CN101756982A一种改善口感且稳定的青蒿琥酯复方药物组合物.doc

CN101756982A一种改善口感且稳定的青蒿琥酯复方药物组合物 (10)申请公布号101756982A (43)申请公布日xx.06.30101756982A*101756982A* (21)申请号xx10233375.7 (22)申请日xx.12.17A61K31/4706(xx.01)A61K31/357(xx.01)A61K47/02(xx.01)A61P33/06(xx.01) (71)申请人重庆医药工业研究院有限责任公司地址400061重庆市南岸区涂山路565号 (72)发明人王显著王海屿邓杰张涛牟才华 (54)发明名称一种改善口感且稳定的青蒿琥酯复方药物组合物 (57)摘要本发明属于制剂领域，具体涉及到一种改善口感且稳定的、药物组合物，包括1)含有三种颗粒青蒿琥酯颗粒、碱性物质颗粒颗、盐酸阿莫地喹颗粒；2)通过高分子材料包衣，将青蒿琥酯颗粒与碱性物质颗粒、盐酸阿莫地喹颗粒隔离。 该药物组合物改善青蒿琥酯释放速度和盐酸阿莫地喹的苦味，同时保持了青蒿琥酯的稳定性。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书12页101756982A1/1页21.一种改善口感且稳定的药物组合物，包括1)含有三种颗粒青蒿琥酯或其药学上可接受的盐的颗粒、碱性物质颗粒颗和阿莫地喹盐酸盐或其它药学上可接受的盐的颗粒；2)在青蒿琥酯或其药学上可接受的盐的颗粒与碱性物质颗粒、阿莫地喹盐酸盐或其它药学上可接受的盐的颗粒之间有适用包衣的高分子材料隔离层。 2.根据权利要求1所述的药物组合物所述适用包衣的高分子材料包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯或乙基纤维素。 3.根据权利要求2所述的药物组合物，所述的高分子材料为HPMC、羟丙基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。 4.根据权利要求3所述的药物组合物，适合包衣的高分子材料包括HPMC E 5、右旋糖苷、Opadry II85F19250或聚乙烯吡咯烷酮。 5.根据权利要求1所述的药物组合物，所说的高分子材料隔离层，其特征在于用高分子材料包衣青蒿琥酯颗粒，使青蒿琥酯颗粒与碱性物质颗粒和盐酸阿莫地喹颗粒隔离。 6.根据权利要求1所述的药物组合物，所说的高分子材料隔离层，其特征在于用高分子材料将碱性物质颗粒和盐酸阿莫地喹颗粒包衣，使之与青蒿琥酯隔离。 7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其特征在于包衣增重为5-50。 8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于包衣增重为10-40，优选30。 9.根据权利要求1-6任一所述的药物组合物，所说的碱性物质为弱酸盐。 10.根据权利要求9所述的药物组合物，所说的弱酸盐为碳酸氢钠或碳酸钠。 11.根据权利要求1所述的药物组合物，该组合物的剂型形式为颗粒剂、干混悬剂，胶囊剂，片剂。 权利要求书101756982A1/12页3一种改善口感且稳定的青蒿琥酯复方药物组合物技术领域0001本发明属于制剂领域，具体涉及到一种改善口感且稳定的、药物组合物，包括1)含有三种颗粒青蒿琥酯颗粒、碱性物质颗粒颗、盐酸阿莫地喹颗粒；2)通过高分子材料包衣，将青蒿琥酯颗粒与碱性物质颗粒、盐酸阿莫地喹颗粒隔离。 该药物组合物改善青蒿琥酯释放速度和盐酸阿莫地喹的苦味，同时保持了青蒿琥酯的稳定性。 0002发明背景0003疟疾是热带、亚热带最为常见的疾病之一。 在许多第三世界国家，疟疾的发病率和死亡率仍居高不下。 目前疟疾依然分布在全球一百多个国家和地区。 1998年WHO估计全球每年有3-5亿人染上疟疾，因该病死亡约300万人，90的死亡病人发生在非洲，其中在非洲5岁以下儿童超过90，疟疾每天杀害3000名儿童，在非洲一年杀害100万名儿童。 1999-xx年在不同流行率地区受疟疾威胁人口变化情况显示变化最快、增长最多的是非洲地区和东南亚地区。 非洲地区受威胁人口在20世纪从600万增长到6亿5千万，80以上居住在疟疾高流行区和大流行区。 0004尽管非洲疟疾猖撅，但因经济相对落后，人们长期大量使用价格低廉的氯喹作为一线药进行治疗。 因过量长期使用氯喹，疟疾对氯喹及其衍生物在全球80多个国家已产生耐药性，在东南亚和非洲大部分地区氯喹对疟原虫已无效2。 非洲大量儿童患疟疾死亡与疟原虫对氯喹耐药性增加密切相关。 0005考虑非洲经济承受能利的前提下，为了抑制非洲疟疾疫情，降低非洲疟原虫的耐药性，WHO提出改革传统治疗疟疾的方案，推荐采用以青蒿素类药物为基础的联合用药，简称ACT疗法。 WHO推荐的ACT治疗方案包括阿莫地喳/青蒿唬酷、蒿甲醚/苯芴醇(复方蒿甲醚)、SP(磺胺多辛/乙胺嘧啶)/青蒿琥酯、甲氟喹/青蒿琥酯。 目前全球已有40个国家青蒿琥酯主要作用于疟原虫红内期无线体，作用方式主要是干扰表膜一线粒体的功能。 其有如下作用特点 (1)对耐氯喹恶性疟疾有效； (2)可快速杀灭疟原虫红内期无性体，控制疟疾症状； (3)与其它抗疟药相比，该产品付作用小。 其缺点该产品半衰期短，短疗程(3天)治疗，杀虫不彻底，原虫复燃率高，需延长疗程(6-7天)才能彻底杀灭疟原虫而提高治愈率。 与其它抗疟药相比，其价格比较贵。 0006阿莫地喹结构和作用与氯喹相似，能有效杀灭红内期内各种疟原虫无性体，对间日疟、三日疟和卵形疟的成熟配子体亦有一定作用，但对肝细胞内的休眠子红外期疟原虫则无效。 其有如下作用特点 (1)对耐氯喹恶性疟疾有效； (2)对血内各种疟原虫的无性体均有较强的杀灭作用，可迅速控制临床症状，对间日疟、三日疟和卵形疟的成熟配子体和未成熟的恶性疟原虫配子体亦有杀灭作用； (3)价格低廉。 其缺点该产品毒性比其它抗疟药大。 由于阿莫地喹价格低廉，用于治疗疟疾时疗效确切且耐受性良好，所以在非洲地区仍将其作为一线抗疟治疗用药。 0007WHO提出的以青蒿琥酯为基础的传统药物联合使用，是对付恶性疟疾耐药性的有效办法。 青蒿琥酯可迅速减少多重耐药性疟原虫，残余部分疟原虫就能被高浓度的联合药物(例如阿莫地喳)杀死，不同作用机制的药物联合使用改善了疗效。 同时，由于药物疗效说明书101756982A2/12页4高和配子体数量减少，可减弱疟疾传播，且疟原虫对两种药物均耐药的可能性也较低，联合用药所致疟原虫耐药性应相当迟缓。 因此阿莫地喹与青蒿玻酷联合用药治疗疟疾十分有效。 目前，世界上联合用药的包装方法，系将两种不同的药物压在同一泡罩板上，病人服用时需将两种不同药物取出，定量进行服用，或者压成双层片。 0008但是，片剂都不利于婴孩和儿童服用，顺应性差。 为了提高婴孩和儿童患者的顺应性，本发明人尝试开发颗粒剂，但盐酸阿莫地喹味道相当的苦，不适合婴孩和儿童的服用，为了掩盖盐酸阿莫地喹的苦味，加入碱性物质来掩盖盐酸阿莫地喹的苦味。 但是，却发现碱性物质和盐酸阿莫地喹均影响青蒿琥酯的稳定性。 因此，经过研究，采用颗粒包衣技术，将青蒿琥酯与盐酸阿莫地喹和碱性物质与青蒿琥酯隔离，得到了既有口感良好同时又稳定的青蒿琥酯和阿莫地喹的组合物。 令人惊奇的是，与普通的青蒿琥酯片和颗粒剂相比，本发明的组合物青蒿琥酯的溶出度得到极大的提升，极大地缩短了起效时间，产生了意料不到的效果。 0009青蒿琥酯难溶于水，普通的青蒿琥酯片需要在1000ml水，100r/min，30分钟的这样非常苛刻的条件下才能达到较好的溶出度。 本发明人意外的发现本发明的组合物，青蒿琥酯能够在100ml水，50r/min，5分钟的溶出度达到80以上，更加缩短临床的起效时间的。 发明内容0010本专利涉及到一种改善口感且稳定的药物组合物，包括00111)含有三种颗粒青蒿琥酯或其药学上可接受的盐的颗粒、碱性物质颗粒颗和阿莫地喹盐酸盐或其它药学上可接受的盐的颗粒；00122)在青蒿琥酯或其药学上可接受的盐的颗粒与碱性物质颗粒、阿莫地喹盐酸盐或其它药学上可接受的盐的颗粒之间有适用包衣的高分子材料隔离层。 0013本发明的药物组合物，所述的适用包衣的高分子材料选自下列物质中的一种或多种羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯和乙基纤维素。 0014本发明的药物组合物，所述的高分子材料选自下列物质中的一种或多种HPMC，如HPMCE5；羟丙基纤维素；葡聚糖，如右旋糖酐；聚乙烯醇，如OpadryII85F19250(主要成分为聚乙烯醇)；聚乙烯吡咯烷酮，如PVP K29/32。 0015本发明所述的高分子材料为HPMC E5，右旋糖酐、OpadryII85F19250(主要成分为聚乙烯醇)或PVP K29/32(聚乙烯吡咯烷酮)0016本发明的药物组合物，所述的适用包衣的高分子材料隔离层是指将青蒿琥酯颗粒用高分子材料包衣，或者将碱性物质颗粒和盐酸阿莫地喹颗粒分别用高分子包衣材料包衣，从而使青蒿琥酯颗粒与碱性物质颗粒和盐酸阿莫地喹颗粒隔离，以防止该组合物在长期存放期间青蒿琥酯与碱性物质和盐酸阿莫地喹接触，影响青蒿琥酯的稳定性；其中，包衣增重5-50，优选10-30，更优选20。 0017本发明的药物组合物，所说的碱性物质为弱酸盐，优选碳酸氢钠、碳酸钠。 在一具体实施方案中，本发明的一种改善口感且稳定的药物组合物，包括青蒿琥酯颗粒、盐酸阿莫地喹颗粒和弱酸盐的碱性物质颗粒颗，其中，青蒿琥酯颗粒与盐酸阿莫地喹颗粒和弱酸盐说明书101756982A3/12页5的碱性物质颗粒颗之间有适用包衣的高分子材料隔离层。 所述的弱酸盐的碱性物质为碳酸氢钠或碳酸钠。 所述的高分子包衣材料包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯或乙基纤维素；优选HPMC、羟丙基纤维素葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮；HPMC E5；更优选HPMC E5，右旋糖酐、OpadryII85F19250(主要成分为聚乙烯醇)，PVP K29/32(聚乙烯吡咯烷酮)。 0018在一优选具体实施方案中，本发明的一种改善口感且稳定的药物组合物，包括青蒿琥酯颗粒、盐酸阿莫地喹颗粒和碳酸氢钠或碳酸钠颗粒颗，其中，青蒿琥酯颗粒与盐酸阿莫地喹颗粒和碳酸氢钠或碳酸钠颗粒颗之间有一层适用包衣的高分子材料隔离层。 所述的高分子材料为HPMC、羟丙基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮；优选HPMC E5，右旋糖酐、Opadry II85F19250(主要成分为聚乙烯醇)，PVP K29/32(聚乙烯吡咯烷酮)。 0019在上述具体实施方案中，所说的适用包衣的高分子材料隔离层是指用高分子材料将碳酸氢钠颗粒或碳酸钠颗粒(弱酸盐碱性物质颗粒)和盐酸阿莫地喹颗粒分别采用高分子包衣材料包衣，使之与青蒿琥酯颗粒隔离；或者用高分子材料将青蒿琥酯颗粒包衣，使之与碳酸氢钠颗粒或碳酸钠颗粒(弱酸盐碱性物质颗粒)和盐酸阿莫地喹颗粒隔离。 0020本发明的药物组合物，所述的青蒿琥酯颗粒、碱性物质颗粒颗(如碳酸氢钠颗粒或碳酸钠颗粒)和盐酸阿莫地喹颗粒颗粒，其粒径大小为10-100目，优选24-60目。 0021本发明的药物组合物，其中，所说的青蒿琥酯颗粒、碱性物质颗粒颗(如碳酸氢钠颗粒或碳酸钠颗粒)和盐酸阿莫地喹颗粒颗粒可采用本领的常规的药用辅料和常规的颗粒剂的制造技术来制备。 0022本发明的包衣采用制剂中常用的设备来包衣，例如，糖衣锅、高效包衣机，流化床，其中优选流化床包衣。 0023本发明的药物组合物可以制备成为颗粒剂、干混悬剂，胶囊剂，片剂等制剂形式。 0024为了实现本发明的目的，必要时加入药学上较常用的填充剂、润滑剂，香味剂，甜味剂、增塑剂、色淀等，所说的填充剂为淀粉、乳糖、蔗糖、维晶纤维素，优选淀粉、乳糖或蔗糖。 0025本发明的组合物按下列制备方案实现0026 1、先将青蒿琥酯、盐酸阿莫地喹和碱性物质分别与药学上常规的辅料如淀粉、乳糖、蔗糖、维晶纤维素以及香味剂或甜味剂等混合，加入用水或乙醇稀释的粘合剂混合，制成10-100目的大小的颗粒，烘干，分别制得青蒿琥酯颗粒、盐酸阿莫地喹颗粒和碱性物质颗粒；0027 2、将高分子包衣材料用水或乙醇或乙醇水溶液溶解成包衣液；0028 3、将步骤1的青蒿琥酯颗粒用步聚2的包衣液包衣，使颗粒增生5-50，优选10-30，更优选增重20，得到青蒿琥酯包衣颗粒，其中，包衣优选流化床包衣；0029 4、青蒿琥酯包衣颗粒与步骤1的阿莫地喹颗粒和碱性物质颗粒混合，装袋即得。 0030上述方案的步骤1中，青蒿琥酯颗粒、阿莫地喹颗粒和碱性物质颗粒的大小优选24-60目。 0031本发明的组合物还可按下列另一种制备方案实现0032 1、先将青蒿琥酯、盐酸阿莫地喹和碱性物质分别与药学上常规的辅料如淀粉、乳说明书101756982A4/12页6糖、蔗糖、维晶纤维素等混合，加入用水或乙醇稀释的粘合剂混合，制成10-100目的大小的颗粒，烘干，分别制得青蒿琥酯颗粒、盐酸阿莫地喹颗粒和碱性物质颗粒；0033 2、将高分子包衣材料用水或乙醇或乙醇水溶液溶解成包衣液；0034 3、将步骤1的盐酸阿莫地喹颗粒和碱性物质颗粒分别用步聚2的包衣液包衣，使颗粒增生5-50，优选10-30，更优选增重20，得到阿莫地喹包衣颗粒和碱性物质包衣颗粒，其中，包衣优选流化床包衣。 0035 4、盐酸阿莫地喹包衣颗粒和碱性物质包衣颗粒与步骤1的青蒿琥酯颗粒混合，装袋即得。 上述方案的步骤1中，青蒿琥酯颗粒、盐酸阿莫地喹颗粒和碱性物质颗粒的大小优选24-60目。 0036在上述两种制备方案中，碱性物质为弱酸盐，优选碳酸钠或碳酸氢钠；高分子包衣材料包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯或乙基纤维素；优选HPMC、羟丙基纤维素葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮；HPMC E5；更优选HPMC E5，右旋糖酐、OpadryII85F19250(主要成分为聚乙烯醇)，PVP K29/32(聚乙烯吡咯烷酮)。 0037本发明的药物组合物，不但稳定，而且口感好，更令人想不到的是青蒿琥酯的释放速度与普通的青蒿琥酯片或颗粒剂相比有很大的改善，溶出时间短，起效更快。 实施例0038以下是本发明的实施例，但是并不表示本发明限于以下实施例。 0039实施例10040说明书101756982A5/12页70041工艺0042颗粒1青蒿琥酯、乳糖、淀粉混合均匀，10的淀粉浆制粒，50干燥，取24-60目颗粒，备用。 0043颗粒2盐酸阿莫地喹、乳糖、淀粉混合均匀，适量水制粒，60干燥，取24-60目颗粒，6的HPMC E5的50的乙醇包衣增重20。 0044颗粒3碳酸氢钠、乳糖、淀粉混合均匀，50的乙醇制粒，40干燥，取24-60目颗粒，6的HPMC E5的50的乙醇包衣增重20。 0045测定颗粒1和颗粒2和颗粒3的含量，按每袋青蒿琥酯25mg，阿莫地喹67.5mg，碳酸氢钠32mg装袋。 0046实施例2说明书101756982A6/12页800470048颗粒1青蒿琥酯、乳糖、淀粉混合均匀，10的淀粉浆制粒，50干燥，取24-60目颗粒，20的右旋糖苷包衣，包衣增重20。 0049颗粒2盐酸阿莫地喹、乳糖、淀粉混合均匀，适量水制粒，60干燥，取24-60目颗粒，备用。 0050颗粒3碳酸氢钠、乳糖、淀粉混合均匀，50的乙醇制粒，40干燥，取24-60目颗粒，备用。 0051测定颗粒1和颗粒2和颗粒3的含量，按每袋青蒿琥酯25mg，阿莫地喹67.5mg，碳酸钠颗粒20mg装袋。 0052实施例300530054说明书101756982A7/12页90055颗粒1青蒿琥酯、乳糖、淀粉混合均匀，10的淀粉浆制粒，50干燥，取24-60目颗粒0056颗粒2盐酸阿莫地喹、乳糖、淀粉混合均匀，适量水制粒，60干燥，取24-60目颗粒，20的PVP K29/32水溶液包衣，包衣增重20。 0057颗粒3碳酸氢钠、乳糖、淀粉混合均匀，50的乙醇制粒，40干燥，取24-60目颗粒，20的PVP K29/32水溶液包衣，包衣增重20。 0058测定颗粒1和颗粒2和颗粒3的含量，按每袋青蒿琥酯25mg，阿莫地喹67.5mg，碳酸氢钠32mg装袋。 0059实施例40060说明书101756982A8/12页100061颗粒1青蒿琥酯、乳糖、淀粉混合均匀，10的淀粉浆制粒，50干燥，取24-60目颗粒0062颗粒2盐酸阿莫地喹、乳糖、淀粉混合均匀，适量水制粒，60干燥，取24-60目颗粒，20的Opadry II85F19250水分散液包衣，包衣增重20。 0063颗粒3碳酸氢钠、乳糖、淀粉混合均匀，50的乙醇制粒，40干燥，取24-60目颗粒，20的Opadry II85F19250水分散液包衣，包衣增重20。 0064测定颗粒1和颗粒2和颗粒3的含量，按每袋青蒿琥酯25mg，阿莫地喹67.5mg，碳酸氢钠32mg装袋。 0065实施例50066说明书101756982A9/12页110067颗粒1青蒿琥酯、乳糖、淀粉混合均匀，10的淀粉浆制粒，50干燥，取24-60目颗粒，20的Opadry H85F19250水分散液包衣，包衣增重200068颗粒2盐酸阿莫地喹、乳糖、淀粉混合均匀，适量水制粒，60干燥，取24-60目颗粒。 0069颗粒3碳酸氢钠、乳糖、淀粉混合均匀，50的乙醇制粒，40干燥，取24-60目颗粒。 0070测定颗粒1和颗粒2和颗粒3的含量，按每袋青蒿琥酯25mg，阿莫地喹67.5