交感神经系统与B-受体阻断剂

交感神经系统与 受体阻滞剂 概要 交感神经系统在高血压治疗循证医学证据在冠心病循证医学证据在慢性心衰循证医学证据2006中国专家共识倍他乐克缓释片中国研究进展 躯体性功能 动物性生命 躯体骨骼肌和感官活动功能 内脏性功能 植物性功能 内脏活动 体液循环 气体交换 物质吸收排泄 动物界和植物界都存在的功能 人体功能分类 1 定义 调节内脏功能的神经装置 与躯体神经分布不同 又称自主神经系统 是指独立自主的神经系统 这一命名也不确切 同时其还接受中枢神经系统的控制 2 分类 A交感系统B迷走 副交感 神经系统3 组成 A中枢 脊髓胸腰段 胸1 腰2 3 副交感神经 a脑干到交感神经核b脊髓骶部 侧角 B传入神经C传出神经a节前b节后 植物神经系统 A 分布广泛 全身几乎所有的内脏器官都受其支配 例如 皮肤 肌肉内血管 一般汗腺 竖毛肌 肾上腺髓质只受交感神经支配 副交感神经分布比较局限 B 反应弥散 交感神经节前纤维在神经节内与数十个神经元发生接替 刺激时 引起广泛的节后纤维兴奋 副交感神经相反 反应局限 1 1接替 C 活动广泛 交感神经活动往往不会只波及个别神经 而是整个系统参加 D 反应选择性 反射反应时 各部位交感活动有差别 例 失血后10分钟内 交感兴奋 心脏活动增强腹腔内血管收缩 其它反应不明显 E 持久性 植物神经对外周效应器作用具有持久的紧张性 交感神经系统的特点 交感神经兴奋分泌的神经递质 肾上腺髓质 肾上腺素交感神经末梢 去甲肾上腺素 交感神经介质及相应受体 交感神经递质作用的受体 1和 2受体的分布和介导的生理作用 心脏的 受体是参与心脏功能活动最重要的受体 其亚型 1和 2受体共存于心肌组织中 其中 1受体占75 遍布整个心脏 2受体占25 主要存在于心室和心房 心房中在窦房结的密度比右心房高出2 5倍 这决定了 2受体更多地参与心率和心律的调节 1及 2受体作用的比较 交感亢进分类 交感神经系统的活性高低分类 1 交感激活 心率增快2 交感过度激活 高交感性心血管疾病3 交感风暴 反复发作恶性心律失常和猝死根据交感激活时间分类 1 急性 快速心律失常 ACS2 慢性 心衰 高血压 交感神经系统激活的危害 心脏电活动不稳定动脉粥样硬化加重加速粥样斑块破裂促进血栓形成加重心脏重构 左室肥厚等 心脏电活动不稳定中枢致心律失常作用中枢交感兴奋性增强 减低室颤阈值常表现为 快速心律失常 室性和室上性猝死 交感神经系统激活的危害 动脉粥样硬化加重 0 0 5 1 斑块面积mm2 社会关系稳定 下属 支配者 心理社会应激和 受体阻滞剂对冠脉粥样硬化的影响 CynemolgusMonkeys Kaplanetal Circulation1987 76 1364 1372 Kaplan896 145 161 p 0 05 心理社会应激 社会关系稳定 心理社会应激 0 0 5 1 心理社会应激 受体阻滞剂普萘洛尔 p 0 05 心理社会应激 交感激活性心血管病 高交感性心血管疾病心律失常冠心病 心绞痛 心梗 心力衰竭高血压肥厚型心肌病二尖瓣脱垂 二尖瓣脱垂夹层动脉瘤QT延长综合征二尖瓣狭窄肌桥儿茶酚胺多型室速Brugada 交感亢进的治疗 受体阻滞剂ACEI镇静交感神经节切除 Oestlund LindqvistA MetalArterioscler1988 8 40 45 持续静脉灌注去甲肾上腺素 可发生明显动脉粥样硬化 A 对照组 美托洛尔治疗组 A 动脉粥样硬化 B 正常对照 高血压冠心病 高血压与动脉粥样硬化密切相关动物实验 美托洛尔可显著减轻兔的动脉粥样硬化程度 人类研究 BCAPS发现小剂量美托洛尔 25mg d 3年预防性治疗 颈动脉内膜中层厚度显著小于安慰剂组 且总死亡率与所有冠脉事件发生率也显著低于安慰剂组 EIVA研究 他汀 美托洛尔 他汀 安慰剂结果 美托洛尔组IMT增长明显抑制 P 0 001 高胆固醇血症患者 3年 倍他乐克降压的一级预防试验 MAPHY 多中心随机 开放 对照 平行组研究11国66家医院参加 1975年设计 1987年终止 3234例40 64岁男性门诊高血压患者美托洛尔组 平均174mg d 利尿剂组 氢氯噻嗪46mg dor苄氟噻嗪4 4mg d 治疗目标 DBP 95mmHg 可加其他降压药 随访平均4 16年 至少842天或随访至死亡 一级预防 MAPHY 利尿剂 美托洛尔 p 0 028 随访时间 年 5 10 0 累计死亡数 90 50 0 累计死亡数 50 40 0 20 70 30 20 10 总死亡率 心血管猝死 利尿剂 美托洛尔 p 0 017 随访时间 年 5 10 0 OlssonGetalAmJHypertens1991 WikstrandJetalJAMA1988 一级预防 MAPHY致死性 非致死性事件 至首次事件发生时间 冠脉事件 累计事件数 160 40 0 20 60 100 80 120 140 5 10 0 卒中事件 危险性降低24 利尿剂 美托洛尔 p 0 0010 利尿剂 美托洛尔 随访时间 年 Wikstrandetal Hypertension1991 17 579 88 b受体阻滞剂在心律失常中的应用 慢性快速性心律失常口服倍他乐克100 200mg 日急性快速性心律失常静脉给药A 心率过快 血液动力学不稳定 快速完全阻断0 2mg kgB 心率较快 血液动力学尚稳定 快速不完全阻断 小于0 2mg kg 2 15mg 9 给药方法 简单 易行1 负荷剂量5mg 5min静推 间隔5 20min5mg 5min静推 间隔5 20min5mg 5min静推 间隔5 20min紧急情况时5mg 3min静推 间隔7min5mg5mg负荷剂量约为0 2mg kg 与以前应用的心得安剂量一致 A B 静脉倍他乐克的应用方法 AR阻滞剂阻断了 AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用 Na 内流 K 外流 Ca 内流 类似IV类药 类似I类药 类似III类药 受体阻滞剂治疗心律失常的机制 治本 治标 提高室颤阈值降低猝死室颤阈值升高60 80 降低心率 减少猝死 室颤 发生前均有心率增快 心电活动稳定中枢性 阻断交感神经 使交感神经减弱 使迷走神经作用增强b受体阻滞剂是唯一被证实的可降低猝死的药物 其他药物不能替代 b受体阻滞剂在心律失常中的应用 阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护 一级预防试验 KendallMJ AmJCardiol1997 80 9B 15J 19J 阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护 二级预防试验 KendallMJ AmJCardiol1997 80 9B 15J 19J 肥胖 高胰岛素血症 交感张力 结构性肥厚 应激 收缩力 心输出量 高血压 自动调节 外周阻力 早期原发性高血压致病因素 肾素 Ang II SchlaishMPHypertension2004 43 169 去甲肾上腺素释放增加 肌肉交感兴奋 BP107 58 BP148 102 ECG MSNA BP mmHg B A 150 100 50 p 0 01 MSNA bursts 100heartbeats 100 80 60 40 20 0 NT EH A 800 600 400 200 0 TotalbodyNEspillover ng min CardiacNEspillover ng min RonalNEspillover ng min B 80 60 C 40 20 0 250 200 150 100 50 0 NT EH NT EH NT EH 正常人 高血压 交感激活性心血管病及治疗 高血压时交感活性增加 SchlaichMPCirculation2003 108 560 高血压交感活性增加的危害 去甲肾上腺素释放增加 交感活性与左室重量 A 70 60 50 40 30 20 10 0 HEART CardiacNEspillover ng min NT EH EH 100 80 60 40 20 0 MSNA burals 105heartbeaths MSNA NT EH EH 250 200 150 100 50 0 B C KIDNEY NT EH EH RenalNEspillover ng min 200 A 160 140 120 100 80 60 40 20 0 LeftVontilcularMissinder g m2 200 C 160 140 120 100 80 60 40 20 0 LeftVontilcularMissinder g m2 200 D 160 140 120 100 80 60 40 20 0 LeftVontilcularMissinder g m2 180 180 180 0 10 20 30 40 50 60 70 CardiacNESpillover ng min 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 WholeBodyNESpillover ng min 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 LeftVontilcularMissinder g m2 B 0 50 100 150 200 250 ReralNESpillover ng min 0 20 40 60 80 MSNA bursts 100hoartboats r 0 50 p 0 01 r 0 41 p 0 054 r 0 52 p 0 001 r 0 50 p 0 01 100 r 0 41 p 0 054 左室肥厚 受体阻滞剂抗高血压的优势与地位 1 MAPHY研究显示 美托洛尔优于利尿剂 且前者对吸烟人群仍有显著效果 2 斯德哥尔摩研究 美托洛尔比利尿剂更能显著降低心梗后 高血压患者的再梗死 卒中 冠脉搭桥与死亡的危险3 2型糖尿病合并高血压者获益更大 使AMI后高血压者长期死亡率下降35 使合并心衰高血压患者死亡率下降 39 故有各种并发症的高血压患者 受体阻滞剂为首选药物或合并用药的组成部分 1970s以来广泛用于治疗高血压1984年JNC首次推荐 ArchInternMed1984 144 1045 18年来各权威机构屡屡推荐1993年美国JNC V ArchInternMed1993 153 154 1997年美国JNC VI ArchInternMed1997 157 2413 1999年WHO ISH JHypertens1999 17 151 1999年中国高血压防治指南 中国医药导刊2000 2 3 英国 加拿大 新西兰 澳大利亚高血压指南 受体阻滞剂是治疗高血压初选和维持药物 TheJNC7Report JAMA2003 289 19 2560 2572Hypertension2003 42 6 1206 1252 抗高血压药物JNC7强适应证 受体阻滞剂在高血压治疗中的地位 2006年 新的发现 1 交感N 兴奋性增强是早期高血压的重要致病因素 其中2 3病人先有心率增快 2 交感N 兴奋早于肾素 血管紧张素系统激活 3 交感N 兴奋出现于心血管事件链的每个发展阶段 欧洲心血管学会指南 2004年 受体阻滞剂在高血压治疗中的强适应征为高血压合并心绞痛 心肌梗死后 冠脉高危险患者 心力衰竭 伴有窦性心动过速或心房颤动等快速室上性心律失常 也适用于交感神经兴奋性高的年轻患者 虽然 有一系列临床研究对比了 受体阻滞剂与其它新型的降压药物 且多数研究结果提示新型降压药物可能优于传统 受体阻滞剂 但是需要注意的是这些研究中比较的是水溶性的 受体阻滞剂阿替洛尔与新型降压药物 而且在死亡率终点没有达到统计学差异 受体阻滞剂治疗高血压 受体阻滞剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识 2006年11月 由于高血压交感神经系统激活先于肾素 血管紧张素系统的激活因此治疗高血压时在阻断RAS之前 阻断交感神经活性可能更为合理对于无并发症的高血压患者 受体阻滞剂可在ACEI或ARB之前应用 CIBISIII 猝死统计ReportedbyDr RonnieWillenheimer 2006 09 06 2006WCC ESC临床试验 哪些高血压患者需要特别考虑 受体阻滞剂心梗后患者糖尿病患者左心室肥厚患者左心室功能不全患者心衰患者室上性和室性心律失常 2006年最新英国高血压指南 新诊断高血压的药物选择 新的ABCD治疗组合 A ACEI 如果不能耐受ACEI时使用ARB C CCB D 利尿剂 黑人的定义 非洲裔和加勒比海裔 而不是混合种族 亚洲或中国人 新 2006年相关热点 英国临床优化研究所 NICE 和高血压学会 BHS 发布的2006年更新版的 成人高血压管理指南 指出 受体阻滞剂不再是治疗原发性高血压的一线用药 特别是 55岁的老年患者 依据 Lancet于2005年10月29日Lindholm荟萃分析 127879例18项 受体阻滞剂 其中14项研究阿替洛尔 5项研究使用普萘洛尔 3项研究使用美托洛尔 结果表明 受体阻滞剂发生卒中的危险比接受其他降压药物 CCB 利尿剂和ACEI 治疗的患者高16 但与服用安慰剂或未经治疗的患者相比 受体阻滞剂可使患者发生卒中的危险降低19 NICE对 受体阻滞剂的建议 不再将 受体阻滞剂用作高血压的常规初始治疗用药 但对部分年轻患者仍考虑使用 特别是 对仍有生育可能的妇女 对交感神经过度兴奋的患者 对有ACEI或ARB不耐受或有使用禁忌证的患者 阿替洛尔 n N 安慰剂 n N 相对危险 固定 95 CI 权重t 相对危险 固定 95 全因死亡率Dutch64 73258 74114 611 12 0 79 1 57 HEP60 419269 46516 580 97 0 70 1 33 MRCOld167 1102315 221353 091 06 0 90 1 27 Test51 37260 34815 720 80 0 56 1 12 总计26253767100 001 01 0 89 1 15 总事件数 342 阿替洛尔 507 安慰剂 异质性测试y X2 2 63 P 0 45心血管死亡率Dutch41 73233 74113 661 26 0 80 1 97 HEP35 41950 46519 740 78 0 51 1 17 MRCOld95 1102180 221349 831 06 0 84 1 34 Test34 37239 34816 780 82 0 53 1 26 总计26253767100 000 99 0 83 1 18 总事件数 205 阿替洛尔 302 安慰剂 异质性测试 X2 3 51 P 0 32心肌梗死Dutch45 73240 74118 181 14 0 75 1 72 HEP35 41938 46516 471 02 0 66 1 59 MRCOld80 1102159 221348 341 01 0 78 1 31 Test29 37236 34817 010 75 0 47 1 20 总计26253767100 000 99 0 83 1 19 总事件数 189 阿替洛尔 273 安慰剂 异质性测试 X2 1 80 P 0 67卒中Dutch52 73262 74123 240 85 0 60 1 21 HEP20 41934 46513 940 57 0 34 0 96 MRCOld56 1102114 221333 600 84 0 62 1 14 Test81 37275 34829 231 01 0 77 1 33 总计26253767100 000 85 0 72 1 01 总事件数 209 阿替洛尔 310 安慰剂 异质性测试 X2 3 74 P 0 29 阿替洛尔获益 安慰剂获益 0 5 2 0 0 7 1 0 1 5 CarlbergBLancet2004 364 1684 阿替洛尔与安慰剂比较治疗高血压 卒中 总死亡率 急性心梗 心血管死亡率 各类降压药的强制适应证 JNC7 2007ESH ESC高血压指南 ARB的适用范围增加至8种 ARB适用范围增加至8种心衰心梗后糖尿病肾病蛋白尿 微量蛋白尿左室肥大房颤代谢综合征ACEI导致咳嗽 降压药的联合使用 ACEI ARB与噻嗪类利尿剂和钙拮抗剂联合为优化的降压方案 受体阻滞剂 受体阻滞剂 ACEI 阻滞剂在心血管事件链的每个阶段都能发挥有效的治疗作用 危险因素 动脉粥样硬化和LVH 心梗 心肌重塑 左室扩张 CHF 心脏疾病终末期 死亡 MAPHYUKPDS ISIS1BHATect CAPRICON MERIT HFCIBIS COPERNICUS 个人的看法 在无并发症的高血压患者治疗中 阿替洛尔不作为首选 对心肌梗死后及合并冠心病 慢性充血性心力衰竭以及交感活性增高的患者应使用有阳性临床证据的 受体阻滞剂 受体阻滞剂是一类异质性药物 不同 受体阻滞剂具有非常不同的特点 如脂溶性和水溶性 心脏选择性和是否具有内在拟交感活动等 将性质不同的药物放在一起进行荟萃分析 影响了结论的科学性 客观性 一些比较新的 受体阻滞剂如比索洛尔 卡维地洛等均未包括在Lindholm荟萃分析中 长期疗效还需要相关试验结果证明 2006年3月在土耳其召开的高血压防治讨论会上 与会专家讨论了Lindholm等的荟萃分析 并达成如下共识 1 凡属无合并症的高血压患者 可将 受体阻滞剂用作二线药物 2 心肌梗死后 心绞痛及心力衰竭的高血压患者必须用 受体阻滞剂 3 对新发高血压患者 要避免用阿替洛尔 但可改用卡维地洛 比索洛尔和美托洛尔 Framingham研究 各种心血管死亡随心率增快而增加 GillmanMWetal AmHeartJ 1993Apr 125 4 1148 54 Framingham研究5209例男性随访36年 65 不同心率 次 分 65 74 75 84 85 冠心病 心血管事件 所有原因 60 50 40 30 20 10 0 发生例数 1000人 2年 PaoloPalatini HeartRateP6 心率增快 与急性心梗发生相关 10000例以色列男性公务员随访5年 80 70 60 50 40 0 61 71 71 90 90 100 不同心率 次 分 心梗发生例数 10000人 5年 动脉粥样硬化并发症 斯德哥尔摩高血压人群心梗后研究 12 40 60 安慰剂 利尿剂 p 0 01 美托洛尔CR XL 24 36 月份 20 累计发生率 主要并发症再梗死卒中冠脉旁路截肢死亡 Olssonetal ActaMedScand1986 220 33 38 保护伴高血压的2型糖尿病患者 受体阻滞剂 非糖尿病 受体阻滞剂 糖尿病无 受体阻滞剂 非糖尿病无 受体阻滞剂 糖尿病 生存者 10 时间 天数 100 90 80 0 0 60 120 180 240 300 360 SawickiPTJIntMed2001 250 11 受体阻滞剂治疗缺血性心脏病的合并糖尿病患者非常有效 研究 非糖尿病患者 糖尿病患者 急性心肌梗死使用 受体阻滞剂降低早期死亡率 相对危险性降低 哥德堡美托洛尔试验3658 MIAMI研究1250 ISIS研究1522 Malmbergetal 2969 急性心肌梗死使用 受体阻滞剂降低长期死亡率 相对危险性降低 Gundersenetal 3463 Kjekshusetal 4956 BHAT研究2535 阻滞剂在糖尿病患者中应用的观念转变 实验发现 1 交感神经激活常先于糖代谢紊乱 2 糖尿病患者静息心率要比无糖尿病者快10bpm左右 3 静息心率增快是糖尿病患者发生心血管并发症与死亡率增高的强预报因素 临床研究 糖尿病患者合并高血压 冠心病 心力衰竭 肾功能不全者明显增多 多项研究 发现有上述合并症的患者使用 阻滞剂治疗的效益超过无糖尿病者 无糖尿病的心梗病人死亡率下降13 合并糖尿病的心梗病人死亡率减少37 长期死亡率下降在糖尿病与非糖尿病组分别为45 与33 心率快的糖尿病人用 受体阻滞剂效果更为显著 总体效益 心肌梗死再梗死率与死亡率 心力衰竭发生率 心梗合并心衰患者死亡率 减少蛋白尿 延缓肾病进展 哥德堡美托洛尔研究 GoteborgMetoprololStudy 中美托洛尔减少了急性心梗和心梗后患者的死亡率前3个月治疗期间累积死亡率 HerlitzJ etal AmJCardiol1984 53 9D 14D 累积死亡数 美托洛尔 n 698 安慰剂 n 697 时间 天 P 0 024 降低危险率36 706050403020100 0102030405060708090 斯德哥尔摩美托洛尔试验 StockholmMetoprololStudy 中美托洛尔减少了心肌梗死存活者中心脏性猝死的累积发生率 OlssonG etal AmJCardiol1985 5 1428 14374812162024283236 累积死亡率 美托洛尔 9 154 安慰剂 21 147 时间 月 P 0 05 降低危险率57 急性心梗冠脉血运重建术前应用 阻滞剂PAMI PAMI 2andstentPAMI研究荟萃分析 0 0 5 1 1 5 2 2 5 3 3 5 4 使用 受体阻滞剂n 1132 未使用 受体阻滞剂n 1405 住院期间死亡率 P 0 0035 HarjaiKJetalAmJCardiol2003 91 655 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 主要心血管事件 P 0 027 HarjaiKJetalAmJCardiol2003 91 655 急性心梗冠脉血运重建术前应用 阻滞剂PAMI PAMI 2andstentPAMI研究荟萃分析 使用 受体阻滞剂n 1132 未使用 受体阻滞剂n 1405 0 5 10 15 20 25 30 35 40 使用 受体阻滞剂 未使用 受体阻滞剂 P 0 0001 HarjaiKJetalAmJCardiol2003 91 655 并发症发生率 急性心梗冠脉血运重建术前应用 阻滞剂PAMI PAMI 2andstentPAMI研究荟萃分析 0 0 5 1 1 5 2 2 5 SharmaSKetalCirculation2000 102 147 P 0 04 15月随访时死亡率 冠脉介入前应用 阻滞剂具有心脏保护作用 术前使用 受体阻滞剂 术前未使用 受体阻滞剂 STEMI 阻滞剂治疗 ACC AHAGuidelines2004 无禁忌证的患者应立即给予 阻滞剂口服治疗不论是否同时接受溶栓治疗或直接PCI治疗 I类推荐 A级证据 除非有禁忌证或低危 心室功能正常或接近正常 再灌注成功 没有明显室性心律失常 所有STEMI后的患者都应该接受 阻滞剂治疗 这种治疗是无限期的 I类推荐 A级证据 心肌梗死后的二级预防 阻滞剂治疗 ESC2004 阻滞剂专家共识 EuropeanHeartJournal June2006 Vol27 1341 1381 快速缓解症状 舌下含化或口含速效硝酸酯类 阿司匹林70 150mg qd 禁忌 如阿司匹林过敏 他汀 调整剂量至靶目标血脂水平 2006欧洲心脏病协会稳定型心绞痛治疗指南 ACEI 改善预后的治疗 氯吡格雷 75mg qd 换用其它他汀 或依折麦布联合小剂量他汀 或其他的调脂药物治疗 禁忌 或不能耐受 受体阻滞剂 心梗后 证据等级预后症状 BABAB CA BAA 缓解症状的治疗 受体阻滞剂 未发生心梗 最大剂量治疗后症状无改善 钙离子拮抗剂或长效硝酸酯药物 考虑进行血运重建 不能耐受 乏力等 或存有禁忌症 钙离子拮抗剂 或长效硝酸酯药物 或K