心脑血管药理食管癌放疗增敏

鼻咽癌靶向药物治疗及相关基础研究进展,安徽省立医院/安徽省肿瘤医院钱立庭,转化性研究,2007年ASCO年会的主题将研究成果转化为临床实践(translating research into practice) 1、基础研究转化为临床应用-如，靶向药物治疗2、大规模临床研究结果转化为临床实践指南NCCN指南就是将临床研究结果转化为临床实践的成功范例,鼻咽癌EGFR、VEGF、COX-2、C- KIT等表达及其意义,结论1、鼻咽癌中存在Ki67，VEGF，EGFR高表达；2、 Ki67，VEGF，EGFR的表达与临床分期，有无淋巴结转移有关，而与病理分化程度无相关性。,结论鼻咽癌组织中VEGF蛋白表达与TNM分期，有无复发和淋巴结转移具有明显正相关性，其高表达提示预后不良。,结果pEGFR高表达者的5年无转移生存率明显低于低表达者，分别为72.2%和91.0%，p=0.012。 结论 pEGFR高表达可能与鼻咽癌无转移生存有关。,结果1、鼻咽癌组织VEGF和MMP-9的阳性表达率分别为： 72.5%和76.5%；2、 VEGF和MMP-9的表达与鼻咽癌N分期，颈淋巴结 转移和临床分期密切相关（p0.05）； 3、VEGF和MMP-9的表达呈正相关，两者均与发生远 处转移的时间呈负相关（p0.01）。 结论 VEGF和MMP-9可作为预测鼻咽癌发生远处转移的生 物学指标。,血管内皮生长因子C,D在NPC的表达及意义,结论,鼻咽癌中VEGF-C高阳性表达与T分期及区域淋巴结转移密切相关。VEGF-D阳性表达与区域淋巴结转移无关, 但VEGF-C表达正相关VEGF-D阳性表达与5年生存率密切相关 赵国光，向晓娟，何友兼，癌症2007，26（1）:90-95,Survivin与预后1、对全组，高表达预后差2、I，II期，高低表达无差异3、III，IV期，高表达预后差,I，II期,III，IV期,全组,I，II期,III，IV期,全组,VEGF与预后,结论,Survivin 和 VEGF过表达是鼻咽癌患者独立的预后因素。这些结果提示：对鼻咽癌患者而言， Survivin 和 VEGF过表达是判断其预后的有价值的标志物。,结 论,1、鼻咽癌的期别与COX-2，VEGF、EGFR明显 相关。2、癌细胞COX-2，VEGF、EGFR的表达互相关联。3、 COX-2，VEGF、EGFR的表达可能具有判断预后的 价值，但需进一步研究。,已经有不少研究证明EGFR和COX-2在成人鼻咽癌中的表达及其与预后的关系迄今， EGFR和COX-2在青少年鼻咽癌的表达及与预后的关系研究极少本组研究30例年龄低于20岁NPC患者的EGFR和COX-2表达及其与临床病理因素和治疗结果的关系,结果与结论,全组5年总生存率和无瘤生存率均为76.4%EGFR和COX-2的表达率分别为65%和70%两者无相关性EGFR和COX-2的表达率与T分期，病理亚型，OS, DFS等均无相关性只有VI期与其他期别相比5年OS,DFS差别有显著性，前者为55.6%，后者均为85.2% p = 0.05,鼻咽癌靶向药物治疗,西妥昔单抗、艾比特恩 (Cetuximab, Erbitux, IMC-C225) 作用靶点：EGFR 基本原理：是重组人鼠嵌合的IgG单克隆抗体。它与EGFR有很强的亲和力，阻断EGF诱导的EGFR相关的激酶的磷酸化和活化；促进EGFR的内吞溶解，减少细胞表面密度，减弱细胞生长信号的传递而抑制肿瘤，它通过调节细胞周期，抑制血管生成的转移，促进凋亡等作用。 企业与上市时间：Imclone systems 2003-12(WZ), 2004.2 (US) (联合CPT-11二线治疗mCRC) (肿瘤研究与临床 2006;18(2):73-75),调强放疗联合西妥昔单抗及顺铂治疗晚期鼻咽癌,8例NPC患者，7例为复发，1例为初治。均为III,IV期。方法：IMRT，同期顺铂化疗.西妥昔单抗400mg/m2,放 疗前1周。250mg/m2/周，放疗期间维持。结果：8例均完成放疗，完成西妥昔单抗48疗程，平均 6疗程。8例均出现痤疮样皮疹，主要急性反应为 粘膜炎和骨髓抑制。8例均达到完全缓解。结论：IMRT联合西妥昔单抗及顺铂治疗晚期鼻咽癌主 要不良反应为口咽粘膜炎和较重的疼痛，2例不 能耐受。近期疗效令人满意，远期疗效尚待观察。,王芳，王汉渝，胡伟汉，中国肿瘤生物治疗杂志2008，15（5）：489,西妥昔单抗联合放化疗治疗进展期鼻咽癌 的临床研究,林少俊，宗井凤,林少俊，宗井凤,林少俊，宗井凤,2例放疗后多脏器转移，病情进展停药。2例初治患者因西妥昔单抗引起的III级舌粘膜反应而停药。2例因III级皮疹延迟用药1周，其余6例顺利完成治疗。完全缓解7例（58.3%），部分缓解3例（25%），稳定2例（16.7%）中位随访14个月，2例死亡，10例存活且肿瘤无进展。结论：西妥昔单抗联合放化疗治疗晚期鼻咽癌安全有效，但少部分患者出现较重的舌粘膜反应，影响治疗顺利进行。,结果,Cetuximab 联合卡铂治疗复发或转移性鼻咽癌的多中心II期临床研究,入组病例：EGFR阳性、进展期复发或转移的NPC，先前使用过铂类为基础的化疗并已耐药。方法： Cetuximab 首次剂量400mg/m2/周，以后250mg/m2/周，卡铂：1次/3周，最多8周。60例入组，59例可以评价疗效。,J Clin Oncol. 2005 Oct 20;23(30):7757-8,Chan AT, Hsu MM,结果,近期疗效： PR: 7例（11.7%） SD: 29例（48.3%） PD：23例（38.3%） 总有效率：11.7%，总临床获益率：60%远期疗效： 中位进展时间81天，最长173天， 中位总生存时间233天,Chan AT, Hsu MM,J Clin Oncol. 2005 Oct 20;23(30):7757-8,毒性反应与结论,毒性反应： 34级毒性反应发生率51.7%，但其中19例（31.7%）的毒性反应和Cetuximab有关。结论: Cetuximab联合卡铂对于先前以铂类方案为基础的化疗失败的复发和转移性NPC是有效和安全的。,Chan AT, Hsu MM,J Clin Oncol. 2005 Oct 20;23(30):7757-8,BONNER研究局部疾病控制时间,月,爱必妥放疗 (n=211),局部疾病控制率 (%),100,80,60,40,20,0,0,10,20,30,40,50,60,70,放疗 (n=213),14.9,24.4,风险比 = 0.68 (95% CI: 0.52 to 0.89)Log rank p=0.005,Bonner JAng, K. N Engl J Med 2006;354:567578,BONNER研究局部控制,a与单独放疗相比，p0.01,Bonner JAng, K. N Engl J Med 2006;354:567578,BONNER研究总生存期,爱必妥+放疗 (n=211),总生存率 (%),100,80,60,40,20,0,0,10,20,30,40,50,60,70,月,放疗(n=211),29.3,49.0,风险比 = 0.74 (95% CI: 0.57 - 0.97)Log rank p=0.03,Bonner JAng, K. N Engl J Med 2006;354:567578,中国医学科学院肿瘤医院联合国内数所医院开展了对晚期鼻咽癌放射治疗联合人源抗表皮生长因子受体的单克隆抗体h-R3(泰欣生）治疗与单纯放疗的多中心II期研究.137患者随机分为单放组(67例)和联合治疗组(70例)，两组患者均接受单纯根治性放射治疗，总剂量7076Gy，联合治疗组同时给予h-R3治疗，剂量为100mg次，静脉滴注，每周给药1次。,黄晓东, 徐国镇, 高黎等. 中华肿瘤杂志, 2007, 29: 197-201.,结 果,联合治疗组治疗结束、治疗后第5周和第17周时的肿瘤完全缓解（CR）率，在全分析集（ITT集）分别为6563、8750和9063，在符合方案集（PP集）分别为6721、9016和9344，均显著高于单放组。联合治疗组治疗后第17周时，在ITT集和PP集的有效率均为10000，均显著高于单放组（9091和9231）。,黄晓东, 徐国镇, 高黎等. 中华肿瘤杂志, 2007, 29: 197-201.,治疗前后两组间Karnofsky评分差异无统计学意义，联合治疗组患者体重恢复情况明显好于单放组。与h-R3相关的主要不良反应是发热（428）、血压下降（286）、恶心（143）、头晕（286）、皮疹（143）。h-R3对血常规和生化指标无显著影响，并且未增加放疗的副作用。结论: h-R3联合放疗可显著提高晚期鼻咽鳞癌患者的疗效，药物不良反应轻微，对治疗晚期鼻咽癌有很高的临床应用价值。,黄晓东, 徐国镇, 高黎等. 中华肿瘤杂志, 2007, 29: 197-201.,吉非替尼、伊瑞沙 (Gefitinib, Iressa, ZD1839) 作用靶点：EGFR 基本原理：EGFR-TK是调节细胞内信号通道并与癌细胞的增殖和存活有关的酶，Iressa在EGFR-TK的ATP结合部位与ATP竞争，通过抑制TK自身磷酶化抑制TK活性而发挥抗肿瘤作用，实验证明它能抑制肿瘤细胞增殖，增加凋亡，减少血管生成和癌细胞浸润与转移。 不良反应：皮炎，腹泻，口腔炎，间质性肺炎 企业与上市时间：AstraZeneca pharmaco Ltd, 2002.7(癌症进展 2004;2(6):458-461；2006;4(6):540-544),埃洛替尼(Erlotinib, Tarceva, OSI-774) 作用靶点：EGFR 基本原理：是一种EGFR-TKI，它能与ATP竞争结合表皮生长因子受体(HERI/EGFR)酪氨酸激酶的细胞内催化区，抑制磷酸化，阻断并抑制系统传送核内信息，从而达到阻止肿瘤发生。 效果与不良反应：对非小细胞肺癌 RR 1020%,CBR 50%上治疗组(n= 488)：安慰剂(n=243)，mOS= 6.7月:4.7月；1ySR= 31.2%: 21.5%；mPFS=9.9周:7.9周。表明erlotinib能延长生存期，改善QOL，皮疹，腹泄。 企业与上市时间：Roche3(5):477-480),ZD1839鼻咽癌CNE2细胞系作用研究,Wang SS,癌症，2004 May;23(5):540-4,结论,ZD1839抑制鼻咽癌细胞系CNE2的增殖，并且具有剂量依耐性，增加细胞毒药物，如DDP，5-FU对CNE2细胞的杀伤作用，使CNE2细胞G1期阻滞。高浓度ZD1839可以诱导癌细胞凋亡。,癌症，2004 May;23(5):540-4,Wang SS,Gefitinib对鼻咽癌细胞系移植瘤的作用研究,建立鼻咽癌细胞系动物移植瘤模型分组： 1、 对照组 2、gefitinib 100mg/kg 组 3、gefitinib 200mg/kg 组 4 、DDP 组 5 、DDP+gefitinib 100mg/kg 组 Gefitinib：口服，15天/周，DDP：1次/周,共4周,癌症，2004 Nov;23(11 Suppl):1365-9.,结果,对照组生长速度最快肿瘤平均体积：1、 gefitinib 200mg/kg 组明显小于对照组， gefitinib 100mg/kg 组与对照组无明显差别2、DDP组或DDP+ gefitinib 100mg/kg 组小于对照组3、DDP组与DDP+ gefitinib 100mg/kg 组无明显差别,癌症，2004 Nov;23(11 Suppl):1365-9.,各组抑瘤率,结论： gefitinib能够抑制鼻咽癌CNE2移植瘤的生长， gefitinib与DDP联合并不能增加其对鼻咽癌CNE2移植瘤的效果。,癌症，2004 Nov;23(11 Suppl):1365-9.,吉非替尼对头颈部肿瘤的临床研究,在一项II期临床试验中， gefitinib以500mg/天的剂量应用于头颈部肿瘤，获得53%的肿瘤控制率，毒性反应低。关于erlotinib 在晚期头颈部肿瘤的II期临床试验，也得到相似的结果：46%的肿瘤控制率。上述头颈部肿瘤病例中，仅包括少数鼻咽癌。,Curr Opin Oncol. 2004 May;16(3):225-30.,Caponigro F, Ionna F,单中心II期临床研究: 评价先前使用过顺铂的复发和转移的鼻咽癌，使用吉非替尼的安全性和耐受性,方法：患者每天给予250mg gefitinib，直到出现不可耐受的副作用，或疾病进展。 结果：共19例入组，耐受性良好，仅观察到III度毒性反应。没有完全或部分缓解病例。中位进展时间4个月。中位总生存期16个月。 Head Neck. 2008 Jul;30(7):863-7.,结论,gefitinib用于以前治疗过的复发或转移的鼻咽癌患者，耐受性良好，但缓解率低，目前还不推荐将gefitinib用于鼻咽癌，如果临床试验，则另当别论。 Head Neck. 2008 Jul;30(7):863-7.,曲妥珠单抗，希罗华，赫赛汀 (Trastuzumab, Herceptin) 作用靶点：Her-2受体 基本原理：第一个人源化单抗药，它抑制Her-2/neu蛋白与EGFR家族其他成员发生交联形成异质二聚体，减弱细胞生长信号的传递；通过单抗介导的NK细胞和巨噬细胞的抗体依赖性细胞毒效应，杀死Her-2(+)乳癌细胞；下调VEGF和VGF等。 效果与不良反应：单用RR 1518%，生物化疗(bioche- mo therapy)明显增效(TAX RR3252%)，NVB，GEM，Xeloda及蒽环类）寒颤，发热与输液相关反应，心毒性(年龄、蒽环类、心脏病史) 企业与上市时间：Roche & Genentach 1998.10,观察Herceptin对鼻咽癌移植瘤的作用,实验分组A组：瘤内注射生理盐水B组：瘤内注射188ReC组：瘤内注射188Re-nmIgGD组：静脉注射188Re-HerceptinE组：瘤内注射188Re-Herceptin,第1周：各组肿瘤体积无显著差异第2周开始：D,E组肿瘤体积显著小于前3组 （p0.05)自第2周开始，E组肿瘤体积还显著小于D组（p0.05)给药后A,B,C 三组各期肿瘤体积无明显差异结论：瘤内注射188ReHerceptin, 可以显著抑制Her-2/neu高表达的人鼻咽癌细胞株裸鼠模型肿瘤的增值，为进一步临床应用提供依据。,结果与结论,Herceptin对Her-2/neu基因高表达鼻咽癌细胞株生长的影响及机制,方法 分别采用MTT和3H-TdR细胞掺入法检测Herceptin对鼻咽癌细胞株CNE-2Z和CNE-2体外生长的影响，用流式细胞仪检测Herceptin对鼻咽癌细胞株生长、细胞周期和凋亡的影响 结果 Herceptin可抑制高表达Her-2/neu基因鼻咽癌细胞株的生长，并诱导细胞凋亡的发生。,Herceptin对Her-2/neu基因高表达鼻咽癌移植瘤生长的影响及机制,贝伐单抗、阿瓦斯汀(Bevacizumab, Ava