Beyond思考(东西方肺腺癌治疗差异--分子靶向时代抗血管生成治疗出路)

BEYOND引发的思考东西方肺腺癌治疗的差异分子靶的抗血管生成治疗出路 BEYOND研究简介 安慰剂单药 BEYOND研究设计 次要终点 OS ORR 疾病缓解时间 安全性 血浆生物标志物 VEGF A VEGFR 2 探索性生物标志物 组织和血浆EGFR突变状态分层因素 性别 吸烟状态 年龄 中国IIIB IV期非小细胞肺癌患者既往未接受治疗组织学或细胞学证实为非鳞癌年龄 18岁ECOGPS0 1 n 276 贝伐珠单抗 B 15mg kgd1卡铂 C AUC6d1紫杉醇 P 175mg m2d13周方案 n 138 6个周期 R PD CP 安慰剂 Pl 3周方案 n 138 1 1 PD 主要终点 PFS通过与E4599研究的一致性 证实在中国人群中的疗效 HR临界 0 83 PD 疾病进展 R 随机 ORR 客观缓解率 HR 风险比 VEGF A 血管上皮生长因子 AVEGFR 2 血管上皮生长因子受体 2 EGFR 表皮生长因子受体 贝伐珠单抗单药 进展揭盲后 仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二 三线治疗 CaicunZhou etal 2015JCO 基线特征 ECOGPS 东部肿瘤协作组行为状态 CaicunZhou etal 2015JCO 主要研究终点 PFS分析 CI 置信区间 数据截止时间2013年1月27日 时间 月 PI CPB CP CaicunZhou etal 2015JCO 主要研究终点 PFS分析 CI 置信区间 数据截止时间2013年1月27日 分类亚组nCIEstimateCI所有所有2760 290 400 54年龄 652230 260 360 51 65530 240 470 89性别女性1240 250 390 61男性1520 260 390 58ECOGPS0610 200 360 6612150 250 360 52吸烟状态吸烟者1300 280 440 69从未吸烟 1460 220 340 52既往轻度吸烟疾病分期复发70 030 302 98IIIB期170 150 521 78IV期2510 270 370 51既往接受肿瘤治愈治疗是160 090 351 30否2600 290 390 53 0 20 40 6123 LowerUpper 风险比 时间 月 PI CPB CP CaicunZhou etal 2015JCO OS分析 中位OS 贝伐珠单抗 CP组为24 3个月 安慰剂 CP组为17 7个月 HR0 68 95 CI0 50 0 93 p 0 0154OS获益在分析的亚组中基本一致然而 该获益并未出现在ECOGPS评分0分的患者 主要可能是由于样本量过小的原因 数据截止时间2014年4月30日 05101520253035 Pl CP B CP 时间 月 0 9 1 0 0 7 0 8 总生存 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 17 1 24 3 处风险患者 亚组 N Lowerconfidencelimit UpperConfidencelimit Est 支持Pl CP 0 20 40 6123 HR 支持B CP 分类 13812710272563890 138129113967850180 风险比 CaicunZhou etal 2015JCO 疾病进展后治疗 接受疾病进展后治疗的EGFR突变阳性患者中 26 B CP组及35 Pl CP组患者接受了EGFRTKI的治疗 数据截止时间2014年4月30日 CaicunZhou etal 2015JCO 其他次要研究终点 DCR 疾病控制率 数据截止时间2013年1月27日 CaicunZhou etal 2015JCO 基线 中位1310 260 401 62 基线 中位1370 240 370 56 血浆VEGF生物标志物分析 血浆样本来自274例患者血浆VEGF A和VEGFR 2的基线水平与贝伐珠单抗的疗效指标PFS及OS均无关联 与中位水平相比的高值对比低值 PFS OS 数据截止时间2013年1月27日 PFS 2014年4月30日 OS 所有所有2740 500 680 93 基线 中位1310 410 641 00 VEGF A 中位1310 400 620 96 P25660 270 531 03 P25 P50650 490 891 60 P50 P75690 280 531 01 P75650 410 761 39 基线 中位1370 420 640 97 VEGFR 2 中位1370 400 630 98 P25690 300 530 94 P25 P50680 420 771 41 P50 P75660 250 480 91 P75680 380 711 35 所有所有2740 290 400 54 VEGF A 中位1310 220 340 53 P25660 20 460 83 P25 P50650 180 361 71 P50 P75690 170 330 64 P75650 220 390 72 VEGFR 2 中位1370 260 400 62 P25690 180 340 63 P25 P50680 230 400 71 P50 P75660 160 300 56 P75680 250 460 83 0 20 40 61 0 20 40 6123 风险比 风险比 CaicunZhou etal 2015JCO EGFR分子标志物探索性分析 PFS 共有152名患者提供了组织样本进行分子标志物分析 n 85B CP组 n 67Pl CP组 EGFR突变阳性率 B CP组27 Pl CP组25 EGFR突变状态与贝伐珠单抗疗效之间并未观察到相关性对于突变阳性与野生型亚组均观察到相似程度的治疗获益 突变阳性组HR0 27 95 CI0 12 0 63 野生型组HR0 33 95 CI0 21 0 53 关于EGFR血浆检测数据正在分析中 Mut 突变阳性 WT 野生型 PFS 主要研究终点 数据截止时间2013年1月27日 17161005025000231782062492010 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 CaicunZhou etal 2015JCO EGFR分子标志物探索性分析 OS 对于EGFR突变阳性亚组患者的中位OS 24 3个月 B CP组 vs27 5个月 Pl CP组 HR0 90在EGFR野生型亚组 中位OS 20 3个月 B CP vs13 8个月 Pl CP HR0 57 数据截止时间 2014年4月30日 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 05101520253035 总生存 17161511109104945291913910232321171583062574641312150 时间 月 CaicunZhou etal 2015JCO 为什么BEYOND可以获得如此大的生存获益 PFS9 2vs6 5月 p 0 0001OS24 3vs17 7月 p 0 0154对于EGFR突变患者 一线A 化疗是合适的选择吗 PFS12 4vs7 9月OS24 3vs27 5月EGFR野生型患者 是一线A 化疗的最合适人群吗 PFS8 3vs5 6月OS20 3vs13 8月 由BEYOND研究引发的思考 为什么BEYOND可以获得如此大的生存获益 PFS9 2vs6 5月 p 0 0001OS24 3vs17 7月 p 0 0154对于EGFR突变患者 一线A 化疗是合适的选择吗 PFS12 4vs7 9月OS24 3vs27 5月EGFR野生型患者 是一线A 化疗的最合适人群吗 PFS8 3vs5 6月OS20 3vs13 8月 由BEYOND研究引发的思考 BEYOND与E4599的差异 E4599 研究设计 主要终点总生存 OS 次要终点客观缓解率无疾病进展期 PFS 缓解持续时间安全性 CPq3wx6 n 444 PD PD 研究开始于2001 美国 2001 2005 不允许交叉 CP 卡铂 紫杉醇 PD 疾病进展 初治的IIIB IV期或复发非鳞癌NSCLC n 878 贝伐珠单抗 15mg kg CPq3wx6 n 434 Sandler etal NEJM2006 贝伐珠单抗 主要排除标准主要类型是鳞癌咯血 1 2茶勺鲜血 中枢神经系统 CNS 转移抗凝剂治疗临床上严重心血管疾病怀孕和哺乳期 E4599 人口统计学和患者特征 Bev 贝伐珠单抗ECOG 东部肿瘤协作组 1 Sandler etal NEJM2006 2 Sandler etal JTO2010 Sandler etal NEJM2006 1 00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 06121824303642 生存时间 月 OS E4599总人群 12 3 10 3 E4599 主要研究终点 OS Sandler etal NEJM2006 E4599 总体人群PFS显著延长 E4599预设亚组 腺癌PFS和OS都显著获益 中位OS和PFS 月 OSHR 0 69 PFSHR 0 65 CP 贝伐珠单抗 CP CP 181260 贝伐珠单抗 CP Sandler etal JTO2010 BEYOND与E4599差异小结 BEYOND与AVAIL SAIL亚洲 AVAIL研究设计 主要终点无进展生存 PFS 次要终点总生存 OS 客观缓解率安全性 主要排除标准组织学以鳞状细胞为主咳血s 1 2茶匙鲜红色血 中枢神经系统 CNS 转移肿瘤侵犯或邻近大血管 CG 顺铂 吉西他滨 2 2 1 1 n 347 研究开始于2005年 Reck etal JCO2009 AVAiL研究结果 Reck etal JCO2009 SAiL 研究设计 主要终点安全谱次要终点TTPOS脑转移患者的安全性 主要排除标准肿瘤主体为鳞癌咯血 1 2汤匙鲜血 CNS转移抗凝治疗肿瘤侵犯或靠近大血管 2006年8月 2008年6月 未经治疗的晚期非鳞癌ECOG 0 2 n 2 212 贝伐珠单抗7 5mg kg或15mg kgq3w 标准化疗方案 医生决定 x6 PD 贝伐珠单抗 Crin etal LancetOncol2010 SAiL研究结果 BEYOND与AVAIL SAIL亚洲小结 尽管不同研究中可能存在多种差异 基线 合并化疗 贝伐剂量等 的差异 BEYOND的生存获益与各研究亚洲人群分析保持一致 整体而言 亚洲人群数据优于全球数据 东西方肺腺癌驱动基因差异 Pioneerstudygroup JTO2013 MitsudomiT etal Nat Rev Clin Oncol2013 为什么BEYOND可以获得如此大的生存获益 PFS9 2vs6 5月 p 0 0001OS24 3vs17 7月 p 0 0154对于EGFR突变患者 一线A 化疗是合适的选择吗 PFS12 4vs7 9月OS24 3vs27 5月EGFR野生型患者 是一线A 化疗的最合适人群吗 PFS8 3vs5 6月OS20 3vs13 8月 由BEYOND研究引发的思考 全球EGFR突变一线前瞻性临床研究汇总 M Roengvoraphoj etal CancerTreatmentReviews2013 OPTIMAL研究启示 接受了厄洛替尼 化疗的患者获益最明显 未接受TKI治疗的生存时间最短 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 时间 月 OSprobability Zhou etal ASCO2012 abstr7520 BEYOND研究中的后续EGFR TKI使用情况 接受疾病进展后治疗的EGFR突变阳性患者中 26 B CP组及35 Pl CP组患者接受了EGFRTKI的治疗 从两组后续OS结果来看 EGFR突变是好的预后因素 TKI治疗不足影响了分析 由于ENSURE 特罗凯一线突变研究同时启动 整个研究中EGFR突变患者较少 尽管PFS数据不错 但仍不能回答一线A 化疗应用突变人群问题 CaicunZhou etal 2015JCO 贝伐应用EGFR突变人群前瞻性研究结果汇总 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 Nogami etal 2014ESMOAbstract1285P KimuraT etal 2014ESMOAbstract1291P 进行中的贝伐应用EGFR突变人群前瞻性研究 贝伐应用一线EGFR突变人群治疗小结 贝伐 化疗应用EGFR突变人群证据不足 后续TKI的治疗是影响生存获益的关键因素 从EGFR经典研究EGFR TKIvs化疗的充分证据 及A 化疗 A EGFR TKI的有限数据来看 在突变人群中 联合TKI治疗似乎更有优势 对于明确的一线EGFR突变的患者 基于EGFR TKI治疗的A 治疗是一种很好的尝试 需要进一步的研究验证疗效 及与耐药后治疗的关系 为什么BEYOND可以获得如此大的生存获益 PFS9 2vs6 5月 p 0 0001OS24 3vs17 7月 p 0 0154对于EGFR突变患者 一线A 化疗是合适的选择吗 PFS12 4vs7 9月OS24 3vs27 5月EGFR野生型患者 是一线A 化疗的最合适人群吗 PFS8 3vs5 6月OS20 3vs13 8月 由BEYOND研究引发的思考 尚无明确标志物可以预测血管