 CXCR10、 CD138,BCL6 :over 30% of cases BCL2:approximately 20% of casesC-MYC:510% of cases Somatic point mutations in other genes: CARD11, A20 and TNFRSF11A leading to NF-B pathway activation are also observed in 10 to 20% of case,Genes most commonly rearranged,C-MYC gene rearrangement, demonstrated by a “break-apart” FISH probe. Note free green and red signals corresponding to the rearranged allele as well as fused signals corresponding to the second non-rearranged allele.,J Clin Oncol 2012；30:3452-3459,Savage et al ： OS 5 years 33% vs 72%Barrans et al ： OS 2 years 35% vs 61%,C-MYC rearrangements has a poorer prognosis and poorly reponsive to R-CHOP,J Clin Oncol 2010；28, 33603365.Blood, 2009；114, 35333537.J Clin Oncol 2012；30:3452-3459,A new diagnostic algorithm for Burkitt and diffuse large B-cell lymphomas based on the expression of CSE1L and STAT3 and on MYC rearrangement predicts outcome,Annals of Oncology 00: 19, 2012,PET/CT scanning in DLBCL has been shown to be most useful at the time of initial staging and at the end of primary treatment, whereas the value of interim PET scanning to monitor response and guide treatment decisions is much less clear. In the setting of relapsed disease, PET/CT scanning may be helpful in guiding treatment approaches; however, more data are needed in order to generate reliable treatment algorithms.,PET/CT,诊 断,必查项目病史，包括B症状体能状态体格检查：包括一般状况、行为状态评分、全身皮肤浅表淋巴结（尤其是颈部锁骨上和韦氏环）、心、肺、肝、脾及腹部肿块；实验室检查：三大常规、肝肾功能、EKG、LDH、2-微球蛋白、乙肝；骨髓活检/穿刺 骨髓活检取样至少1.6cm以上影像学检查：常规推荐头、颈、胸、腹、盆腔 PET/CT；免疫表型检测：CD20、CD21、CD3、CD5、CD10、CD45、bcl-2、bcl-6、Ki-67、IRF4/MUM1；老年患者必查EBV个别检查影像学胃肠受累时的胃肠内镜检查；中枢神经系统受累时的腰椎穿刺及MRI检查；实验室检查高危个体的丙肝检查免疫表型检测（鉴别诊断）：cyclinD1、 / 、CD138、EBV、ALK、HTLV1等；,个体化治疗的分层依据,国际预后指数（IPI）IPI来自于大样本量的荟萃分析，包括1）年龄、2）体能状况、3）血清LDH、4）疾病分期以及5）结外侵犯位点数等五个独立预测因子，是目前对DLBCL生存疗效判断最有力的预测工具，也是个体化治疗的重要依据。年龄 荟萃分析显示，年龄对治疗应答有显著影响。根据年龄调整的IPI（aaIPI）对小于60岁的患者的治疗具有重要指导意义。在大于60岁的高龄患者中，也需要考虑进一步的年龄分层。巨块 在低危患者中，是否伴有巨块（7.5cm）对治疗策略有一定的影响。Ann Arbor分期该分期系统广泛应用于IPI问世之前，但对生存疗效预测性不够理想。目前在IPI中已经包括了分期因子，因此不建议作为独立的个体化治疗依据使用。,个体化治疗策略,确诊患者,年龄60岁,aaIPI1分,巨块7.5cm,68xR-CHOP21,年轻,低危,是,是,无,CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diff use large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) GroupPfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 101322,MInT研究6xR-CHOP样方案在年轻患者中的疗效,MInT研究,Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 101322,MInT研究是18个国家专家组成的美罗华国际多中心临床试验（MInT），旨在比较美罗华联合CHOP样方案相对CHOP样方案在18-60岁年轻DLBCL患者中疗效的随机III期临床研究。随访中位时间6年。入组标准：年龄18-60岁未经治疗的CD20阳性DLBCL（WHO分类标准II-IV期，或I期带包块）aaIPI无风险因素或仅一个风险因素ECOG体能评分（PS）0-3分排除标准：预期存活时间少于3个月无知情同意书曾参与过本研究或过去12周参与其他临床研究在治疗其他疾病的化/放疗后出现的继发淋巴瘤原发性中枢神经系统淋巴瘤或与胃肠粘膜相关淋巴组织淋巴瘤既往淋巴瘤特异性治疗对异源性蛋白存在过敏反应存在不便于接受本试验中治疗的共患疾病需要接受系统性抗生素或抗病毒药物治疗的活动性感染非代偿性心力衰竭/扩张性心肌病/ST段压低型冠心病/过去6月内出现过心肌梗死伴有低血氧症的慢性肺病严重的非代偿性高血压严重的非代偿性糖尿病与淋巴瘤无关的肾功能不全脑部疾病的临床症状已知HIV感染或活动性慢性乙肝/丙肝感染怀孕、哺乳或未适当避孕的育龄妇女移植后淋巴增生性疾病治疗医师认定为主要器官功能不全主要终点：EFS次要终点：应答率、治疗期间PD、治疗毒性、PFS及OS,MInT研究设计,824患者,6xR-CHOP样化疗组 ( ITT分析n=413，可评估n=355 )在化疗的第1、22、43、64、85和106天使用利妥昔单抗375 mg/m2 。,6xCHOP样化疗组 ( ITT分析n=410，可评估n=350 ),随机治疗,0,2,每3个月随访一次,每6个月随访一次,时间 ( 年 ),Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 101322,MInT研究证实R-CHOP样显著提高患者六年OS率至90.1%,年,Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 101322,100806040200,生存率 (%),0246810,年,80.0%(95% CI: 75.3%-83.9%),90.1%(95% CI: 86.4%-92.9%),R-CHOP样(n=413)CHOP样(n=410)p=0.0004,总生存率提高12.6%,MInT研究证实R-CHOP样显著提高患者六年EFS率至74.0%,Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 101322,Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 101322,MInT研究证实R-CHOP样显著提高患者六年PFS率至 80.2%,MInT研究证实R-CHOP样显著提高患者六年RFS率至86.1%,Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 101322,MInT研究小结,R-CHOP样显著升高患者六年OS率至90.1%R-CHOP样显著提高患者六年EFS率至74.0%R-CHOP样显著提高患者六年PFS率至80.2%R-CHOP样显著提高患者六年RFS率至86.1%,2010年ASH会议MINT研究：预后欠佳的患者需要进一步提高疗效，提示6疗程的美罗华不够,Probability,0,24,48,72,96,120,months,p = 0.004,84.2%,70.7%,Probability,0,24,48,72,96,120,months,76.7%,89.5%,p = 0.002,94.8%,88.1%,p = 0.017,0,24,48,72,96,8,120,months,预后欠佳: IPI=1 或 伴大包块,预后良好: IPI=0 且 无大包块,EFS,PFS,OS,预后非常好的亚组aaIPI=0, 无大包块FLYER (6-6/6-4) 研究设计,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,R,R,R,R,R,R,CHOP,R,CHOP,CHOP,R,R,R,R,CHOP,R,R,Stage I/IIaaIPI=0无包块18-60岁,d 1,d 64,d 106,方案：6RCHOP21 VS 6R4CHOP14,个体化治疗策略,确诊患者,年龄60岁,aaIPI1分,巨块7.5cm,68xR-CHOP21,6xR-CHOP21 + RT高强度R-ACVBP,年轻,低危,是,是,无,有,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,R,R,R,R,R,R,CHOP14,R,R,R,R,随机化,CHOP14,CHOP14,CHOP14,CHOP14,CHOP14,R,R,d 1,d 105,d 75,+/- 放疗 Bulk/E,UNFOLDER (21/14) 研究设计,+/-放疗Bulk/E,IPI=1和/或“大包块” 的治疗,6R-CHOP21vs 6R-CHOP14,个体化治疗策略,确诊患者,年龄60岁,aaIPI1分,巨块7.5cm,68xR-CHOP21,6xR-CHOP21 + RT高强度R-ACVBP,目前暂无标准方案密集R+CHOP21？,年轻,低危,高危,是,是,否,无,有,IMPROVED OUTCOME OF ELDERLY PATIENTS WITH POOR-PROGNOSIS DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA (DLBCL) AFTER DOSE-DENSE RITUXIMAB: RESULTS OF THE DENSE-R-CHOP-14 TRIAL OF THE GERMAN HIGH-GRADE NON-HODGKIN LYMPHOMA STUDY GROUP (DSHNHL).Pfreundschuh M, et al. Ann Oncol 2008; 19:iv99iv100.,DSHNHL DENSE-R-CHOP-14研究剂量密集型利妥昔单抗对不良预后患者的疗效,DSHNHL DENSE-R-CHOP-14研究设计：早期密集化利妥昔单抗,常规R-CHOP14方案中，利妥昔单抗要到第5-6个疗程时，其谷浓度才会进入平台期DENSE-R-CHOP-14研究在常规方案的前3疗程中插入4疗程利妥昔单抗，从而使其更早达到峰浓度,Pfreundschuh M, et al. Ann Oncol 2008; 19:iv99iv100.,密集组12R-6CHOP14,对照组8R-6CHOP14,DENSE-R-CHOP-14在高危患者（IPI 3-5）中的疗效,后续随机试验将进一步比较DENSE-R-CHOP-14与标准R-CHOP-14的差异,1. Pfreundschuh M, et al. Ann Oncol 2008; 19:iv99iv100.2. Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2008; 9:105116.,DENSE-R-CHOP-14,在高危患者中，早期密集化利妥昔单抗可能带来缓解率和无进展生存率上的获益。,个体化治疗策略,确诊患者,年龄60岁,aaIPI1分,年龄80岁,巨块7.5cm,68xR-CHOP21,6xR-CHOP21 + RT高强度R-ACVBP,8xR-CHOP21,年轻,高龄,高龄,低危,高危,是,否,是,否,无,有,是,目前暂无标准方案密集R+CHOP21,Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe dEtudes des Lymphomes de lAdulteCoiffier B, et al. blood 2010 vol.116: 2040-2045,GELA LNH98-5研究8xR-CHOP21：高龄患者标准治疗方案,GELA LNH98-5研究,GELA LNH98-5 GELA研究组进行的多中心随机III期临床试验，是首个比较R-CHOP方案相对CHOP方案在老年DLBCL患者中疗效的研究。中位随访时间10年。入组标准：年龄60-80岁未经治疗的DLBCL ( WHO分类标准II-IV期 )ECOG体能评分 ( PS ) 0-2分排除标准：T细胞淋巴瘤既往惰性淋巴瘤史中枢神经系统或脑膜受累过去5年中有活动性肿瘤史严重活动性并发疾病研究者评估患者不宜接受8疗程CHOP化疗对阿霉素存在心血管禁忌症或对长春新碱存在神经系统禁忌症HIV血清学阳性或未治愈的HBV感染主要终点：EFS次要终点：OS、PFS、DFS以及治疗毒性,B. Coiffier, et al, Blood 2010; 116 (12): 2040-2045, and supplemental data,GELA LNH98-5研究设计,399患者,8xR-CHOP-21组 (n=202)每疗程第1天使用环磷酰胺 750 mg/m2、阿霉素50 mg/m2、长春新碱1.4至2 mg/m2，第1至5天每天泼尼松 40 mg/m2。每3周1疗程，共治疗8疗程。每疗程第1天使用利妥昔单抗375 mg/m2 ，每3周1疗程，共治疗8疗程。,8xCHOP-21组 (n=197)每疗程第1天使用环磷酰胺750mg/m2、阿霉素 50 mg/m2、长春新碱 1.4至2 mg/m2，第1至5天每天泼尼松 40 mg/m2。每3周1疗程，共治疗8疗程。,随机,随机治疗,时间(年),0,2,5,10,每3个月随访一次,每6个月随访一次,研究者视情况决定随访间隔,0.5,B. Coiffier, et al, Blood 2010; 116 (12): 2040-2045, and supplemental data,GELA研究证实8xR-CHOP21显著延长中位生存期至8.4年,1.000.750.500.250.00,生存率,024681012,年,3.5年,27.6%,47.5%,R-CHOP (n=202)CHOP (n=197)p0.0001,B. Coiffier, et al, Blood 2010; 116 (12): 2040-2045, and supplemental data,8.4年,4.9年,中位生存期延长129.6%,GELA研究证实 8xR-CHOP21率显著延长中位PFS至4.8年,1.000.750.500.250.00,无进展生存率,024681012,年,1.2年,4.8年,36.5%,20.1%,R-CHOP (n=202)CHOP (n=197)p0.0001,B. Coiffier, et al, Blood 2010; 116 (12): 2040-2045, and supplemental data,中位无进展生存期延长300%,GELA研究证实 8xR-CHOP21使患者获得更高治愈率,8R-CHOP治疗中位DFS未达到，CHOP治疗中位DFS为3.4年8R-CHOP治疗第5年完全缓解的患者，仅7%患者在10年内复发,1.000.750.500.250.00,无疾病生存率,024681012,年,3.4年,42.6%,64.3%,R-CHOP (n=152)*CHOP (n=124)*p0.0001,B. Coiffier, et al, Blood 2010; 116 (12): 2040-2045, and supplemental data,*分析DFS时只纳入了达成CR和CRu的患者的数据,第5年完全缓解的患者，有93%能够维持缓解至第10年,GELA LNH98-5 研究小结,8xR-CHOP21显著延长中位生存期至8.4年8xR-CHOP21率显著延长中位PFS至4.8年8xR-CHOP21使患者获得更高治愈率,个体化治疗策略,确诊患者,年龄60岁,aaIPI1分,年龄80岁,巨块7.5cm,68xR-CHOP21,6xR-CHOP21 + RT高强度R-ACVBP,心功能不全,8xR-CHOP21,6xR-miniCHOP21,年轻,高龄,高龄,超高龄,低危,高危,是,否,是,否,无,有,是,否,无,目前暂无标准方案密集R+CHOP21,Rituximab and Reduced Dose CHOP (R-mini-CHOP) for Patients Over 80 Years with Diffuse Large B cell Lymphoma (DLBCL) Groupe dEtude Des Lymphomes De lAdulte (GELA) Study LNH03-7BF. Peyrade et al., Blood(ASH Annual Meeting Abstracts) 2010 116: Abstract 853,GELA LNH03-7B研究6xR-miniCHOP21在超高龄患者中的应用,GELA LNH03-7B研究,GELA LNH03-7B GELA研究组进行的多中心II期临床试验，是在80岁以上老年DLBCL患者中观察R-miniCHOP疗效的研究。中位随访时间2年。入组标准：年龄80岁以上未经治疗的CD20+ DLBCL (I期伴包块-IV期 )ECOG体能评分 ( PS ) 0-2分治疗方案：miniCHOP方案：环磷酰胺 400 mg/m2, 第1天；阿霉素 25 mg/m2, 第1天；长春新碱 1 mg总剂量, 第1天；泼尼松 40 mg/m2, 口服，第1至5天；利妥昔单抗：375 mg/m2, 第1天21天一疗程，共6疗程主要终点：OS次要终点：应答率、PFS、EFS、DFS以及治疗毒性,F. Peyrade et al., Blood(ASH Annual Meeting Abstracts) 2010 116: Abstract 853,GELA LNH03-7B研究证实R-miniCHOP方案安全且有效,总生存率,2年OS率: 59% (CI: 49% - 67%),中位随访时间: 20个月,OS时间 (月),1.00.80.60.40.20,6121824303642,29个月,GELA LNH03-7B摘要小结,在大于80岁体能状态较好的患者中，R-miniCHOP21是一个有效且安全的治疗方案,个体化治疗策略,确诊患者,年龄60岁,aaIPI1分,年龄80岁,巨块7.5cm,68xR-CHOP21,6xR-CHOP21 + RT高强度R-ACVBP,心功能不全,8xR-CHOP21,6xR-miniCHOP21,慎用阿霉素,年轻,高龄,高龄,超高龄,低危,高危,是,否,是,否,无,有,是,否,无,有,目前暂无标准方案密集R+CHOP21,总结,利妥昔单抗的出现令DLBCL成为一种可治愈的疾病，R-CHOP21成为了