执业药师考试备考辅导第十七章　第二节　抗躁狂抑郁症药

第十七章第二节抗躁狂抑郁症药躁狂抑郁症又称情感性精神障碍（affective disorders），是一种以情感病态变化为主要症状的精神病。躁狂抑郁症表现为躁狂或抑郁两者之一反复发作（单相型），或两者交替发作（双相型）。其病因可能与脑内单胺类功能失衡有关，但5-HT缺乏是其共同的生化基础。在此基础上，NA功能亢进为躁狂，发作时患者情绪高涨，联想敏捷，活动增多。NA功能不足则为抑郁，表现为情绪低落，言语减少，精神、运动迟缓、常自责自罪，甚至企图自杀。一、抗抑郁症药常用抗抑郁药为三环类，包括米帕明（imipramine）、地昔帕明（desipramine）阿米替林（amitriptyline）、多塞平（doxepin）等。它们与吩噻嗪类在化学结构上的主要区别是用-CH2-CH2-代替S.米帕明体内过程口服吸收良好，但个体差异大。血药浓度于28小时达峰值，血浆t1/2为20小时。广泛分布于全身各组织，以脑、肝、肾及心肌分布较多。主要在肝代谢，基侧链N脱甲基转化为地昔帕明，后者有显著抗抑郁作用。米帕明及地昔帕明最终被氧化成无效的羟化物或与葡萄糖醛酸结合，自尿排出。药理作用1.中枢神经系统正常人口服本药后，出现困倦、头晕、口干、视力模糊及血压稍降等。若连续用药数天，以上症状加重，并出现注意力不集中，思维能力下降。相反，抑郁症患者连续服药后，情绪提高，精神振奋，出现明显抗抑郁作用。但米帕明起效缓慢，连续用药23周后才见效，故不作应急药物应用。米帕明抗抑郁作用机制曾经研究，早期发现利血平能引起抑郁症状，而预先给予米帕明则可防止，但若先用利血平耗竭脑内儿茶酚胺后则无效。表明米帕明必须在脑内有儿茶酚胺贮存时，才能发挥抗抑郁作用。因而推测，米帕明可能因抑制突触前膜对NA及（或）5-HT的再摄取，使突触间隙的NA浓度升高，促进突触传递功能而发挥抗抑郁作用。但近年出现的非典型抗抑郁药，并不抑制或仅微弱抑制NA及5-HT的再摄取（如伊普吲哚，iprindole），却仍有较强的抗抑郁作用。此外，米帕明虽可迅速抑制脑内单胺类递质再摄取，但抗抑郁作用的出现却需几周之久，因此增强脑内单胺类递质的作用，只是其复杂作用机制中一个早期环节。2.植物神经系统 治疗量米帕明能阻断M胆碱受体，引起阿托品样作用。3.心血管系统米帕明能降低血压，抑制多种心血管反射，易致心律失常，这与它抑制心肌中NA再摄取有关。此外还可以引起体位性低血压及心动过速。心电图中T波倒置可低平。近来证明，米帕明对心肌有奎尼丁样作用，因此心血管疾病患者慎用。临床应用主要用于各型抑郁症的治疗。对内源性、反应性及更年期抑郁症疗效较好，而对精神分裂症的抑郁状态疗效较差。不良反应最常见的副作用为阿托品样作用的口干、便秘、视力模糊、心悸等。因易致尿潴留及升高眼内压，故前列腺肥大及青光眼患者禁用。中枢神经方面表现为乏力、肌肉震颤。某些患者用药后可自抑制状态转为躁狂兴奋状态，剂量大时尤易发生。极少数患者出现皮疹、粒细胞缺乏及黄疸等过敏反应。药物相互作用三环类药物能增强中枢抑制药的作用以及对抗可乐定的降压作用。三环类与安坦等抗帕金森病药或抗精神病药合用，则注意它们的抗胆碱效应可能相互增强。其他抗抑郁症药 马普替林（maprotiline）能选择性抑制NA的再摄取。为广谱抗抑郁药，具有奏效快，副作用小的特点。临床用于各型抑郁症，老年抑郁症患者尤为适用。诺米芬新（nomifensine）能显著抑制NA及DA的再摄取，而对5-HT再摄取抑制作用微弱。抗胆碱作用及心血管作用极弱。适用于各型抑郁症，老年患者易于接受，疗效比米帕明略高或相似。此外，本药缓解抑郁患者的严重运动迟缓疗效好，这可能与其抑制DA的再摄取有关。二、抗躁狂症药抗躁狂症药（antimanic drugs）氯丙嗪、氟哌啶醇及抗癫痫药卡马西平等对躁狂症也有效。但典型抗躁狂药是锂制剂。碳酸锂碳酸锂（lithium carbonate）口服吸收快而完全，24小时血药浓度达峰值。锂离子先分布于细胞外液，然后逐渐蓄积于细胞内。锂虽吸收快，但通过血脑屏障进入脑组织和神经细胞需要一定时间。因此，锂盐显效较慢。主要自肾排泄，约80%由肾小球滤过的锂在近曲小管与钠竞争重吸收，故增加钠摄入可促进其排泄，而缺钠或肾小球滤出减少时，可导致体内锂潴留，引起中毒。治疗量锂盐对正常人精神活动几无影响，但对躁狂症发则有显著疗效，使言语、行为恢复正常。实验表明锂盐可抑制脑内NA及DA的释放，并促进其再摄取，使突触间隙NA浓度降低，而产生抗躁狂作用。近来发现，锂盐能抑制肌醇磷酸酶，此酶催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）系统中三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）的脱磷酸化反应，从而阻止肌醇的生成。所以锂盐能抑制脑组织中肌醇的生成，减少PIP2的含量。因而认为锂盐是通过干扰脑内PIP2系统第二信使的代谢，从而发挥其抗躁狂作用的。临床主要用于治疗躁狂症。对精神分裂症的兴奋躁动也有效，与抗精神病药合用疗效较好，可减少抗精神病药的剂量；同时抗精神病药还可缓解锂盐所致恶心、呕吐等副作用。锂盐不良反应较多，有个体差异性。用药初期有恶心、呕吐、腹泻、疲乏、肌肉无力、肢体震颤、口干、多尿。常在继续治疗12周内逐渐减轻或消失。此外，尚有抗甲状腺作用，可引起甲状腺功能低下或甲状腺肿，一般无明显自觉症状，停药后可恢复。锂