医学院大学缺血再灌注损伤PPT课件.ppt

缺血 再灌注损伤Ischemia reperfusioninjury 1 组织缺血一段时间 当血流重新恢复后 组织的损伤程度较缺血时进一步加重 器官功能进一步恶化的综合征 缺血后再灌注不能使组织 器官功能恢复加重组织 器官的功能障碍和结构损伤 概念 2 研究背景 溶栓疗法 器官移植 体外循环 PTCA 冠脉搭桥 治疗手段的改进 3 氧反常 钙反常 pH反常 低氧 缺氧 正常氧供 无钙 含钙 损伤加重 酸中毒 纠正酸中毒 缺血 再灌注损伤 4 氧反常 用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后 再恢复正常氧供应 组织及细胞的损伤不仅未能恢复 反而更趋严重 这种现象称为氧反常oxygenparadox 钙反常 预先用无钙溶液灌流大鼠离体心脏2分钟 再用含钙溶液进行灌流 心肌细胞酶释放增加 肌纤维过度收缩及心肌电信号异常 称为钙反常calciumparadox pH反常 缺血引起的代谢性酸中毒是细胞功能及代谢紊乱的重要原因 但在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒 反而会加重缺血 再灌注损伤 称为pH反常pHparadox 5 第一节缺血 再灌注损伤的原因及条件 6 组织器官缺血后恢复血液供应休克时微循环的疏通冠脉痉挛缓解心脑肺复苏术后动脉搭桥溶栓疗法PTCA体外循环器官移植断指再植 原因 7 缺血时间侧支循环需氧程度再灌注条件 影响因素 低压 低温 低PH 低钠 低钙 8 第二节缺血 再灌注损伤的发生机制 的作用自由基 钙超载 的作用白细胞损伤和微血管 9 自由基的概念与类型 概念 外层轨道上含有单个不配对电子的原子 原子团和分子的总称 10 氧自由基 由氧诱发的自由基 O2 的生成 其它自由基生成的基础 生理条件下只有1 2 左右的氧分子经单电子还原成O2 而高达98 的氧分子通过细胞色素氧化酶系统接受4电子还原成水 同时释放能量 11 活性氧一类由氧形成的 化学性质较基态氧活泼的含氧代谢物质 包括氧自由基和非氧自由基的物质 如单线态氧 1O2 H2O2等 O2 12 脂质过氧化链式反应 L H OHH2O L L O2L OO L OO L HL OOH L 2LOOHL OO L O H2O 脂质自由基 氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物 13 抗氧化防御系统 抗氧化剂脂溶性 VE 胡萝卜素 辅酶Q 固醇类激素水溶性 VC 谷胱甘肽 尿酸 色氨酸代谢产物蛋白性 铜蓝蛋白 清蛋白结合的胆红素抗氧化酶SOD CuZnSOD MnSOD过氧化氢酶 CAT 过氧化物酶 GPx 硒 非硒 谷胱甘肽过氧化物酶 磷脂氢过氧化物谷胱甘肽过氧化物酶 14 二 自由基生成增多的机制 1 黄嘌呤氧化酶的形成增多2 中性粒细胞3 线粒体4 体内清除自由基的功能下降 15 ATP ADP AMP 缺血期 再灌注期 黄嘌呤脱氢酶 黄嘌呤氧化酶 Ca2 1 黄嘌呤氧化酶的形成增多 16 2 中性粒细胞 呼吸爆发 激活补体系统 细胞膜分解 趋化物质 激活中性粒细胞 缺血 再灌注 O2 呼吸爆发 产生大量自由基 17 4 体内清除自由基的功能下降抗氧化酶 SOD CAT GSH Px抗氧化剂 VitamineE VitamineC 辅酶Q 18 三 自由基的损伤作用 膜脂质过氧化蛋白质的功能抑制破坏核酸和染色体 19 1 膜脂质过氧化 破坏膜的正常结构 间接抑制膜蛋白的功能 促进自由基及其它生物活性物质生成 减少ATP的生成 20 穿膜糖蛋白 膜表面蛋白 SH SH CH3 S 磷脂 21 蛋白质断裂 蛋白质 蛋白质交联 S S CH3 S 脂质 脂质交联 O 二硫交联 脂质 蛋白质交联 氨基酸氧化 OH HO 脂肪酸氧化 OH HO 从氧化的脂肪酸释出的丙二醛 22 蛋白质断裂 蛋白质 蛋白质交联 S S CH3 S O 二硫交联 脂质 蛋白质交联 氨基酸氧化 2 蛋白质的功能抑制 23 蛋白质的空间构象 24 3 破坏核酸和染色体 碱基羟化 DNA断裂染色体畸变 细胞死亡 25 第二节缺血 再灌注损伤的发生机制 的作用自由基 钙超载 的作用白细胞损伤和微血管 26 正常细胞内Ca2 的调节 进入胞浆的途径 钙通道质膜钙通道电压依赖性钙通道 VOC 受体操纵性钙通道 ROC 胞内钙库释放通道 ROC类IP3operated雷洛丁 Ryanodine sensitive 离开胞浆的途径Ca2 泵 Ca2 ATP酶 的作用Na Ca2 交换Ca2 H 交换 27 肌浆网Ca2 ATPase的晶体结构 28 细胞内钙的调节 29 二 钙超载 calciumoverload 钙超载 指Ca2 在细胞内大量积聚 细胞内Ca2 浓度与细胞损伤程度成正相关 正常 Ca2 i为100nM Ca2 e为2mM 游离 Ca2 i仅为总 Ca2 i的0 005 钙超载可引起组织器官严重的结构与功能障碍 30 细胞内钙超载的机制 一 Na Ca2 交换异常 ATP合成减少 pH反常 Na 直接激活Na Ca2 交换蛋白 H 间接激活Na Ca2 交换蛋白PKC活化间接激活Na Ca2 交换蛋白 Na H 31 机制 1 细胞内高Na 直接激活Na Ca2 交换蛋白缺血 ATP Na 泵 细胞内Na 激活Na Ca2 交换蛋白 Ca2 进入细胞 ATP 缺血 Na Ca2 32 2 细胞内高H 间接激活Na Ca2 交换蛋白 再灌时H H Na Ca2 缺血时H 33 3 PKC间接激活Na Ca2 交换蛋白 1肾上腺素能受体激活G蛋白 PLC H Na 交换激活 34 细胞内钙超载的机制 二 生物膜损伤 1 细胞膜损伤 钙内流 膜屏障作用 Ca2 激活磷脂酶 使膜磷脂分解FR使细胞膜脂质过氧化 2 线粒体受损 ATP 3 肌浆网膜受损 摄取钙 通透性增加 35 钙超载引起缺血 再灌注损伤的机制1 线粒体功能障碍2 激活磷脂酶 加重膜损伤3 促进自由基生成4 肌原纤维过度收缩 Ca2 PO33 Ca3 PO3 2 黄嘌呤脱氢酶 黄嘌呤氧化酶 ATP 胞浆内高Ca2 再灌注期消除了H 对心肌收缩的抑制作用 36 第二节缺血 再灌注损伤的发生机制 的作用自由基 钙超载 的作用炎症 37 38 三 微血管损伤和白细胞的作用 1 缺血再灌注导致炎症反应 内皮释放粘附分子 白细胞释放趋化介质 白细胞 内皮细胞 39 促炎细胞因子 TNFa IL 1 IL 8 LTs TXA2细胞粘附蛋白 选择素 P E L 整合素 Mac 1 LFA 1 VLA 4Ig超家族 ICAM 1 VCAM 1 是指由细胞合成的 可促进细胞与细胞之间 细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称 在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用 40 41 2 介导的损伤 微血管损伤 无复流现象 no reflowphenomenon 周围组织细胞损伤 微血管通透性自由基 粒细胞黏附 血液流变学改变白细胞粘附聚集 血流缓慢 微血管口径的改变内皮细胞肿胀缩血管物质 扩血管物质 42 缺血再灌注损伤的主要发病机制 细胞损伤 再灌注 缺血 细胞坏死 缺血损伤恢复 Ca2 钙超载 氧自由基 O2 中性粒细胞 无复流 致炎因子 43 第三节缺血 再灌注损伤时机体的功能及代谢变化 一 心脏缺血 再灌注损伤的变化 心功能变化1 缺血 再灌注性心律失常 发生率 50 80 室性心律失常多见 与缺血t 缺血范围 缺血程度 再灌V 电解质紊乱有关 兴奋折返 R兴奋 自律性 纤颤阈 电解质紊乱 44 2 心肌舒缩功能降低 心肌顿抑myocardialstunning 可逆性损伤 不可逆性损伤 心肌舒缩功能 器质性损伤 45 心肌顿抑 指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内心肌出现的可逆性收缩功能降低的现象 自由基的作用和钙超载是心肌顿抑的主要机制心肌顿抑的特征为收缩功能障碍 被认为是对心肌的一种保护作用 顿抑心肌的代谢和功能维持在最低状态 使缺血 再灌注心肌需氧减少 从而降低心肌坏死 46 可逆性I R损伤 胞浆Na 超载 Na Ca2 O2 H2O2 OH 脂质过氧化 蛋白质及酶失活 肌浆网钙转运蛋白 质膜通 离子泵 线粒体损伤 收缩蛋白损伤 钙超载 ATP Ca2 敏感性 心肌收缩功能 47 二 心肌代谢变化 ATP 三 心肌超微结构的变化线粒体损伤Ca2 蓄积 颗粒增多肌原纤维断裂 48 二 脑缺血 再灌注损伤的变化 细胞代谢的变化 组织学变化三 其它器官缺血 再灌注损伤的变化 乳酸堆积 cAMP 氧化脂质生成 脑水肿 脑细胞坏死 49 第四节缺血 再灌注损伤的防治原则 缩短缺血时间 尽早恢复血流采用低温 低压低流 低PH 低钠及低钙液灌注改善缺血组织的代谢清除活性氧减