COPD炎症和抗炎治疗

COPD炎症和抗炎治疗 2020 4 5 2 COPD是一种常见的呼吸系统疾病 近年来发病率不断增高 2002年世界卫生组织 WHO 公布的资料显示 COPD是目前世界上死亡的第五位病因 预计到2020年 COPD将成为第三位死亡病因 Preface cont GOLD2009 COPD的定义 COPD是一种可以预防和治疗的疾病 常伴有一些明显的肺外作用 即全身效应 可对患病个体带来严重后果 气道不完全可逆性气流受限为其特征 气流受限通常进行性加重 并与气道对有害微粒或气体的异常炎症反应有关 我们已经知道 COPD炎症 COPD是以炎症为核心的多因素构成的疾病 COPD炎症包括肺部炎症及全身炎症 均与疾病严重程度相关 肺部炎症 主要表现为中性粒细胞 巨噬细胞 CD8 T淋巴细胞 以及TGF IL 8等炎性标志物异常增多 且与临床指标严重程度相关 全身炎症 与肺部炎症相关 并导致全身效应 且与疾病严重程度相关 COPD炎症导致肺部结构破坏 且与结构破坏程度相关 继而引起气流受限和肺过度充气 出现临床症状 COPD 以炎症为核心的多因素构成的疾病 AGNAgusti RespiratoryMedicine2005 99 670 682 炎症是COPD的发病机制 肺部炎症 COPD病理学 氧化应激 蛋白酶 宿主因素增强机制 吸烟或有害气体 颗粒 炎症导致COPD气流受限 COPD 肺脏各部位均存在炎症 慢性支气管炎 细支气管炎 肺气肿 9 COPD主要的肺部炎症细胞 巨噬细胞 中性粒细胞 CD8 T淋巴细胞 吸烟 上皮细胞 CD8 T淋巴细胞 肺气肿 蛋白酶 粘液高分泌 巨噬细胞 树突细胞 中性粒细胞 单核细胞 成纤维细胞 纤维化 阻塞性细支气管炎 ThisslideillustratesthatCOPDisacomplexdiseasewithmanyinflammatorypathwaysthatinitiateandpotentiatethediseaseprocess CD8 Cigarette Emphysema Epithelial Macrophage Monocyte Mucus Neutrophil BarnesPJ364 985 96 肺部CD8 T淋巴细胞 巨噬细胞和中性粒细胞异常增多 O Shaughnessyetal AJRCCM1997 155 3 852 857 Saettaetal AJRCCM1997 156 1633 1639 肺部中性粒细胞增多可加速肺功能下降 ThisslidereviewsanimportantstudybyStanescuetal whichhighlightstheroleofneutrophilsinCOPD bylinkingincreasednumbersofneutrophils insputum withdeclininglungfunction FEV1 Neutrophil Sputum Stanescuetal Thorax1996 51 267 271Saettaetal AJRCCM 1998 157 822 826Retamalesetal AJRCCM2001 164 469 473 肺部CD8 T细胞增多可加重气流受限程度 肺部巨嗜细胞数越多 肺气肿越严重 12 COPD主要的肺部炎性介质 TNF IL 8 细胞 中性粒细胞 巨噬细胞 CD8 T细胞 上皮细胞 IL 8 TGF 1 IP 10 Mig I TAC LTB4 GRO MCP 1 MMP 9 颗粒酶B 穿孔素 IFN TNF IL 8 IL 6 TGF 1 TGF IP 10 Mig I TAC LTB4 GRO MCP 1 ROS MMP 9 丝氨酸蛋白酶 TNF ROS IL 8 MPO LTB4 炎性介质 Neutrophils macrophagesandCD8 T lymphocytesareallkeytotheinflammatoryresponseinCOPD Eachcellproducesmediatorsthatpotentiatetheinflammatoryresponse whichleadstothedestructionofpulmonarytissue EpithelialCell CD8 Macrophage Neutrophil TNF 肿瘤坏死因子 IL 8 白介素8 COPD患者肺部TNF IL 8释放异常增多 Vignolaetal Thorax2003 58 573 579 Vignolaetal Thorax2003 58 573 579 AmJRespirCritCareMed 2002 166 1218 1224 COPD炎症标志物与肺功能的相关性 r 0 836 p 0 001 r 0 519 p 0 033 即使在COPD早期 就存在炎症 并随病情严重程度增加而增加 Hoggetal NEJM2004 350 2645 2653 COPD炎症破坏肺部结构导致肺过度充气 ThisslideprovidesabriefsummaryofthepathophysiologiceventsthatmaylinkairwayinflammationtothesymptomsofCOPDexacerbationsandrespiratoryfailure AirwayNarrowing Cough Dsypnoea GasExchange Hyperinflation Mucus Sputum 气道炎症增加 粘液分泌增加 气道壁增厚气道壁肿胀 支气管收缩 气道狭窄 血气不匹配 肺过度充气 气体交换恶化 呼吸做功增加 耗氧量增加混合静脉血氧降低 咳嗽 咳痰 呼吸困难 呼吸衰竭 Tsoumakidou Siafakas RespirRes 2006 7 80 肺结构破坏 肺过度充气 COPD症状 COPD炎症 COPD炎症越严重 肺部组织破坏越严重 Thisgraph basedondataobtainedfromsmokers illustratestherelationshipbetweenairwayinflammationandnumberofalveolarattachments thegreaterthedegreeofinflammation thefewerthenumberofintactalveolarattachments AcuteExacerbation AlveolarAttachment Saettaetal AmRevRespirDis 1985 132 894 900 呼吸系统 C 05 169 COPD肺部炎症 溢出 到全身 导致全身炎症 继而引起全身效应 COPD肺部炎症与全身炎症密切相关 CRP C反应蛋白 Hoggetal NEJM2004 350 2645 2653Sin Man Circulation2003 107 1514 1519 COPD全身炎症导致全身效应 骨骼肌萎缩 DiFranciaAJRCCM1994 150 1453 1455 体重指数越低 患者生存率越低 Scholsetal AJRCCM1998 157 1791 1797 TNF 血清水平 pg mL COPD全身炎症导致全身效应 心血管疾病发生风险增加 全身炎症 气流受限导致心血管疾病发生风险升高 SinDD107 1514 9 COPD全身炎症与病情严重程度相关 急性加重时IL 6和CRP显著升高 基线 急性加重 1 51 00 50 血清IL 6 log10pg mL 基线 急性加重 806040200 血清CRP g dL HurstJRetal AJRCCM2006 173 1 71 78 P 0 001 23 COPD炎症可导致严重临床后果 全身效应 营养不良和体重下降低氧血症骨骼肌功能障碍心血管 心血管疾病患病及死亡的风险升高抑郁骨质疏松慢性疾病所致贫血 肺部表现 呼吸困难咳嗽咳痰急性加重 ThisslidereviewsthepulmonaryandsystemicconsequencesofCOPD Dyspnoea AcuteExacerbation Sputum SystemicComorbidities Agustietal EurRespirJ 2003 21 347 360 我们需要关注 COPD炎症和及早抗炎治疗 COPD炎症导致肺部结构破坏COPD炎症引起全身效应 导致严重临床后果COPD炎症早期存在 并随病情严重程度增加而增加 我们应该知道 如何进行COPD抗炎治疗 COPD稳定期治疗药物及其作用机制 支气管扩张剂 如噻托溴铵 临床研究未证实其对COPD具有抗炎作用 糖皮质激素类药物ICS具有抗COPD炎症作用 呈剂量相关性增加 并与临床疗效相关 吸入激素联合长效 2激动剂ICS LABA 舒利迭 对COPD具有更广泛的抗炎作用 与临床疗效相关 与单用ICS相比 舒利迭中ICS和LABA间的协同互补作用既使抗炎作用更强 又使改善气流受限作用更强 COPD稳定期治疗药物 支气管扩张剂 改善气道平滑肌张力 2激动剂抗胆碱能药物甲基嘌呤类药物支气管扩张剂联合治疗糖皮质激素 对抗COPD炎症口服激素吸入激素吸入激素联合长效 2激动剂 既对抗COPD炎症又改善气道平滑肌张力 且两者具有协同互补作用如 ICS LABA 舒利迭 临床研究证实噻托溴铵不能抗COPD炎症 研究设计 为期1年 单中心 随机双盲 安慰剂对照研究 n 142 噻托溴铵组 18 gqd 安慰剂组 n 69 FEV150 9 n 73 FEV149 2 IL 6IL 8MPO 痰 血清 IL 6CRP 急性加重频率 中重度COPD患者 MPO 髓过氧化物酶 CRP C反应蛋白 IL 6 IL 8 白介素6 白介素8 D J Powrie etal ERJ2007 30 472 噻托溴铵对COPD肺部炎症没有抗炎作用 3 83 73 63 5 安慰剂 噻托溴铵 IL 6 log10周 pg mL 1 1514131211 安慰剂 噻托溴铵 IL 8 周 pg mL 1X104 3 253 203 153 103 05 安慰剂 噻托溴铵 MPO log10周 IU mL 1 P 0 324 P 0 043 P 0 079 两组的痰中炎症标志物比较 噻托溴铵组的IL 8水平较安慰剂组升高 其他指标 IL 6 MPO 两组间无统计学差异 D J Powrie etal ERJ2007 30 472 噻托溴铵对COPD全身炎症没有抗炎作用 血清IL 6较基线的变化值 pg mL 血清CRP较基线的变化值 mg L 噻托溴铵组与安慰剂组相比 血清中炎性标志物 IL 6 CRP 水平无统计学差异 wilcoxon符号秩和检验 D J Powrie etal ERJ2007 30 472 沙美特罗具有抗中性粒细胞作用 仅体外研究证实 Ottonelloetal ClinExpImmunol1996 NE 中性粒细胞弹性蛋白酶 NS 差异无统计学意义 支气管上皮下炎症细胞计数 HattotuwaKL etal AJRCCM2002 165 1592 96 氟替卡松具有抗COPD肺部炎症作用 但作用有限 氟替卡松具有抗COPD全身炎症的作用 41名轻中度COPD患者 随机接受安慰剂 n 12 FEV161 氟替卡松 n 15 FEV156 500ugbd 强的松 n 14 FEV147 30mg 天 治疗8周 4 3 2 1012 随访时间 周 0 10 20 30 40 50 60 70 80 安慰剂组 7 6 n 12 基线FEV161 氟替卡松组 500 gbd 50 3 n 15 基线FEV156 强的松组 30mg d 62 9 n 14 基线FEV147 停用ICS CRP较基线的变化值 P 0 05 与随机分组时比 SinDS etal AJRCCM2004 170 760 5 氟替卡松浓度越高抑制炎症作用越强 P 0 0001 吸烟诱导的细胞vs 介质处理的细胞 P 0 05 P 0 01 未经处理的吸烟诱导细胞vs 经过氟替卡松处理过的吸烟诱导细胞 P 0 05 未经处理的吸烟诱导细胞vs 经过氟替卡松处理过的吸烟诱导细胞 MortazE JMolMed2008 86 1045 1056 HadiSarir etal EuropeanJournalofPharmacology2007 571 55 61 吸入激素剂量越高 延缓肺功能下降效果越好 一项Meta分析结果 A 所有研究 B 予高剂量吸入激素的研究 Sutherland Thorax2003 58 937 941 舒利迭可广泛抗COPD肺部炎症 活检研究 研究设计 停用ICS或口服激素 揭盲 痰 活检 导入期 SALM FP50 500 gbid n 67 平均FEV158 4 可逆性3 9 随机分组 筛选 入组前4周 安慰剂bid n 73 平均FEV159 3 可逆性3 9 0 4 8 12 13 前1周 Barnesetal AJRCCM2006 173 736 43 舒利迭广泛抗COPD肺部炎症 活检研究 研究结果 舒利迭 50 500 g 安慰剂 CD8 p 0 001 CD68 p 0 288 TNF p 0 007 肥大细胞p 0 022 CD45 p 0 001 CD4 p 0 002 IFN p 0 055 80 40 0 30 10 50 60 70 20 20 10 30 有利于SALM FP的变化 有利于安慰剂的变化 患者的FEV1为预计值的40 80 支气管活检标本中炎症标志物 BarnesNCetal AJRCCM2006 173 736 Barnesetal AmJRespirCritCareMed2006 0 74 76 78 80 82 84 86 安慰剂 n 60 SALM FP n 51 基线 13周 8周 基线 13周 8周 P 0 04 对多样性校正 P 0 01未经校正 减少痰中性粒细胞分化百分比 痰嗜酸性粒细胞中位数 106 ml 痰中性粒细胞分化数目 0 0 01 0 02 0 03 0 04 基线 第13周 基线 第13周 安慰剂 n 59 SAL FP n 51 减少痰嗜酸性粒细胞总数 舒利迭广泛抗COPD肺部炎症 活检研究 研究结果 舒利迭广泛抗炎作用可显著改善肺功能 活检研究 研究结果 Barnesetal AJRCCM2006 173 736 43 舒利迭广泛抗炎作用可显著减少急性加重 活检研究 研究结果 P 0 025 Barnesetal AJRCCM2006 173 736 43 舒利迭抗COPD全身炎症SP D 反映COPD疾病的重要炎症标志物 SP D 表面活性物质相关蛋白D COPD炎症标志物 SP D 表面活性物质相关蛋白D 反映COPD疾病的重要炎症标志物 LomasDAetal ERJ2009 舒利迭对COPD炎症标志物的作用 SinDDetal AmJRespirCritCareMed2008 177 1207 舒利迭改善生活质量和肺功能与抗炎作用相关 Sinetal AJRCCM2008 177 1207 1214 舒利迭 ICS LABA协同互补 直击COPD炎症 协同作用机制 吸入糖皮质激素 丙酸氟替卡松 增加人体肺部 2 受体的转录 增加 2 受体蛋白的合成 减少和降低 2 受体的减敏和耐受 长效 2受体激动剂 沙美特罗 已被证实可通过磷酸化作用机制来活化无活性的糖皮质激素受体 增加其对糖皮质激素的敏感性 从而减少激素的使用量 BarnesPJ ERJ2002 19 182 191 氟替卡松与沙美特罗具有分子水平及受体水平的协同作用 激素 2激动剂 BarnesPJ ERJ2002 19 182 191 舒利迭 ICS LABA协同互补 直击COPD炎症 协同作用机制 舒利迭的双效协同作用 比单用氟替卡松更大程度抑制炎症介质 7 88 3500300025002000150010005000 中性粒细胞释放的IL 8 pg mL LogM 沙美特罗 LogM 氟替卡松 P 0 05 吸烟组vs预先经过沙美特罗或氟替卡松处理的吸烟组 P 0 05 单用沙美特罗或氟替卡松vs沙美特罗 氟替卡松 MortazE JMolMed2008 86 1045 1056 对照组吸烟组 P 0 0001 对照组vs吸烟组 29 36 57 8 0 9 31 68 61 1 2 3 CD8 T淋巴细胞 巨噬细胞 舒利迭 FPP 0 01 舒利迭 安慰剂P 0 001 FP 安慰剂 舒利迭 FPP 0 04 舒利迭 安慰剂P 0 03 FP 安慰剂 FP 丙酸氟替卡松 53 4 96 9 98 05 143 1 53 0 44 67 90 0 1 6 200 20 40 60 80 100 120 140 160 治疗差异 95 CI 治疗差异 95 CI 40302010 0 10 20 30 40 50 60 70 2 32 32 5 27 8 与FP相比 舒利迭 显著减少支气管粘膜活检标本的炎症细胞 舒利迭的双效协同作用 比单用氟替卡松更大程度抑制炎症细胞 B