ALK晚期NSCLC靶向治疗进展

ALKNSCLC靶向治疗进展 2015 12 25 主要内容 1 EML4 ALK融合基因2 ALK阳性晚期NSCLC一线靶向治疗3 克唑替尼耐药后治疗策略4 总结 ALK驱动基因的发现 ALK发生率东亚裔与高加索裔无差异 1 KoivunenJP etal ClinCancerRes2008 14 4275 4283 2 InamuraK etal JThoracOncol2008 3 13 17 3 TakeuchiK etal ClinCancerRes2008 14 6618 624 4 BolandJM etal HumPathol2009 40 1152 1158 5 MartelliMP etal AmJPathol2009 174 661 670 6 RodigSJ etal ClinCancerRes2009 15 5216 5223 7 TakeuchiK etal ClinCancerRes2009 15 3143 3149 8 WongDW etal Cancer2009 115 1723 1733 9 TakahashiT etal AnnSurgOncol2010 17 889 897 10 ZhangX etal MolCancer2010 9 188 主要内容 1 EML4 ALK融合基因2 ALK阳性晚期NSCLC一线靶向治疗3 克唑替尼耐药后治疗策略4 总结 PRO研究设计 主要入选标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期 复发或转移非鳞NSCLC无既往治疗的晚期患者ECOGPS0 2病灶可测量经治稳定的脑转移患者可入组 N 343 克唑替尼250mgBIDPO 连续用药 N 172 培美曲塞500mg m2 顺铂75mg m2或卡铂AUC5 6q3周方案治疗 6个周期 N 171 PRO NCT01154140 研究终点主要终点PFS RECISTv1 1 独立放射学评审 次要终点ORROS安全性患者生活质量报告 EORTCQLQ C30 LC13 随机分组 aFISH法测定ALK状态b分层因素 ECOGPS 0 1vs 2 亚洲人vs 非亚洲人 脑转移c独立放射学评审评估 b January2011toJuly2013 独立影像学评估的PFS 全体分析人群 a1 sidedstratifiedlog ranktest MokT etal PosterpresentedatASCO2014 Abstract8002 PFS亚组分析 全体分析人群 012 HR 支持化疗 支持克唑替尼 aDatamissingforECOGPS n 1 MokT etal ASCO2014 Abstract8002 独立影像学评估的ORR ORR 95 exactCI 克唑替尼 化疗 A交叉至克唑替尼组之前bPearson 2testC客观缓解的患者dKaplan MeiermethodeBrookmeyer Crowleymethod MokT etal PosterpresentedatASCO2014 Abstract8002 OS分析 两个治疗组的总生存期的中位随访时间都接近17个月68 的患者仍处于随访中 没有一组达到中位总生存期克唑替尼组的OS数值增加 HR 0 82 95 CI 0 54 1 26 P 0 180 1年生存期率克唑替尼 84 95 CI 77 89 化疗 79 95 CI 71 84 这些分析并没有校正化疗组交叉至克唑替尼组 或是在随访中接受其他的全身治疗所带来的潜在混杂效应120 171例化疗组患者 70 后续接受了克唑替尼治疗 MokT etal PosterpresentedatASCO2014 Abstract8002 25 患者存在的组间差异a 5 的任何原因引起的不良反应 a未校正组间治疗时间差异b交叉至克唑替尼治疗前C包含具有相似临床症状的不良反应术语集合 MokT etal PosterpresentedatASCO2014 Abstract8002 PRO结论 在ALK阳性的NSCLC患者中 一线克唑替尼治疗与培美曲塞为基础的化疗相比 得到更长的PFS 一线克唑替尼治疗与标准化疗相比 缓解率增加 ALK阳性晚期NSCLC患者一线首选克唑替尼 MokT etal PosterpresentedatASCO2014 Abstract8002 主要内容 1 EML4 ALK融合基因2 ALK阳性晚期NSCLC一线靶向治疗3 克唑替尼耐药后治疗策略4 总结 克唑替尼耐药机制 ALK通路变异与驱动基因转换 DoebeleRC etal ClinCancerRes 2012Mar1 18 5 1472 82 ALKmutation28 ALK unknownMechanism 18 Unknownoncogene ALK 9 EGFRmut ALK 9 KRASmut ALK 9 ALKCNG9 ALKmutation CNG9 37 耐药二次突变 18 ALK扩增 36 驱动基因转换 KRASmut ALK 9 CBPD CrizotinibBeyondPD 研究 回顾性研究 PRO和PRO疾病进展后克唑替尼继续治疗 CBPD组中位治疗时间 19 4周三种主要进展模式 仅新发病灶 仅靶病灶进展 新发病灶 非靶病灶进展 约各占1 4 全面进展较少 仅5 OuSH etal AnnalsofOncology2014 25 415 22 48 23 72 51 回顾性人群N 194 PRON 71 PRON 123 CBPD组 非CBPD组 N 120 N 74 CBPD组OS显著延长 PD后的OS 自初始Crizotinib治疗后的OS CBPD组患者自PD后算起mOS明显延长 16 4vs 3 9mos HR 0 27 95 CI 0 17 0 42 P 0 0001 CBPD组患者自初始Crizotinib治疗算起mOS也明显延长 29 6vs 10 8mos HR 0 30 95 CI 0 19 0 46 P 0 0001 OuSH etal AnnalsofOncology2014 25 415 22 培美曲塞似乎疗效优于其他化疗方案1 2 1 ShawAT etal NEnglJMed2013 368 2385 942 Shawetal ESMO2012 AbstractLBA1 PR a作为经治疗人群 不包括克唑替尼组没有接受研究治疗的1例患者和化疗组没有接受研究治理的3例患者 b vs克唑替尼 c 经治疗人群 客观缓解率 HR3 4 95 CI 2 5 4 7 P 0 0001 培美曲塞治疗ALK阳性NSCLC 病例数最大的回顾性研究 ALK阳性与野生型 培美曲赛疗效无差异培美曲赛 铂类 中位PFS7 3月ALK阳性患者TS酶表达较低 且患者培美PFS与TS酶相关 ShawAT etal AnnOncol 2013Jan 24 1 59 66 二代ALK抑制剂 AP26113CeritinibAlectinib GettingerSN etal 2014ASCO Abstr8047 100001000100101 IC50 Nm NativeT1151TinsL1152RC1156YI1171NF1174LK1196MG1202RD1203NS1206YG1269A Ceritinib在晚期ALK阳性NSCLC中的疗效 ASCEND 1研究设计 11个国家20个中心入组的全球性1期试验1 扩展试验评估750mgQDN 255ALK 肿瘤患者 N 246ALK NSCLC患者 接受过ALK抑制剂治疗 N 163 未接受过ALK抑制剂治疗N 83 2013年7月入组结束2013年10月31日截止的数据用于当前的分析研究仍在继续 9例ALK 患者不是NSCLC 而是其他恶性肿瘤 所有患者均接受过克唑替尼治疗 5例患者也接受过alectinib治疗 主要目的 明确ceritinib的抗肿瘤疗效和安全性 Doseescalationphase n 59 closedMay2012withRDof750mg day1 ShawAT etal NEJM2014 370 13 1189 1197ALKi ALKinhibitor RD recommendeddose 是否接受克唑替尼治疗 与Ceritinib疗效无显著差异 PresentedByDong WanKimat2014ASCOAnnualMeeting Numberofpatientsstillatrisk 不论是否与研究药物有关的不良反应 实验室检查异常 PresentedByDong WanKimat2014ASCOAnnualMeeting 第三个ALK抑制剂Alectinib JP28927设计 ShawAT presentedatEMSO 2014 JP28927接受过克唑替尼治疗患者的缓解率 ShawAT presentedatEMSO 2014 二代ALK抑制剂已进入临床 Ceritinib1 FDA Approved29 Apr 2014 Alectinib2Japan Approved2014 7 9FDA Approved2015 12 1 PresentedByDong WanKimat2014ASCOAnnualMeeting2 PresentedByK Nakagawaat2014ASCOAnnualMeeting 克唑替尼耐药模式二 驱动基因转换 5 8 的ALK阳性细胞并存EGFR突变 亚裔患者的双突变研究 2014CCR 18 6 ALK阳性患者合并EGFR突变 3 9 的EGFR突变患者合并ALK融合 YangJJ etal ClinCancerRes 2014Mar1 20 5 1383 92 双突变患者 TKIs疗效与EGFR或ALK的蛋白磷酸化水平相关 YangJJ etal ClinCancerRes 2014Mar1 20 5 1383 92 ALK TKI EGFR TKI EGFR TKI EGFR TKI ALK TKI 双阳性患者EGFR TKIs治疗有效 Kuo etal JTO2010 Popat etal JTO2011 72岁 女性 非吸烟EGFRexon19 EML4 ALK 吉非替尼治疗有效 65岁 女性 非吸烟EGFRexon19 EML4 ALK 厄罗替尼治疗有效 ALK阳性NSCLC全新的靶向治疗模式 73例ALK阳性NSCLC 克唑替尼失败后序Ceritinib治疗评估患者的总体中位OS 晚期ALK阳性NSC