2016年最新乳腺癌化疗以与2016年ASCO

乳腺癌化疗进展以及2016ASCO化疗研究 目录 乳腺癌化疗概况新的化疗药物的研发2016ASCO乳腺癌化疗进展 目录 乳腺癌化疗概况新的化疗药物的研发2016ASCO乳腺癌化疗进展 1970s 1980s 1990s 2000s 乳腺癌辅助化疗的进展 非蒽环类的联合化疗CMF CMFVP蒽环类联合化疗联合方案 AC FAC AVCMF FEC CEF序贯和替代 MilanA B 剂量强度 剂量密度 HDCT紫杉类 Paclitaxel Docetaxel 序贯 A T CorAC T联合 TA TAC生物反应调节剂与化疗结合 确定是否选择含蒽环类药方案的临床试验 美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组 NSABP 美国国家癌症研究所 NCI 美国西南肿瘤协作组 SWOG CALGB9344辅助治疗研究 P175 3hx4 None N 3170淋巴结 绝经前或绝经后ER orPR 随机化 A DoxorubicinC CylophosphamideP Paclitaxel A60Cx4 A75Cx4 A90 G CSFCx4 ER orPR 患者接受Tamoxifen治疗5年 含紫杉类药方案是否优于非紫杉类药方案 NSABPB 28研究设计 N 3060淋巴结 绝经前或绝经后ER orPR A DoxorubicinC CylophosphamideP Paclitaxel P225 3hx4 随机化 ACx4 ACx4 所有年龄 50岁的患者或年龄 50岁但ER 或PR 的患者接受Tamoxifen治疗5年 含紫杉类药方案是否优于非紫杉类药方案 CALGB9344和NSABPB28结论 在激素受体阴性患者中 与单纯应用AC比较 加入紫杉醇序贯治疗可降低患者疾病复发的危险性 CALGB9344 29 NSABPB28 14 但在激素受体阳性患者中 加入紫杉醇序贯治疗降低疾病复发的危险性并不十分明显 晚期乳腺癌的化疗 目录 乳腺癌化疗概况新的化疗药物的研发2016ASCO乳腺癌化疗进展 靶向治疗时代化疗药物的发展并未停下脚步 靶向治疗 化疗 1998年 艾日布林美国上市 2010年 艾日布林新加坡 欧州 日本上市首次获NCCN指南推荐 2011年 靶向治疗时代的开始 2013年 艾日布林中国发临床批件 艾日布林 Eribulin Halaven 艾日布林 Eribulin 卫材公司 为软海绵素B的大环酮类衍生物 是新型非紫杉类微管动力抑制剂 2010年11月15日 FDA批准艾日布林用于治疗伴有转移性的至少已接受过二种化疗的乳腺癌患者 Eribulin 艾日布林作用机制 Growthofmicrotubules Shorteningofmicrotubules SpindlePole Sequesterstubulinintononfunctionalaggregates Eribulin Eribulin Eribulin 3 Eribulin Noeffectondepolymerization 2 Blocksmicrotubulepolymerization 1 阻断微管聚合 不影响微管的缩短解聚过程 非紫杉类 使微管蛋白逐渐成为没有功能的聚合体通过G2 M细胞周期阻断 使处于有丝分裂期间的肿瘤细胞凋亡 Time months 艾日布林 蒽环类和紫杉类无效后的三线治疗 28 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 0 36 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 Overallsurvival EribulinMedian13 2months TPCMedian10 6months HR 0 81 95 CI0 68 0 96 Nominalpvalue 0 014 30 32 34 拓扑替康 紫杉醇 顺铂 TPC 伊沙匹隆 Epothilone Ixabepilone BMS 247550 International Randomized PhaseIIItrial BMS046 IxabepilonePlusCapecitabinevsCapecitabineAlone Overallresponserate I CvsC 35 vs14 P 0001 PFSbenefitforcombinationarm 5 8vs4 2mos 辅助化疗后快速复发 5 6vs 2 8mos Asdeterminedbyindependentradiologicreview PFSbyIndependentRadiologicReview VahdatLT etal ASCO2007 Abstract1006 Grade3 4peripheralneuropathy 23 forixabepilonepluscapecitabinevs0 forcapecitabinealone 感觉神经 累积性 可逆性中位恢复至G1or基线 6weeks MorehematologictoxicityobservedinIxabepilonearm IxabepilonePlusCapecitabinevsCapecitabineAlone October22 2007FDAApprovesIxempra ixabepilone Bristol MyersSquibb forAdvancedBreastCancerPatientsTheU S FoodandDrugAdministrationhasapprovedIxempra ixabepilone anewanti cancertreatment foruseinpatientswithmetastaticorlocallyadvancedbreastcancerwhohavenotrespondedtocertainothercancerdrugs 埃博霉素类似物伊沙匹隆2007年获得美国FDA批准在美国上市 用于晚期乳腺癌患者的治疗 但在欧盟 中国 日本等地 该药均未获批 因为该药有显著的毒副作用 超过50 的患者出现了3 4级的骨髓抑制 此外还有严重的神经毒性 伊沙匹隆上市情况 Utidelone UTD1 2016ASCO中国好声音Utidelone UTD1 是我国自主研发 利用基因工程方法合成的埃博霉素类似物 最大的特点是几乎没有骨髓抑制毒性 神经毒性虽然存在但与国外同类药物相比较轻 埃博霉素类似物 Utidelone联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌III期研究 UTD130mg m2IVDay1 5 every3wks Capecitabine1000mg m2orallyBIDDays1 14 every3wks Capecitabine1250mg m2orallyBIDDays1 14every3wks PatientswithmetastaticorlocallyadvancedbreastcancertoanthracyclinesPRE RESISTANTandtaxaneRESISTANT StratifiedbyvisceralmetastasespreviousMBCchemotherapyanthracyclineresistancestudysite PD R2 1 Utidelone联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌III期研究 根据研究者的评估 UTD1 CAP治疗组中位PFS仍然高于CAP单药组 分别为6 90个月vs4 76个月 Utidelone联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌III期研究 Utidelone联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌III期研究 早期总生存分析表明 UTD1 CAP组比CAP单药组OS有显著提高 16 1vs11 6 目录 乳腺癌化疗概况新的化疗药物的研发2016ASCO乳腺癌化疗进展 蒽环类药物运用于早期乳腺癌 ABC 临床试验的联合分析 AlexanderDrilonetal 2016ASCOAbstract108 对多西他赛联用环磷酰胺 TC 与紫杉烷 蒽环类药物化疗方案 TaxAC 运用于高风险 HER2阴性乳腺癌患者的比较 ABC临床试验 ABC antyracyclinesinearlybreastcancer 蒽环类药物用于早期乳腺癌辅助治疗相关的临床研究 ABC临床试验时间表和结果 etal 2016ASCOAbstract108 并不包括在ABC临床试验中 三个试验称之为 ABC 临床试验 N大于4000例 ABC临床试验人群 HER2阴性无乳腺癌病史左室射血分数 LVEF 大于等于50 病理分期必须符合以下其中一种 pT1 3pN1 pN2a pN3a pN2bpT2 T3pN0pT1cpN0或其他ER PgR阴性ER 或PgR 或其他三期 或者USOR06 090组肿瘤分型分期复发率得分大于等于31 B 46I 7132和B49组得分大于等于25 etal 2016ASCOAbstract108 ABC试验图解 etal 2016ASCOAbstract108 每个试验设计方法USOR06 090 1ANSABPB 46I USOR 07132 1ANSABPB 49研究者选择1A 1D对于ER 和PgR 患者至少接受内分泌治疗5年 TC6cycles ABC临床试验的统计方法 主要终点 判断TC方案的IDFS疗效是否不劣于TaxAC化疗方案次要终点 无复发间隔期 RFI 总体生存率 OS 安全性预先设定IDFS风险比HR 1 18即认为TC方案劣于含蒽环类 紫杉类的方案IDFS invasivedisease freesurvival 无侵袭性疾病生存 etal 2016ASCOAbstract108 ABC试验 无侵袭性疾病生存率 etal 2016ASCOAbstract108 IDFS分层变量的森林图 etal 2016ASCOAbstract108 方法USOR06 090B 46 07132B 49激素阴性阳性淋巴结数量01 34 9大于等于10 ABC临床试验 总体生存率 etal 2016ASCOAbstract108 研究临床观察的终点是无侵袭性疾病生存 IDFS 时间 目前中期结果已达到设定目标 提示TC方案6个周期劣于TaxAC方案 目前TC方案还未能达到含蒽环紫杉方案的效果 即TC方案还未能替代含蒽环类 紫杉类方案 在亚组分析中 激素受体阴性患者中 TaxAC方案获益明显 而激素受体阳性患者中 淋巴结阴性患者获益不明显 1 3个淋巴结转移有微小获益 而淋巴结 4个 尤其 10个 含蒽环类方案获益明显 临床上应根据个体化来选择乳腺癌患者的辅助化疗药物 针对高危患者应选择以蒽环类 紫杉类为基础的治疗方案 而针对受体阳性 淋巴结阴性或淋巴结转移较少的非高危患者可以考虑避免应用蒽环类药物 ABCTrialsSchema结论 HeikkiJHeikkiJ etal ASCO2016 Presentation1001 辅助使用卡培他滨联合多西他赛 表柔比星和环磷酰胺治疗早期乳腺癌 FinXX随机临床研究10年生存结果 FinXX临床研究 HeikkiJ etal ASCO2016 Presentation1001 背景 卡培他滨并非是早期乳腺癌的标准辅助化疗药 CREATE X研究近期发现肿瘤手术及新辅助化疗后辅助使用卡培他滨可以改善患者无病生存期 DFS 和生存率 辅助性的卡培他滨研究中很少有长期生存数据 目的 比较紫杉烷蒽环药物化疗方案 紫杉烷蒽环药物 卡培他滨化疗方案在治疗早期乳腺癌患者中的安全性和有效性 从2004年6月27日到2007年5月29日 在芬兰 瑞典的20家中心招募1500位患者 研究概况 研究当前分析 HeikkiJ etal ASCO2016 Presentation1001 预估的中位数随访年限为10年 对主要终点 RFS 进行了分析 ITT人群中 根据肿瘤激素受体和HER2受体情况分组主要终点 无复发生存期 RFS 原位复发 远端复发 或者死亡次要终点 总体生存率 OS 安全性 HeikkiJ etal ASCO2016 Presentation1001 入组标准 中或高复发风险的乳腺癌 BC 患者 定义为 淋巴结阳性疾病 pN 或者 淋巴结阴性疾病 pN0 肿瘤大于20mm且PR阴性 65WHO患者状态评分 有临床症状的心脏疾病肝功能异常 ALT 1 5ULN 碱性磷酸酶 2 5ULN 或者胆色素 1 0ULN手术与入组的间隔时间超过12周 主要纳入排除标准 FinXX TX CEvsT CEFX研究设计 分层 中心 淋巴结数量 HER2状态 淋巴结阳性或淋巴结阴性且T 2cm PR N 1500 JoensuuH etal JClinOncol2011 30 11 18 FinXX 卡培他滨组未能延长RFS 5年随访 年 0 1 2 3 4 5 6 7 T CEF745727693662516324940TX CEX7517397176945383191050 JoensuuH etal JClinOncol2011 30 11 18 FinXX 卡培他滨组未能延长OS 5年随访 JoensuuH etal JClinOncol2011 30 11 18 T CEF7457387237105613471010TX CEX7517457377225673451100 年 FinXX亚组 卡培他滨显著提高三阴性RFS JoensuuH etal JClinOncol2011 30 11 18 0 100806040200 1 2 3 4 5 6 7 ER 和 或PR HER2 P 0 591HR 0 91n 1009 ER 和 或PR HER2 0 100806040200 1 2 3 4 5 6 7 P 0 845HR 1 11n 163 0 100806040200 1 2 3 4 5 6 7 P 0 786HR 0 91n 122 ER PR HER2 ER PR HER2 P 0 0177HR 0 48P 0 018n 202 100806040200 0 1 2 3 4 5 6 7 FinXX 卡培他滨组未能延长RFS 10年随访 HR0 88 95 CI 0 71 1 08 P 0 225n 1495 86 3 84 5 78 5 76 5 无复发生存期 时间 年 TX CEXT CEF PresentedByHeikkiJoensuuat2016ASCOAnnualMeeting FinXX RFS探索性分子亚型分析 10年随访 所有患者pN0 3阳性