膜性肾病诊治进展LG

膜性肾病诊治进展,柳 刚山东大学第二医院,概述,膜性肾病(membranous nephropathy，MN）是以肾小球基底膜（GBM）上皮细胞下免疫复合物沉积伴GBM弥漫增厚为特征的一组疾病，一般不伴有肾小球固有细胞增殖及局部炎症反应。 特发性膜性肾病 分类 家族性膜性肾病 继发性膜性肾病 男性多于女性， 男女比例约为2：1，好发于中老年男性，发病高峰年龄为40-60岁。,流行病学,发病率逐年上升，位居中国原发性肾小球肾炎首位,吉林大学第二医院,北京大学第一医院,中南大学湘雅二院,F. Yang ,P. Luo et al. Int Urol Nephrol (2015) 47:327333,Fenfen Chu, Yinghong Liu Ren Fail, 2014; 36(4): 514519,Ping Zhu, Hai-Yan Wang, et al. Nephrology 20 (2015) 560566,发病机制,A 循环免疫复合物沉积,B 原位免疫复合物形成（循环抗体和足细胞自身抗原结合）,C 外源性抗原抗体复合物结合至毛细血管壁,Glassock RJ. N Engl J Med.2009;361:81-83.,发病机制,上皮下免疫复合物的形成补体激活C5b-9膜攻击复合物形成足细胞受损及病理改变,足细胞损伤机制,B细胞的增殖及活化,Richard J. Glassock. American Journal of Kidney Diseases, Vol 56, No 1 (July), 2010: pp 157-167Ilse M.Rood,Jack F.M Wetzels.Advances in Chronic Kidney Disease,Vol 21, No 2 (March), 2014: pp 166-181,临床表现,肾病综合征： 70%80%；高血压： 20%40%；镜下血尿： 20%55%； 肾静脉血栓形成： 10%60%， 出现腰痛、血尿 肾功能突然恶化；肾功能不全： 4%8%，但其余大部分肾功正常。,疾病转归,蛋白尿持续肾功能稳定,1/3,1/3,1/3,自发缓解,进行性发展肾功能不全,诊 断,肾活检 典型的肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基底膜弥漫性增厚；,M型磷脂酶A2受体（PLA2R）血清中检测抗PLA2R抗 体;肾活检标本PLA2R染色1型血小板反应蛋白7A域（Thrombospondin type-1 domain-containing 7A,THSD7A）,预后差异？病理分期？.?,Beck LH Jr, et al. N Engl J Med. 2009; 361:11-21.,2009年由美国波士顿大学Beck1等报道,M型抗磷脂酶A2受体（PLA2R1）抗体,Weisong Qin, Zhihong Liu et al. J Am Soc Nephrol。2011；22: 11371143,82%,19%,specificity 89%,Beck LH Jr, et al.N Engl J Med. 2009; 361:11-21.,蛋白尿程度与血清anti-PLA2R1抗体滴度相关,PLA2R抗体 监测蛋白尿变化和预测缓解率,德国汉堡医学中心,Elion Hoxha,Rolf A.K. Stahl，et al. J Am Soc Nephrol (2014)25: 13571366,1. Beck LH Jr,Bonegio RG,Lambeau G,et al.N Engl J Med.2009;361(1):11-21.2.Weisong Qin, Zhihong Liu et al. J Am Soc Nephrol 22: 11371143, 2011,PLA2R抗体： 预测MN患者肾功能损伤的独立危险因素,Elion Hoxha,Rolf A.K. Stahl，et al. Clin J Am Soc Nephrol(2014)9: 18831890,德国汉堡医学中心prospective, open, multicenter study2014（n=118，血清PLA2R抗体阳性MN患者）,实验终点：血清肌酐增长=25%或血清肌酐=1.3 mg/dl累计人数：69% with high levels ；25% with low levels. 平均时间：17.7 months （high levels） and 30.9 months （low levels）.,anti-PLA2R抗体，可作为MN患者疾病诊断、病情监测和转归预测的新型标志物。,The rest 30%.?血清PLA2R抗体阴性MN？,1型血小板反应蛋白7A域 Thrombospondin type-1 domain-containing 7A （THSD7A）,Markus G.del, Florian Grahammer,et al. N Engl J Med 2015;372:1073-75.,原发性膜性肾病特异表达于足细胞,Nicola M. Tomas,Rolf A.K. Stahl，et al. N Engl J Med 2014;371:2277-87.,原发性膜性肾病新足细胞抗原靶点,循环 1型血小板反应蛋白7A域 （THSD7A）抗体,治 疗 策 略,一般治疗分级治疗原则免疫抑制剂治疗,治 疗 策 略,分级评价原则,Pei Y, Cattran D, Greenwood C. Kidney Int 1992; 42:960966.,治 疗 策 略,分级治疗原则,治 疗 策 略,推荐初始治疗采用隔月交替的静脉/口服糖皮质激素和口服烷化剂，疗程6个月。(1B)建议选择环磷酰胺，而非苯丁酸氮芥作为初始治疗。(2B)推荐初始方案治疗6个月后，再予评价是否缓解，除非期间出现肾功能恶化。(1C)持续（非周期性）使用烷化剂可能同样有效，但出现毒副作用的风险增加，尤其使用超过6个月时。,初始治疗,对符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的病人使用环孢素A或他克莫司至少6个月。(1C)建议6个月治疗后仍未达到部分或完全缓解者，停止使用CNIs 。(2C)若达到完全或部分缓解，且没有CNI相关肾毒性发生，建议48 周内将CNI的剂量减至初始剂量的50 % ，全疗程至少12个月。(2C),替代治疗,2012 KDIGO指南,免疫抑制治疗,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,治 疗 策 略,不推荐单独使用糖皮质激素治疗； (1B)不建议单独使用吗替麦考酚酯（M MF ）治疗； (2C)不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗； (2D)不建议使用促肾上腺皮质激素（ACTH）作为初始治疗。 (2C),对以烷化剂为基础治疗无效的初始IMN，给予CNI治疗。 (2C)对以CNI为基础治疗无效的初始IMN，给予烷化剂治疗。 (2C),治疗无效,2012 KDIGO指南,免疫抑制治疗,不推荐作为初始方案,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,治 疗 策 略,一线治疗 静脉/口服糖皮质激素和口服烷化剂,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,治 疗 策 略,免疫抑制治疗,替代方案 神经钙调素抑制剂( CNI),他克莫司,CsA：3.5 - 5.0 mg/(kgd)，分两次口服，每12小时1次，与泼尼松0.15 mg/( kgd)合用，维持6个月。 建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量； 对于CsA疗效敏感的患者，建议持续治疗至少1年； 对于完全或部分缓解的患者，尤其高复发率者，可考虑长期低剂量维持用药1.5 mg/( kgd)； 建议常规监测CsA 血药浓度及肾脏功能，当血药浓度在104 - 146 nmol/L (谷水平)或333 - 500 nmol/L(服药2h后水平)被视为无毒。FK506： 0.05 - 0. 075 mg/( kgd)，分两次口服，每12小时1次，合用泼尼松，维持6 - 12个月。 建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量,B细胞抑制剂 利妥昔单抗（ Ritumximab ）,是针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体CD20抗原是信号传导通道复合物的一部分，参与调节B淋巴细胞的生长和分化Ritumximab可以抑制细胞增殖，诱导B淋巴细胞凋亡,利妥昔单抗（ Ritumximab ）,现有利妥昔单抗（ Ritumximab ）治疗IMN方案非何杰金淋巴瘤(375mg/m2.w,共4次)类风湿性关节炎（1g/2w,共2次）B cell driven protocol(375mg/m2.w,共1次)治疗IMN的最佳方案？,Waldman M, et al. Nat Rev Nephrol. 2009; 5:469-79.,2002-2012利妥昔单抗（ Ritumximab ） 有效诱导缓解,Ilse M, et al. Adv Chronic Kidney Dis2014 Mar;21(2):166-81,2015 Four doses protocol vs. B cell driven protocol,Piero Ruggenenti,et al. J Am Soc nephrol;2015.,复合终点（complete or partial remission）,单一终点（complete remission）,132名IMN患者（2001-2013年）,5年复发率,On going,利妥昔单抗（ Ritumximab ）vs. 环孢素（Cyclosporine）,利妥昔单抗+他克莫司vs.激素+环磷酰胺,On going,治 疗 策 略,促肾上腺皮质激素（ ACTH ）,主要有合成型的ACTH（欧洲）和纯化的猪ACTH制剂（美国）；通过黑皮质素-1受体与足细胞直接作用1,或诱导PLA2R受体免疫抑制2,从而降低尿蛋白水平。,1.Lindskog A, Ebefors K, Johansson ME, et al. J Am Soc Nephrol.2010;21(8):1290-1298.2.Bomback AS,Tumlin JA,Baranski J, et al.Drug Des Devel Ther. 2011;5:147-153.,促肾上腺皮质激素（ ACTH ）,.Claudio ponticelli et al. am j kidney dis.2006V47N2:233-40,40 IU,80 IU,H.P. Acthar Gel,Michelle A. Hladunewich1, et al. Nephrol Dial Transplant (2014) 29: 15701577,甲强龙+细胞毒药物,合成ACTH,合成ACTH,梅奥诊所（n=20）,意大利（n=32）,雷公藤多苷(TW),.左科,刘志红等.肾脏病与透析肾移植杂志.(2014)23:507-511.,刘志红,李世军等.肾脏病与透析肾移植杂志(2009) 1