慢性乙肝诊治新进展

慢性乙肝诊治新进展,张名均,目录,病原学概况病毒的基因分型、 变异及耐药病毒的检测及临床诊断病毒的治疗治疗效果的评估随访指标,乙型肝炎病毒（hepatitis B virus ,HBV ）,流行病学,全球20亿曾感染HBV，慢性HBV感染者3.5亿我国属 HBV 感染高流行区，一般人群 HBsAg阳性率为9.09%，接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%HBV 主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播；日常工作或生活接触一般不会传染 HBV ；经吸血昆虫传播未证实,乙型病毒性肝炎临床及治疗,病情转慢性主要决定于年龄。,电镜下的 HBV,Dane颗粒,HBV 的小球形颗粒,HBV 的管形颗粒,HBV基因组高度压缩，编码区重复利用，有4中转录产物。长链转录3.5kb，2.1kbmRNA短链转录2.4kb，0.8kbmRNA,HBV基因组复制,HBV感染宿主后脱去核衣壳，基因组DNA进入细胞核经DNA聚合酶修复正链缺失部分，形成共价环状双链DNA 以DNA负链为模板，RNA聚合酶转录出全长为3.5kb的前基因组RNA（线性单链） P蛋白，4种脱氧核苷酸前基因组RNA逆转录合成第一条长链（负链）引物易位合成短链（正链），同时未完成合成即被终止，形成未闭合环状双链DNA加病毒包膜，病毒释放,核心：双股环状DNA和DNA多聚酶内衣壳：蛋白质，主要为核心抗原（HBcAg) HBeAg也产生于内衣壳外衣壳：类似包膜，脂质双层结构及蛋白质 蛋白质由病毒编码 （HBsAg, PreS1,PreS2),核心抗原（HBcAg）存在于Dane颗粒上血中不能检出（仅存在于肝细胞内）抗原性强，其抗体HBcAb无中和作用 IgM提示HBV正在复制 IgG持续时间长,e抗原（HBeAg）游离存在于血中与Dane颗粒出现平行有抗原性，抗体HBeAb 是预后良好的征象突变株，不产生HBeAg，不被HBeAb识别,传染源 患者或无症状 HBsAg 携带者传播途径1.性接触和密切接触2.血液及血制品的传播3.母婴传播4.医源性传播 -不严格集体预防接种、药物注射 -针刺、纹身等,致病性,免疫性,抗-HBs：一般于感染后45月阳转，持续6个月或数年，是保护性抗体抗-HBc：一般于感染后35周阳转，无保护作用，IgM可作为急性乙肝的诊断指标，IgG是HBV既往感染的指标抗-HBe：一般在HBeAg消失时出现，是病情开始恢复的征兆,易感人群：,母亲为 HBsAg 阳性的新生儿 接触血液的医务人员、实验室工作人员和 其他人员 肾透析的患者、血友病患者 HBsAg 阳性患者的配偶和子女 同性恋、异性恋、静脉药瘾者,20,免疫清除期,非活动或低复制期,再活动期,不治疗但应检测,免疫耐受,需治疗,不治疗但应检测,需治疗,HBV携带者HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA +ALT 肝活检 -,自然史,HBeAg(+)慢乙肝HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA + ALT/AST + 肝活检 +,HBeAg(-)慢乙肝HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA +ALT + 肝活检 +,非活动状态HBsAg携带者HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA -ALT/AST - 肝活检 -,21,急性HBV感染,慢性乙肝,肝硬化,肝癌,失代偿期肝硬化5年病死率70-86%,代偿期肝硬化5年病死率14-20%,青少年和成人期5-10%,12-25%,5年,6-15%,5年,25-30%婴幼儿期,自然史,病理：基本病变,肝细胞变性：气球样变及嗜酸性变肝细胞坏死：单细胞坏死、点状坏死、灶状坏死、碎屑样坏死、桥接坏死、融合坏死炎症细胞浸润：主要为淋巴细胞间质增生：包括Kupffer细胞增生，间叶细胞和纤维母细胞增生，细胞外基质增多和纤维化形成,病理特点,病理诊断 主要按炎症活动度和纤维化程度进行分级（G）和分期（S）,轻度慢性肝炎：G1-2S0-2,中度慢性肝炎：G3S1-3,重度慢性肝炎：G4S2-4,慢性乙型肝炎分级分期标准,慢性乙型肝炎,重型肝炎,肝硬化,胆汁性肝硬化,肝 癌,临床表现,轻度：病情较轻，症状不明显,生化指标仅1-2项轻度异常中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间重度：有明显或持续的肝炎症状，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大,无门脉高压,白蛋白32g/L、胆红素85.5mol/L、PTA40%-60%(三项之一),蜘蛛痣,毛细血管扩张,肝掌,男性乳房发育,HBV基因分型,HBV基因型的种类：根据HBV全基因核苷酸序列异源性8或者S基因区核苷酸序列异源性的原则，目前分为8个基因型即A，B，C，D，E，F，G和H型。,我国A、B、C、D 4个基因型都存在。北方城市以基因C型流行为主，由北方至南方，基因B型感染率逐渐增高，广州和深圳基因B型和C型感染率比例相当，少数民族地区基因A、D型有较高的感染率，西藏则以D型为主。,HBV基因分型的临床意义,1. 预测疾病进展 与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌。2. 治疗方案的选择 HBeAg阳性患者对干扰素治疗的应答率，B基因型高于C基因型；A基因型患者高于D基因型,乙肝的突变,HBV具有病毒复制产量高(10 病毒 天)和突变率高(10 个点突变天)的特征 ，高突变源于高复制，尤其是由于基因组复制，需先转录为RNA中间体，而RNA聚合酶又缺乏校正功能。,YMDD变异,在乙肝的慢性感染过程中，HBV会出现一些天然变异的亚种，YMDD就是其中一种，变异株多聚酶催化活性部位对贺普丁的亲和力减低。此变异并非直接由贺普丁造成变异株不象野生株那样有效地复制，毒力较野生株弱,Y= 酪氨酸M= 蛋氨酸V= 缬氨酸D= 天冬氨酸,YMDD变异株的临床结局如何？,YMDD变异株的出现并非总与药物失效相关，绝大多数出现YMDD变异的病人坚持贺普丁的治疗仍可获益，部分病人仍可出现肝病的改善和HBeAg的血清转换。在某些病人中，这些益处会降低,41,生化学检查 - ALT、AST：一般可反映肝细胞损伤程度，最常用 - 血清胆红素(BIL)：通常与肝细胞坏死程度有关 - 凝血酶原时间(PT)：反映肝脏凝血因子合成功能 - 胆碱酯酶(ChE)：反映肝脏合成功能，可作参考 - 白蛋白(ALB)：反映肝脏合成功能，A/G可作参考 - 甲胎蛋白(AFP)：出现明显升高往往提示发生HCC,实验室检查,血清病毒标志物,乙肝两对半 HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb-IgGHBV-DNA 检测出血清HBV-DNA表示病毒复制。,病毒抗原抗体系统检测结果分析,纤维化指标,III型前胶原（PCIII）层粘连蛋白（Ln）IV型胶原（Cl-IV）透明质酸（HA）,影像学检查,B超肝彩超造影肝脏CT,47,乙肝或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和/或HBV DNA仍阳性者，可诊断为慢性HBV感染,临床诊断,慢性乙型肝炎,隐匿性慢性乙肝,乙型肝炎肝硬化,携带者,慢性HBV携带(耐受),非活动性HBsAg携带,HBeAg(+),HBeAg(-),慢性HBV感染,代偿期,失代偿期,HBsAg(-)，HBV NDA(+),根据肝功能损害程度分为轻度/中度/重度,分为活动期/静止期,ALT正常,48, 慢性乙型肝炎 - HBeAg阳性慢性乙型肝炎： 血清HBsAg、HBV DNA 和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复 升高，或肝组织学检查有肝炎病变 - HBeAg阴性慢性乙型肝炎： 血清HBsAg和HBV DNA 阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清 ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变,临床诊断,49, 乙型肝炎肝硬化 弥漫性纤维化 + 假小叶形成 - 代偿期肝硬化： 一般属Child-Pugh A级。 可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST 可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现 - 失代偿期肝硬化： 一般属Child-Pugh B、C级。 患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑 病、腹水等严重并发症。多有明显肝功能失代偿,临床诊断,50, 携带者 - 慢性HBV携带者： 血清HBsAg和HBV DNA为阳性， HBeAg或抗-HBe阳性，但 1 年内连续随访 3 次以上 ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查无异常 - 非活动性HBsAg携带者： 血清HBsAg阳性、HBeAg 阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到或低 于最低检测限，1 年内连续随访 3 次以上 ALT 均在 正常范围。肝组织学检查显示 Knodell 肝炎活动 指数(HAI)4或其他的半定量计分系统病变轻微,临床诊断,51,慢性乙肝治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除 HBV ，减轻肝细胞炎症坏死以及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、 HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间慢性乙肝治疗包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，抗病毒是关键,治疗的总体目标,52,抗病毒治疗的一般适应证： HBV DNA105拷贝/ml；HBeAg(-)者HBV DNA104拷贝/ml ALT2ULN；如IFN治疗，ALT10ULN，TBIL2ULN ALT2ULN但肝组织学Knodell HAI4或G2炎症坏死具有并有或患者应进行抗病毒治疗；达不到上述标准者应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性且ALT异常也应考虑抗病毒治疗,抗病毒治疗的一般适应证,53,单项应答 - 病毒学应答：指血清HBV DNA检测不到(PCR法)或 低于检测下限，或较基线下降2log10 - 血清学应答：指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转 换，或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换 - 生化学应答：指血清ALT和AST水平恢复正常 - 组织学应答：指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程 度改善达到某一规定值,抗病毒治疗应答,54,时间顺序应答 - 初始或早期应答：治疗12周时的应答 - 治疗结束时应答：治疗结束时的应答 - 持久应答：治疗结束后随访6个月或12个月以上， 疗效维持不变，无复发 - 维持应答：在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA检 测不到(PCR法)或低于检测下限，或ALT正常,抗病毒治疗应答,55,时间顺序应答 - 反弹：达到初始应答，但在未更改治疗情况下， HBV DNA 水平重新升高，或一度转阴后又转为阳 性，可有或无 ALT 升高。有时也指ALT和AST复常 后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除 由其他因素引起的ALT和AST升高 - 复发：达到治疗结束时应答，但停药后 HBV DNA 重新升高或阳转，有时亦指ALT和AST在停药后再 度升高，但应排除其他因素引起的ALT和AST升高,抗病毒治疗应答,56,联合应答 - 完全应答(CR)： HBeAg阳性慢性乙肝患者-治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出(PCR法)和HBeAg血清学转换 HBeAg阴性慢性乙肝患者-治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出(PCR法) - 部分应答(PR)：介于完全应答与无应答之间 - 无应答(NR)：未达到以上应答者,抗病毒治疗应答,57,干扰素抗病毒疗效的预测因素 - 有下列因素可取得较好疗效：治疗前高 ALT 水 平；HBV DNA2108拷贝/ml；女性；病程短；非母婴传播；肝纤维化程度轻；对 治疗依从性好；无HCV、HDV或HIV合并感染者。 其中，治疗前HBV DNA、ALT水平及患者的性别是 预测疗效的主要因素 - 治疗12周的早期病毒学应答对预测疗效也很重要,干扰素治疗,58,重组干扰素：IFN1b、IFN2a、IFN2b复合干扰素：C-IFN(非人体自然产生的生物合成IFN)长效干扰素：PegIFN-2a、(PegIFN-2b) - 聚乙二醇化技术的优点：保护以减少抗体、阻止 蛋白降解、降低给药频率、延长药物半衰期 - 派罗欣 (40KD)：有限分布，固定单一剂量给药 佩乐能 (12KD)：广泛分布，需按体重调节剂量,介绍：用于慢性乙型肝炎治疗的干扰素,59,干扰素治疗的监测和随访 - 治疗前应检查：生化学指标，包括ALT、AST、 胆红素、白蛋白及肾功能；血常规、甲状腺功 能、血糖及尿常规；病毒学标志，包括HBsAg、 HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或者水平； 对中年以上患者，应作心电图检查和测血压； 排除自身免疫性疾病；尿人绒毛膜促性腺激 素(HCG)检测以排除妊娠,干扰素治疗,60,干扰素治疗的监测和随访 - 治疗过程中应检查：开始治疗后的第一个月应 每1-2周检查 1 次血常规，以后每月检查 1 次直至 治疗结束；生化学指标，包括ALT、AST等，治 疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可 每 3 个月 1 次；病毒学标志，治疗开始后每 3 个 月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA； 其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常 规等指标；应定期评估精神状态,干扰素治疗,61,干扰素的不良反应及其处理 - 流感样症候群：发热、寒战、头痛、肌肉酸痛等 - 一过性骨髓抑制：外周血中白细胞和血小板减少 如NEU绝对计数0.75109/L，PLT30109/L，应停药 - 精神异常：表现抑郁、妄想症、重度焦虑等症状 - 干扰素可以诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病 - 其他少见不良反应：肾脏损害、心血管并发症等,干扰素治疗,62,干扰素治疗的禁忌证 - 绝对禁忌证：妊娠、精神病史、未控制的癫痫、 未戒断的酗酒 / 吸毒者、未经控制的自身免疫性 疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗 前NEU计数1.0109/L和PLT计数50109/L - 相对禁忌证：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、 既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血 压、TBIL51mol/L特别是以间接胆红素为主者,干扰素治疗,63,应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访 - 治疗前：ALT、AST、BIL、ALB等；HBeAg、 抗-HBe和 HBV DNA基线状态或水平；根据病情 需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等 - 治疗中：生化学指标治疗开始后每月一次连续 3次，以后随病情改善可每3个月一次；病毒学 指标治疗开始后每3个月检测一次HBsAg、HBeAg、 抗-HBe 和 HBV DNA；根据病情需要，检测血常 规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等,核苷(酸)类似物治疗,64,应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访 - 无论治疗前HBeAg阳性或阴性患者，于治疗1年时 仍可检测到HBV DNA，或HBV DNA下降2log10者， 应改用其他抗病毒药治疗(可先重叠用药1-3月) - 但对肝硬化或肝功能失代偿患者， 不可轻易停药,核苷(酸)类似物治疗,65,免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗重要手段之一，但目前缺乏乙肝特异性免疫治疗方法胸腺肽1可增强非特异性免疫功能，不良反应小，使用安全。对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷(酸)类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽11.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月,免疫调节治疗,66,我国临床研究表明，苦参素(氧化苦参碱)具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用。但其抗HBV确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格多中心随机对照临床试验加以验证中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国的应用广泛，但多数药物缺乏严格随机、对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证,其他抗病毒药物及中药治疗,67,病位认识：在肝，伤于脾肾，兼及心肺病邪特点：毒、湿、热、瘀辩证分型：正虚邪留、肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚、肝血瘀阻治疗原则：祛湿解毒、疏肝理气、健脾益肾常用方剂：小柴胡汤、茵陈蒿汤、强肝汤,介绍：中医对慢性病毒性肝炎治疗的认识,68,不推荐干扰素联合拉米夫定治疗 HBeAg 阳性或阴性慢性乙型肝炎；序贯治疗效果需研究不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变慢性乙型肝炎患者已有研究报道，拉米夫定和胸腺肽1的联合治疗可提高持久应答率，但尚需进一步证实干扰素或拉米夫定与其他药物(包括中草药)联合治疗慢性乙型肝炎的疗效需进一步证实,关于联合治疗,69,慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 - 慢性 HBV 携带者：如肝组织学Knodell HAI4或 G2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗；如肝炎病 变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不治疗 - 非活动性HBsAg携带者：一般不需治疗 - 携带者应每 3-6 个月进行生化学、病毒学、甲胎 蛋白和影像学检查，一旦出现ALT2ULN且同时 HBV DNA阳性，可用IFN或核苷(酸)类似物治疗,抗病毒治疗的推荐意见,70,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 - 对于HBV DNA1105拷贝/ml，ALT2ULN者， 或ALT2ULN但肝组织学显示Knodell HAI4， 或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可选用 IFN(应ALT10ULN)或核苷(酸)类似物治疗 - 对HBV DNA阳性但低于1105拷贝/ml者，经监测 病情 3 个月，HBV DNA仍未转阴且ALT异常，则应 抗病毒治疗,十七、抗病毒治疗的推荐意见,71,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 - 普通IFN：5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌 肉内注射，一般疗程为6个月。如有应答，为提 高疗效亦可延长疗程至1年或更长，应注意剂量 及疗程的个体化；如治疗6个月无应答者，可改 用其他抗病毒药物 - PegIFN-2a：180g，每周1次，皮下注射，疗程 1年。剂量应根据患者耐受性等因素决定,抗病毒治疗的推荐意见,72,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。治疗1年时如 HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，ALT 复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续 用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次(每次 至少间隔6个月)仍保持不变者可以停药 - 阿德福韦酯：10mg，每日1次口服。疗程参照LAM - 恩替卡韦：0.5mg，每日1次口服。疗程参照LAM,抗病毒治疗的推荐意见,73,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 - 对于HBV DNA1104拷贝/ml，ALT2ULN者， 或ALT2ULN但肝组织学显示Knodell HAI4， 或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。治疗至 检测不出HBV DNA(PCR法)，ALT复常。此类患者复 发率高，疗程宜长，至少为1年 - 对达不到上述标准者，则应监测病情变化，如持 续HBV DNA阳性且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗,抗病毒治疗的推荐意见,74,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 - 普通IFN：5 MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌 肉内注射，疗程至少1年 - PegIFN-2a：180g，每周1次，皮下注射，疗程 至少1年 - 阿德福韦酯：10mg，每日1次口服。疗程至少1年 - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。疗程至少1年 - 恩替卡韦：0.5mg(对拉米夫定耐药患者为1mg)， 每日1次口服。疗程可参照阿德福韦酯,抗病毒治疗的推荐意见,75,代偿期乙型肝炎肝硬化患者 - HBeAg阳性者治疗指征为HBV DNA105 拷贝/ml， HBeAg阴性者为HBV DNA104 拷贝/ml，ALT 正常 或升高。目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。无固定疗程 - 阿德福韦酯：10mg，每日1次口服。无固定疗程 - 干扰素：因其有导致肝功能失代偿等并发症的可 能，应十分慎重。如认为有必要宜从小剂量开始,抗病毒治疗的推荐意见,76,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 - 治疗指征为HBV DNA阳性，ALT正常或升高。治疗 目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓 或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病 进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局 - 干扰素治疗肝硬化可导致肝衰竭，因此属禁忌证 - 对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化 患者，在其知情同意基础上可给予拉米夫定治疗,抗病毒治疗的推荐意见,77,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 - 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 ( 特别 是肾上腺糖皮质激素)治疗的HBsAg阳性者，即使 HBV DNA阴性和ALT正常也应在治疗前 1 周开始服 用拉米夫定，每日100mg，化疗和免疫抑制剂治疗 停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间 - 对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗 耐药变异的核苷(酸)类似物。核苷(酸)类似物停 用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意！,抗病毒治疗的推荐意见,78,肝移植患者 - 应于肝移植术前1-3个月开始服用拉米夫定，每 日100mg口服，术中无肝期加用HBIG，术后长期 使用拉米夫定和小剂量HBIG(第 1 周每日800IU， 以后每周800IU)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂 量和用药间隔，但理想的疗程有待进一步确定 - 对于发生拉米夫定耐药者, 可选用其他已批准的 能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物,抗病毒治疗的推荐意见,79,其他特殊情况的处理 - 普通IFN治疗无应答患者：经过规范的普通IFN 治疗无应答患者，再次应用普通IFN治疗的疗效 很低。可试用PegIFN-2a或核苷(酸)类似物治疗 - 强化治疗：指在治疗初始阶段每日应用普通IFN 连续2-3周后改为隔日或每周3次的治疗。目前对 此疗法意见不一，因此不予推荐,抗病毒治疗的推荐意见,80,其他特殊情况的处理 - 应用核苷(酸)类似物发生耐药突变后的治疗：拉 米夫定治疗期间可发生耐药突变出现反弹，建议 加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类 似物并重叠1-3个月，或根据HBV DNA检测阴性后 撤换拉米夫定；也可使用IFN(建议重叠1-3个月) - 停用核苷(酸)类似物后复发者的治疗：如停药前 无拉米夫定耐药可再用拉米夫定治疗，或其他核 苷(酸)类似物治疗。如无禁忌证亦可用IFN治疗,抗病毒治疗的推荐意见,81,儿童患者 - 12岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN治疗的 适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为 3-6 MU/m2，最大剂量不超过10MU/m2 - 在知情同意的基础上，也可按成人的 剂量和疗程用拉米夫定治疗,抗病毒治疗的推荐意见,82,肝脏炎症坏死及其所致肝纤维化是疾病进展主要病理学基础，如有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化发展甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用。联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基转移酶特别是 ALT 水平,抗炎保肝治疗,83,抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于 ALT 明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用引起不良效应,抗炎保肝治疗,84,抗乙型肝炎病毒治疗是抗纤维化治疗的基础 根据中医学理论和临床经验，肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗多以益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾应根据循证医学原理，重视肝组织学检查，进一步验证各种中药方剂的抗肝纤维化疗效,抗纤维化治疗,85,型前胶原(PC)：反映肝内型胶原合成，血清含量与肝纤程度一致，与血清球蛋白水平明显相关型胶原(-C)：反映基底膜胶原更新率，含量增高可较灵敏反映出肝纤过程，是肝纤早期标志之一层粘连蛋白(LN)：为基底膜中特有的非胶原性结构蛋白，与肝纤维化活动程度及门静脉压力呈正相关透明质酸酶(HA)：由间质细胞合成，可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损的状况,介绍：血清肝纤维化标志物及其意义,86,干扰素类 - 优点是疗程相对固定，HBeAg血清学转换率较高， 疗效相对持久，耐药变异较少；缺点是需要注射 给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者核苷(酸)类似物 - 优点是口服给药，抑制病毒作用强，可用于肝功 能失代偿者；缺点是疗程相对不固定，HBeAg血清 学转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐 药变异，停药后可出现病情恶化,抗病毒治疗的药物选择和流程,87,抗病毒治疗的药物选择和流程,ALT2ULNHBV DNA1105拷贝/ml,ALT2ULN,ALT2ULNHBV DNA1104拷贝/ml,普通IFN或PegIFN-2a或拉米夫定或阿德福韦酯或恩替卡韦,观察ALT升高或肝活检有中重度炎症者可考虑治疗,普通IFN或PegIFN-2a或拉米夫定或阿德福韦酯或恩替卡韦,HBeAg阳性,HBeAg阴性,代偿性肝病,慢性乙型肝炎,失代偿性肝病、肝移植、免疫抑制患者,拉米夫定，但对拉米夫定耐药患者可用其他已批准的核苷(酸)类似物,88,核苷(酸)类似物：替比夫定(Telbivudine，L-dT，L-dC，L-dA)克拉夫定(Clevudine，L-FMAU)替诺福韦(Tenofovir，TDF)恩曲他滨(Entricitabine，FTC)瑞莫福韦(Remofovir)治疗性乙肝疫苗：合成肽疫苗、基因(核酸)疫苗、抗病毒多肽疫苗,介绍：在研的慢性乙型肝炎治疗药物,疗效评价评价指标及检测方法,病毒血清标志物指标,组织学指标,按2000年病毒性肝炎防治方案制订的标准参照Knodell的HAI指数治疗前后的肝脏炎症活动度和纤维化分级分期,HBsAg、抗-HBsHBeAg、抗-HBe抗-HBc,REF: 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志，2000，8：324-329,疗效评价生化学应答,完全应答: 2次监测ALT均复常(间隔1个月)无应答：ALT未复常,应排除其他药物或疾病对ALT升高或下降的影响,疗效评价血清免疫学应答,完全应答:HBeAg/抗-HBe血清转换；部分应答:HBeAg阴转但未出现抗-HBe；无应答：为未达上述标准。,应血清免疫学应答时应考虑是否为不能产生HBeAg的HBV变异株；有条件进行HBeAg定量检测，观察治疗前后动态变化；HBeAg阴性的患者不进行血清免疫学应答评价,疗程,疗程至少1年，应根据患者的治疗应答形式不同确定个体化疗程,REF：1. Lok AS, et al. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001;34(6):1225-12412. Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus update on “The management of chronic hepatitis B”. (in press),疗效评价综合疗效评价,完全应答：疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学所有指标均达到完全应答；部分应答：为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标介于完全应答和无应答之间；无应答：疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标均为无应答。,HBeAg阴性伴HBV DNA活跃复制的慢性乙型肝炎患者不进行血清免疫学应答评价，但应进行生化学和病毒学指标的疗效评价。,疗程治疗前HBeAg阳性患者,治疗1年时综合疗效达到完全应答者建议至少继续用药6个月期间每3个月1次复查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe，仍持续完全应答者可停药观察治疗1年时综合疗效达到部分应答者建议继续用药直至达到完全应答后,再继续用药至少6个月期间每3个月1次复查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe，仍持续完全应答者可停药观察治疗1年时综合疗效仍无应答可停药观察，或改用其他有效的抗病毒药治疗病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化患者，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗,疗程HBeAg阴性伴HBV DNA活跃复制,综合疗效完全应答者疗程至少2年；对于完成1年治疗仍无应答者可改用或加用其他有效 治 疗方案。,HBV感染的疾病与治疗学特征之一,HBV是较稳定的共价闭合环状DNA结构一般中西药不易完全将它清除一旦停止抗HBV治疗，HBV又可以重新复制,HBV感染的疾病与治疗学特征之二,HBV具有较强的变异性由于HBV在逆转录过程中缺乏校正功能同时受人体免疫和抗HBV药物的影响HBV容易变异通过改变其DNA上的部分结构而使原来较有效的药物作用大大下降,HBV感染的疾病与治疗学特征之三,HBV具有泛嗜性除在肝组织细胞中存在和复制外还广泛地在胆囊、淋巴、胰腺、胃等器官存在和复制,患者随访,停药半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每3-6个月检测1次，至少随访12个月对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议每 6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和B超检查对于ALT正常但HBV DNA阳性者，建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和B超检查；如有可能，应作肝穿刺检查,患者随访,对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者(40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，应每3-6个月检测AFP和腹部 B 超(必要时作CT或MRI)，以早期发现HCC对于肝硬化患者，还应每1-2年进行胃镜检查或上消化道 X 线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况,肝功能,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白治疗开始前应测定基线水平治疗开始后每月1次、连续3次以后随改善情况延长到每3个月1次,5 监测和随访治疗过程中的监测和随访（一）,病毒学标志,治疗开始前测定HBeAg和HBV DNA的基线状态或水平；治疗开始后每3个月1次监测HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBV DNA；尽可能做到在治疗开始后每月1次、连续3次定量检测HBV DNA。,监测和随访治疗过程中的监测和随访（二）,监测和随访治疗过程中的监测和随访（三）,根据病情需要检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指标；肝组织学：有条件的单位治疗前和治疗后各行肝组织检查1次；观察临床表现和不良反应；了解患者用药顺应性，督促患者配合治疗和正规用药，告诫患者不能擅自停药。,疗效影响因素,机体的免疫状态是重要因素之一，ALT水平高低是反映机体免疫状态的重要指标，治疗前ALT水平越高患者对抗病毒治疗的应答越好,REF：1. Chien RN, et al. Pretherapy alanine transaminase level as a determinant for hepatitis B e antigen seroconversion during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B. Asian Hepatitis Lanivudine Trial Group. Hepatology. 1999;30:770-774 2. Perrilo RP, et al. Predictors of HBsAg seroconversion in chronic hepatitis B patients treated with lamivudine (abstract). Hepatology 1999;30:317A,评价基线ALT水平时要排除药物等因素的影响，基线ALT水平以近1个月内检测的最高水平为准,治疗过程中ALT升高的处理查找ALT升高原因,有无合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒有无合并细菌感染有无酗酒有无合并酒精性或非酒精性脂肪肝有无同时使用其他导致肝脏损害的药物或食品及伪劣药物是否按规定服药、有无非正规用药是否是疾病本身的波动或正处HBeAg血清转换期如排除以上原因，疗程6个月以上则应注意是否出现YMDD变异,治疗过程中ALT升高的处理ALT升高处理（代偿性肝病）,5ULN低于治疗前水平可继续使用拉米夫定，并密切观察病情变化，加强保肝治疗,5mg/dL（85.5mol/L）血清白蛋白35g/L凝血酶原活动度60%（或较正常对照延长4秒）明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、自发性细菌性腹膜炎、黄疸进行性加深、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等。,停药-复发-再治疗,慢性乙型肝炎治疗困难，持续应答率低、复发率较高，常需“再治疗”拉米夫定治疗有效的患者停药复发后再次治疗仍然有效建议对停药后复发的患者可使用拉米夫定再治疗，也可改用其他有效治疗方法,停药-复发-再治疗HBeAg阴性患者停药复发的处理,对于HBeAg阴性的患者，经拉米夫定治疗2年后HBV DNA阴转和ALT复常，可继续治疗如果患者由于各种原因要求停药，应按上述原则同样处理,治疗期间YMDD变异株的出现、临床表现及处理,发生率：常发生在治疗6个月以后，1年时发生率为14%-32%，并随治疗时间延长逐渐增高临床表现：HBV DNA水平升高，或伴ALT水平轻度升高，但常低于治疗前水平，继续拉米夫定治疗大多数仍可获益YMDD变异株出现后发生的肝炎加重偶有报道，应引起重视，但其因果关系尚不明确处理：可参照本共识“治疗过程中ALT升高的处理”,REF： 1. Kobayashi S, et al. Detection of YMDD motif mutations in some lamivudine-untreated asymptomatic hepatitis B virus carriers. J Hepatol 2001;34:584-586 2. Dienstag JL, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepati