药物流行病学研究在药品安全性评价中的应用

药物流行病学研究在药品安全性评价中的应用 北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系詹思延 上市前临床试验的局限性 观察对象样本量有限观察时间短病种单一多数情况下排除老人 孕妇和儿童罕见的不良反应 迟发反应和发生在某些特殊人群的不良反应难以发现 需要开展药物上市后监测和药物流行病学研究 药物流行病学pharmacoepidemiology Pharmacology 研究药物与人体相互作用的规律和机理 主要任务是评价药物在人体内的安全有效性 Epidemiology 研究疾病和健康在人群中的分布及其影响因素的一门科学 药物则是影响疾病和健康分布的重要因素之一 应用流行病学知识 方法和推理研究人群中药物的应用及效果 药物流行病学 Porta Hartzema 1987 主要用途 1 1 补充上市前研究中未获得的信息 量化已知ADR发生率或是有效效益的频率 1 精确度更高 2 了解药物对特殊的人群组的作用 3 研究并发疾病和合并用药的影响 4 比较并评价新药是否更优于其它常用药物 主要用途 2 2 获得上市前研究不可能得到的新信息 1 发现罕见的或迟发的不良反应 并用流行病学的方法和推理加以验证 2 了解人群中药物利用的情况 3 卫生经济学评价 3 总体贡献 1 确保用药安全 2 履行伦理和法律的义务 进行药物流行病学研究的理由 Strom 进行药物流行病学研究的理由 Strom 是否开展研究还取决于对风险的耐受性 影响风险可接受性的因素 一些灾祸的年度死亡风险 Strom 对于药物安全性的判断是个人和 或社会对某种风险可接受性的价值判断 常用研究方法 病例报告 药物上市后引起罕见的不良反应 甚至药源性疾病 DID 的初次报道多来自医生的病例报告 病例报告的作用有多大 BMJ2006 332 335 9 Flowchartofselectionofreportsandassessmentofoutcomes 52 6383 缺乏进一步的证实 BMJ2006 332 335 9 该研究的结论 病例报告价值有限 因为可疑的反应极少得到证实性的调查 病例报告提示的警告信号未被系统纳入通常使用的药物信息资源 BMJ2006 332 335 9 不同意见 CasereportsweredismissedtooquicklyCasereportsgeneratesignalsefficiently 病例报告 病例报告没有对照组 不能进行因果关系的确定 一旦对某种药物的怀疑被公布 常引起医生和病人的过度报告 导致偏性结论 对药物与常见或迟发的ADR或DID的联系 在个体水平很难探测 因此病例报告的作用较小 Non sedatingantihistaminedrugsandcardiacarrhythmias biasedriskestimatesfromspontaneousreportingsystems TableResultsoflogisticregressionanalysis overallandbeforeandaftertheregulatoryactionin1998 DeBruin M L 2002 生态学研究 是以人群组为基本单位收集和分析资料 从而进行暴露与疾病关系的研究 ADR调查中 该方法主要是描述某种疾病和具有某些特征者 例如服用某种药物者 在不同人群 时间和地区中所占的比例 并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关 为进一步确定不良反应的原因提供研究线索 生态学研究 生态学谬误 生态学研究中 我们并不知道每个个体的暴露与疾病状况 也无法控制可能的混杂因素 因此 这种方法只是粗线条的描述性研究 在结果解说时必须慎重 生态学上某疾病与因素分布一致 可能是该因素与疾病之间确有联系 但也可能在个体水平二者毫无联系 此即所谓的生态学谬误 ecologicalfallacy 横断面研究 是研究在特定时间与特定范围人群中的有关因素与疾病或健康状况的关系 研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态 如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查 了解某人群药物使用的特点 如二周用药调查 横断面研究 ADR监测方法 自愿报告制度 spontaneousreportingsystem SRS 义务性监测 mandatoryorcompulsorymonitoring 重点医院监测 intensivehospitalmonitoring 重点药物监测 intensivemedicinesmonitoring 速报制度 expeditedreporting 药物流行病学研究方法 pharmacoepidemiology 病例对照研究 case controlstudy 在研究ADR时 可将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组 调查既往可疑药物服用情况 以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小 这是药物流行病学研究设计中经常用到的方法 精彩范例 孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合症口服避孕药与心肌梗塞母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌 第一节基本原理 研究示意图 反应停与短肢畸形的病例对照研究 服用反应停病例组母亲对照组母亲有12 a 2 b 无38 c 88 d 50 a c 90 b d OR 13 9 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌 RalphI Horwitz LawrenceM Brass WalterN Kernan CatherineM Viscol 2000 苯丙醇胺 PPA 与出血性中风的相关性出血性中风项目 HSP 最终报告 队列研究 cohortstudy 队列研究主要用于检验病因假设 在药物流行病学研究中 可追踪观察服药组与未服药组某种疾病 即不良反应 的发生情况 以判断药物与不良反应之间的关联 如反应停与短肢畸形 左旋咪唑与脑炎综合征等的关联就是通过队列研究确证的 N 目标人群 代表性样本 Y E 时间顺序 暴露 结局 Y N 时间顺序 过去 现在 将来 历史性队列 双向性队列 前瞻性队列 回顾性收集已有的历史资料 继续前瞻性收集资料 前瞻性收集资料 研究类型 BMJ2007 334 242 通过英国全科医生数据库确定1995 2005年间18 89岁的219088名处方venlafaxine citalopram fluoxetine或dothiepin的患者 结果 Venlafaxine使用者本身就有较高的自杀危险负荷 未调整混杂因素时 venlafaxine与其它3种药物相比 自杀风险增加 但调整混杂后 风险降低 95 CI均包含1 尚不能确定因果关系 嵌入式病例对照研究 临床试验 clinicaltrial 随机对照试验 RandomizedControlledTrial RCT 随机临床试验 RandomizedClinicalTrial RCT 常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验 其设计模式为 设计 由 组织实施随机对照初级预防实验 计划随访期 年 在1993 1998年间 共有16608名由40家临床医疗中心收集的50 79岁健康绝经妇女进入实验干预措施 对实验组 人 给予每日一片的组合片剂 其中含equineestrogens0 625mg d medroxyprogesteroneacetate2 5mg d 而对照组 人 给予安慰剂 WomenHealthInitiative JacquesEetal JAMA2002 主要观察结局冠心病 CHD 侵入性乳腺癌脑卒中肺栓塞 PE 子宫内膜癌结肠直肠癌髋部骨折其它原因所致死亡全结局指标 WomenHealthInitiative JacquesEetal JAMA2002 临床结局 药学杂志发表的RCT质量 某药学杂志1996 2000年有关药物临床试验论文110篇存在问题的临床试验文献44篇 占入选文献的40 诊断标准 未交代 无来源 不完整 研究对象 无对照组或未随机分组 试验方法 试验药和对照药未用双盲或未交代合并治疗 观察指标 观察远期指标和经济指标的文献较少 统计学处理 统计方法与统计资料不相称 刘振威 蔡映云 2001 针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析 TangTL ZhanSY BMJ 1999 319 160 161 针对某个主题进行的二次研究 在复习 分析 整理和综合原始文献的基础上进行综合大量类似研究 是循证决策的良好依据综述过程依照一定的标准化方法 NEJM 2007 356 2007年7月30日美国FDA组织专家投票表决 认为效益 风险 2007年10月18日 欧洲药品管理局 EMEA 在利弊评估后 认为这些抗糖尿病药物在其适应症范围内仍然效益大于风险 但建议修改罗格列酮产品信息 并建议采取措施进一步提高对罗格列酮和吡格列酮安全性的认识 meta分析应强调对异质性的分析和处理 药物流行病学可以根据研究目的使用以上各种方法 尤其在重大药害事件的调查中可以灵活运用多种流行病学研究方法确定药物与不良反应的关系 SARS期间预防用药及其问题研究 系统性综述药物不良事件监测资料分析定性研究横断面调查病例对照研究卫生经济学评价 中国结核病防治规划抗结核病药品不良反应研究 常见不良反应 肝损害 过敏反应 听神经损害 视神经损害 血液系统损害 肾损害 关节痛 中枢末梢神经损害 胃肠反应 文献报道的各类型不良反应发生率 夏音音 詹思延 2007 研究方案 目标 内容 研究目标 了解抗结核病药品不良反应的发生率及对病人安全性的危害 评价抗结核病药品不良反应对中国结核病控制的影响程度 探讨抗结核病药品不良反应的原因 危险因素 相关因素 对抗结核病药品不良反应的危害及其处理进行卫生经济学评估 制定中国抗结核药品不良反应报告规范和评价标准 研究方案 目标 内容 研究内容 问卷调查 报告内容 包括基线调查和结局调查 实验室检测内容 肝肾功能 血尿常规以及乙肝病毒表面抗原 ADR监测报告分析内容 文献研究内容 研究方案 研究方法 技术路线 药物流行病学设计原则 明确本次研究的目的和研究推论的总体人群 根据研究目的选择正确的研究方法 在研究设计过程中要始终坚持四项原则代表性可靠性可比性显著性 药物流行病学特殊问题 明确定义药物暴露对所研究的药物必须按服用时间 剂量和疗程给予明确的规定 应当尽量使用客观和定量的指标加以描述 出示药品包装 查阅病历及原始处方 必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度 药物流行病学特殊问题 明确定义异常结局疾病发生的时间要明确定义研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例 还要考虑疾病的严重程度 药物流行病学特殊问题 注意控制混杂因素药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄 性别 其他疾病等因素的影响 有时甚至歪曲了真实的关系 因此药物流行病学调查研究中必须对这类混杂因素进行分析和控制 药物流行病学特殊问题 正确使用统计分析方法各种统计分析方法对数据均有一定的要求 如果选用的统计方法不