全能的吡格列酮

吡格列酮的降糖及降糖外作用,市场五部,理想的口服降糖药,减轻胰岛素抵抗，保护细胞功能纠正高血糖和预防微血管并发症改善心血管危险因素和预防大血管并发症,国外口服降糖药市场概况,根据2006年3月美国波士顿的投资研讨会上SG Cowen Securities Corporation分析家所作的报告,2005年口服降糖药世界范围总销售额为88亿美元。 其中噻唑烷二酮类药物总销售额达到36亿美元,磺脲类药物总销售额达到15亿美元,其它类别药物（如胰岛素）总销售额37亿美元。,作为销售额最大的噻唑烷二酮类产品，罗格列酮和吡格列酮，最早于1999年上市，目前在全球口服降糖药市场已经分别列于第一、第二的位置,胰岛素增敏剂: 噻唑烷二酮类曲格列酮因其肝脏毒性已被英国、美国、日本撤销使用。罗格列酮于1995年5月在美国获FDA 批准。2007年 7月30日FDA投票认为：目前数据提示,治疗2型糖尿病的药物罗格列酮可能与某些心血管缺血性事件危险相关。吡格列酮的降血糖作用与罗格列酮无显著差异 ，但在降血脂方面优于罗格列酮 。该药于1999年7月获美国FDA 批准进人美国市场,目前全球应用最广泛的是吡格列酮,盐酸吡格列酮适用于型糖尿病患者的血糖控制，以其独特的作用机理区别于目前市场上的所有糖尿病治疗药物，它是通过增强机体对自身胰岛素的敏感性来达到控制血糖的作用，不刺激胰脏，副作用小，对治疗型糖尿病疗效优良，是一种极有前途的口服降糖药。,作用机制 与核受体过氧化物酶增殖活化受体(PPAR) 结合， 增强某些特定基因的转录，可降糖、降压、改善脂紊乱、降低血胰岛水平、提高胰岛素敏感性、减轻胰岛素抵抗而不增加体重 。,激活PPAR增加胰岛素的活性,PPAR,RXR,PPAR激活剂,基因转录,蛋白合成,视黄酸,增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放,Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.,吡格列酮的临床疗效:,降低血糖改善高血压改善高血脂改善胰岛素抵抗预防心血管疾病改善内皮功能障碍治疗多囊卵巢综合症治疗肾脏血管并发症,1.高血糖,降低血浆游离脂肪酸含量,吡格列酮降糖方案,单独应用每天一次，15mg Qd最大剂量：45mg Qd联合用药2型糖尿病患者经二甲双胍、磺脲类或胰岛素治疗不能达到血糖控制目标时，加用吡格列酮可显著改善高血糖。,吡格列酮呈剂量依赖性地降低血糖,Aronoff S,et al.Diabetes Care.2000;23:1605-1611.,n=408, P0.05vs. baseline,与磺脲类药物联合治疗糖尿病可显著改善SU继发失效患者的血糖与二甲双胍联合治疗糖尿病二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而吡格列酮则是骨骼肌和脂肪组织，两者合用显示良好的效果与胰岛素联合治疗糖尿病进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量,吡格列酮与其他药物联合治疗糖尿病,联合吡格列酮：降糖效果显著,Einhorn D, et al .Clin Ther 2000 Dec;22(12):1395-409Kipnes MS,et al. Am J Med 2001 Jul;111(1):10-7Rosenstock J,et al. Int J Clin Pract 2002 May;56(4);251-7,吡格列酮的临床疗效:,降低血糖改善高血压改善高血脂改善胰岛素抵抗预防心血管疾病改善内皮功能障碍治疗多囊卵巢综合症治疗肾脏血管并发症,2.高血压胰岛素敏感性和收缩压的影响,24小时收缩压变化(mmHg),胰岛素敏感性变化(mg/(kgmin),Raji: Diabetes Care, Volume 26(1).January 2003.172-178,吡格列酮对血压的作用,Median BP (mmHg),吡格列酮,安慰剂,6,5,4,3,2,1,0,收缩压,舒张压,吡格列酮,安慰剂,3.0 mmHgP = 0.033,1.0 mmHgP = 0.133,0.0,,TDZ降低高血压病人的收缩压和舒张压,TDZ对24小时动态血压的影响,Adapted from St John Sutton M, et al. Diabetes Care 2002; 25:20582064.,收缩压,舒张压,与格列苯脲相比，24小时动态血压的变化(mm Hg),3,2,1,0,1,2,3,4,TZD (8 mg/day) n = 63,格列苯脲 (mean 10.5 mg/day) n = 66,5,n = 203, 52 weeks* P 0.05 compared with glyburide,*,*,Error bars = SD,TZD ：2型糖尿病治疗超过52周对血压的影响,吡格列酮的临床疗效:,降低血糖改善高血压改善高血脂改善胰岛素抵抗预防心血管疾病改善内皮功能障碍治疗多囊卵巢综合症治疗肾脏血管并发症,.高血脂糖尿病血脂障碍特征为多种脂蛋白异常,增加甘油三酸酯VLDLLDL and Small Dense LDL载脂蛋白 B,降低HDL载脂蛋白 A-I,吡格列酮治疗靶向部位PPAR- and 受体,PPAR- 主要分布在 脂肪组织 负责 葡萄糖代谢及少部分的 脂类代谢。PPAR- 主要分布在 肝脏和肌肉 负责 脂类代谢。PPAR- 对于脂蛋白代谢 的调控，是一個很重要的转录因子 。 治疗重点：吡格列酮 可以活化 PPAR-及 PPAR-,TZDs PPAR ,脂肪细胞体积和分布,脂肪细胞性细胞因子的产生,FFA代谢,FFA,改善胰岛素信号转导,增加对葡萄糖的摄取,改善胰岛细胞功能,增加肝和周围组织对胰岛素的敏感性,改善糖代谢,吡格列酮对脂质中枢的影响单一联合治疗研究,* p 0.05 from baseline and placebo,Goeke, B., Exp Clin Endocrinol Diabetes 108 (2000) Suppl 2,单一治疗改善血脂,n197，治疗16周,Rosenblatt S et al. Coron Artery Dis 2001 Aug;12(5):413-23,吡格列酮单一疗法在终点脂质变化,*p 0.05 vs placebo,Baseline (mmol/L):,3.78,3.35,3.04,1.03,1.02,5.82,5.75,4.52,0,3.2,5.1,-14.8,3.2,15.8,4.8,1.8,-20,-15,-10,-5,0,5,10,15,20,Triglycerides,Total,cholesterol,HDL-,cholesterol,LDL-,cholesterol,Change from baseline,at 16 weeks (%),placebo (n=96),Pioglitazone 30 mg (n=11),*,*,Schneider R. et al, Diabetes 48 (Suppl 1): A106, 1999Takeda Pharmaceuticals America Inc., Data on file Study 026.,*p 0.05 vs baselinep 0.05 vs placebo,2.92,3.28,3.20,1.98,1.11,5.55,5.48,2.93,吡格列酮联合磺脲类在终点脂质变化,Baseline (mmol/L):,Schneider R. et al, Diabetes 48 (Suppl 1): A106, 1999Hanefeld, M. et al, Exp Clin Endocrinol Diabetes 108 (2000) Suppl 2,*p 0.05 vs baseline+p 0.05 vs placebo,3.39,3.09,3.06,1.11,1.09,5.51,5.49,3.37,吡格列酮联合二甲双胍在终点脂质变化,Baseline (mmol/L):,Einhorn D et al., Clin Ther; Vol 22 12, 2000Hanefeld, M. et al, Exp Clin Endocrinol Diabetes 108 (2000) Suppl 2,Takeda Pharmaceuticals America Inc., Data on file Study 014.,*p 0.05 vs placebo,2.74,3.15,3.39,1.11,1.11,5.37,5.54,2.96,吡格列酮联合胰岛素在终点脂质变化,Baseline (mmol/L):,placebo + insulin (n=187),Pioglitazone 30 mg + insulin (n=188),*,*,Miyazaki Y et al. Diabetes 2000;49(SI);A117.,吡格列酮对血糖控制和游离脂肪酸的影响,Type 2 Diabetic Patients on Combination Therapy Pioglitazone 45 mg o.d. + SU for 4 months,吡格列酮的临床疗效:,降低血糖改善高血压改善高血脂改善胰岛素抵抗预防心血管疾病改善内皮功能障碍治疗多囊卵巢综合症治疗肾脏血管并发症,4. 胰岛素抵抗空腹胰岛素、 C-肽、胰岛素原口服葡萄糖耐量试验,胰岛素分泌:从基础值到最后测量值的改变量,空腹胰岛素 (IU/ml),C-肽 (ng/mL),32,33裂解胰岛素原(pmol/l),吡格列酮-二甲双胍:p = 0.512,吡格列酮-二甲双胍:p = 0.216,吡格列酮-二甲双胍:p 0.001,(16.6%),(-2.1%),(-5.3%),(2.7%),(-30.2%),(-34.2%),-7.2,-6.6,-8,-6,-4,-2,0,2,OGTT：从基础值到治疗第52周时的曲线下面积改变,吡格列酮 磺脲类: p 0.001,吡格列酮 磺脲类: p 0.001,葡萄糖(mmol*h/L),胰岛素 (IU*h/mL),吡格列酮的临床疗效:,降低血糖改善高血压改善高血脂改善胰岛素抵抗预防心血管疾病改善内皮功能障碍治疗多囊卵巢综合症治疗肾脏血管并发症,5. 心血管疾病炎症与心血管危险,相关的心血管危险,动脉硬化症：一种炎症性疾病,斑块破裂 ?,sdLDL,sdLDL,ox-LDL,单核细胞,化学趋化,m,f,O2,泡沫细胞,分化,脂纹,复合性(易受损的)斑块,血管腔,动脉壁,内皮细胞,炎症性细胞因子,IL-6, TNFa,ROS,炎症指标,CRP, sVCAM,MMP-9,-,平滑肌细胞移行,MCP-1,PPAR-r抑制动脉粥样硬化的机制 降低炎症反应 抑制单核细胞/巨嗜细胞的移行 抑制单核细胞/巨嗜细胞的炎症作用 巨嗜细胞和VSMC的MMP产生减少 VSMC生长和移行下降 血管紧张素原减少 内皮细胞功能改善,非经典心血管疾病危险因素胰岛素抵抗增加斑块破和血栓的风险,从而导致心肌梗死,Kuller LH, et al. Am J Epidemiol 1996; 144:537547. Ridker PM, et al. N Engl J Med 1997; 336:973979. Liuzzo G, et al. N Engl J Med 1994; 331:417424. Pradhan AD, et al. JAMA 2001; 286:327334. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2002; 347:1557-1565.,C反应蛋白(CRP)的重要性,是心血管疾病的危险因素预测未来的心肌梗死预测不稳定性心绞痛的不良临床结局预测2型糖尿病进展的危险因素CRP较LDL预测心血管疾病事件的危险的预测能力更强炎症的标志,C-反应蛋白对心血管风险的预测能力比LDL-C强,吡格列酮能抑制C-反应蛋白试验3个月: 30mg/天,Satoh N et al. Diabetes Care 26:24932499, 2003,* P 0.05; * P 0.01.,试验6个月: 30mg/天,Hiroyuki Takase;etal. Metabolism cinical and Experimental. 2007; 56:559-564,Pio:吡格列酮Vog: 伏格列波糖,吡格列酮显著抑制CRP与伏格列波糖比较,*P 0.05 vs pioglitazonePio:吡格列酮Vog: 伏格列波糖,Hiroyuki Takase;etal. Metabolism cinical and Experimental. 2007; 56:559-564,脂联素,从脂肪细胞中释放出来， 脂联素在代谢 综合征的肥胖患者、 2型糖尿病和冠心病患者中呈低水平。 脂联素迅速堆积在受损动脉的内皮下，似乎是起保护作用，也许是抑制血管炎症。,吡格列酮在2型糖尿病患者血浆脂联素的作用,*P 0.001,0,10,20,30,40,50,60,*,脂联素(g/mL),基线,16 周 吡格列酮,Bajaj M. et al. Diabetes. 2003:52(suppl 1):A139,结缔组织增殖因子,结缔组织增殖因子通过刺激血管平滑肌细胞以及细胞外基质的生成，诱导血管平滑肌细胞中MP-2酶的表达以及细胞死亡，促使动脉硬化斑块失稳破裂，从而加速动脉粥样硬化。,吡格列酮能抑制结缔组织增殖因子试验3个月: 20mg/天,*P 0.05 vs Regular chow#P 0.05 vs High-fat diet,RryanA.Game, etal. Atherosclerosis. 2007; 192: 85-91,吡格列酮通过以下途径调节血管壁疾病:,降低 C-反应蛋白抑制平滑肌细胞增殖抑制细胞迁移减少血管炎症抑制结缔组织增殖因子mRNA表达,吡格列酮的临床疗效:,降低血糖改善高血压改善高血脂改善胰岛素抵抗预防心血管疾病改善内皮功能障碍治疗多囊卵巢综合症治疗肾脏血管并发症,. 内皮功能障碍,内皮功能障碍表现内皮细胞：G摄取、利用，内皮分泌和舒缩功能紊乱。血管内皮细胞异常是动脉粥样硬化的重要启动因素。,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,治疗前,治疗后,血管舒张幅度（%）,*P0.01,评价内皮功能的指标:内皮依赖性血管舒张幅度(FMD),吡格列酮治疗4月后，伴IGT的MS患者内皮功能明显升高,n=22,吡格列酮治疗的临床特性,Tx：吡格列酮 * P 0.05 ，* P 0.01，* P 0.001显著性差异指标：稳定状态血糖(SSPG)、内皮功能依赖性舒张(FMD)、糖化血红蛋白(Hb A1c) Masaaki Suzuki,etal.Diabetes Rearch and Clinical Practice.2007;76:12-17,稳态血糖(SSPG)与内皮功能依赖性舒张(FMD),A:稳态血糖浓度(胰岛素浓度的平均值)B:内皮功能依赖性舒张C:稳态血糖与内皮功能依赖性舒张的关系(反比例),Takeshi Horio, etal. AJH. 2005; 18: 1626-1630,吡格列酮的临床疗效:,降低血糖改善高血压改善高血脂改善胰岛素抵抗预防心血管疾病改善内皮功能障碍治疗多囊卵巢综合症治疗肾脏血管并发症,. 多囊卵巢综合症（） 吡格列酮对PCOS妇女中雄激素增多症和排卵功能障碍的疗效,随机、双盲、安慰剂对照试验40例欧洲PCOS妇女随机分为吡格列酮组 (30 mg/日) 或安慰剂组，治疗期共3个月主要结果吡格列酮治疗使胰岛素敏感性显著增高吡格列酮使血清SHBG水平升高，从而使游离雄激素指数降低吡格列酮组有41.2%妇女恢复正常的每月排卵，而安慰剂组则仅有5.6%恢复排卵（P0.02）,Brettenthaler N, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:3835-40,对PCOS妇女排卵率的效应多中心随机安慰剂对照试验,Azziz R, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:1626-1632,吡格列酮的临床疗效:,降低血糖改善高血压改善高血脂改善胰岛素抵抗预防心血管疾病改善内皮功能障碍治疗多囊卵巢综合症治疗肾脏血管并发症,8. 肾脏血管并发症,高蛋白饮食会引起硝基酪氨酸的累积，导致主动脉内NADPH氧化酶的mRNA表达，诱导动脉内一氧化氮合酶增强，呈现出肾病以及内皮功能障碍。 吡格列酮可以减少硝基酪氨酸，从而改善肾病损伤，减少肾血管并发症。,吡格列酮可使尿蛋白分泌减少,LSP：瘦型低蛋白饮食OSP：肥胖型低蛋白饮食OHP：肥胖高蛋白饮食,a P 0.05 vs OHP.b P 0.05 vs OSP,Mi