细胞生物学-第十一章 细胞的信号转导

第十一章 细胞的信号转导 Signal Transduction of Cells,第一节 胞外信号 第二节 受体第三节 G蛋白 第四节 G蛋白耦联受体介导的下游信号体系 第五节 信号转导引起的细胞生物学效应 第六节 信号转导途径的共同特点 第七节 细胞信号转导联盟及其任务 第八节 信号转导与医学,第一节 胞外信号 信号分子（signal molecule）：是细胞的信息载体，种类繁多，可以是物理信号，也可以是化学信号。如：光、热、声、辐射、激素、神经递质、气体分子等。 信号分子的特点： 特异性 高效性 可被灭活,亲水性信号分子：包括神经递质、生长因子和大多数激素，它们不能穿过细胞质膜，只能通过与靶细胞膜表面受体结合，再经过信号转导机制，在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或磷酸蛋白酶的活性，引起细胞的应答反应。,亲脂性信号分子：主要是甾类激素和甲状腺素，它们可以穿过细胞膜进入细胞，与细胞质或细胞核中的受体结合，调节基因表达。 气体性信号分子(NO) ：是迄今为止发现的第一个气体信号分子，它能直接进入细胞直接激活效应酶，是近年来出现的“明星分子”。另外还有CO。,化学信号分子 蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）； 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）； 类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）； 脂酸衍生物（如前列腺素）； 气体（如一氧化氮、一氧化碳）等。,细胞通讯（cell communication）,细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。 细胞通讯方式：分泌化学信号进行通讯 内分泌(endocrine)旁分泌(paracrine)自分泌(autocrine)化学突触(chemical synapse)接触性依赖的通讯 细胞间直接接触，信号分子与受体都是跨膜蛋白。,细胞间的通讯方式,第二节 受体 受体的概念： 狭义概念：受体（receptor）是细胞表面或亚细胞组分中的一种生物大分子物质，可以识别并特异性地与有生物活性的化学信号物质（配体）结合，从而激活或启动一系列生物化学反应，最后引起特定的生物效应。 广义概念：受体是指接受任何刺激，包括化学信号刺激、物理信号刺激（如光、机械刺激等）和病原生物刺激，并能产生一定细胞反应的生物大分子物质。,配体（ligand）：能与受体特异性结合的外界信号统称为配体。包括神经递质、激素、生长因子、光子、某些化学物质（如可诱导嗅觉和味觉的化学物质）及其他细胞外信号。 它们可能是出现在细胞外的环境刺激因子，也可能是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质，这些信号分子通常也称为信号转导途径中的第一信使（first messenger）。 信号分子能否引起细胞产生相应的生理学效应关键在于细胞表面有没有相应的受体。,一、受体多为糖蛋白 绝大多数已经鉴定的受体都是蛋白质且多为糖蛋白，少数受体是糖脂（如霍乱毒素受体和百日咳毒素受体），有的受体是糖蛋白和糖脂组成的复合物（如甲状腺素受体）。一般包括两个功能区：与配体结合的区域以及产生效应的区域。 受体的功能：能够识别自己特异的信号物质-配体，并能与之特异性结合。将识别接受的信号放大并传递到细胞内部，启动一系列胞内信号级联反应，最终导致特定的细胞效应。,二、膜受体与细胞内受体 根据靶细胞中受体存在的部位，可将受体分为细胞表面受体（cell surface receptor）和细胞内受体（intracellular receptor）。 细胞表面受体分为三类：离子通道偶联的受体（ion-channel-linked receptor)G-蛋白偶联的受体(G-protein-linked receptor) 酶偶联的受体（enzyme-linked receptor) 第一类存在于可兴奋细胞。后两类存在于大多数细胞。,细胞表面受体,环状受体 配体依赖性离子通道,乙酰胆碱受体,(离子通道型受体),乙酰胆碱受体,G蛋白偶联受体,G蛋白偶联受体结构模式图,G-蛋白偶联受体作用过程,几种生长因子受体,自身磷酸化(autophosphorylation) 当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体(catalytic receptor)大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。,受体跨膜区由2226个氨基酸残基构成一个-螺旋，高度疏水。,胞外区为配体结合部位。,胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称SH1, Scr homology 1 domain，与Src的酪氨酸蛋白激酶区同源） 位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。,受体结构,* 该受体的下游蛋白常含有:,SH2结构域：能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合； SH3结构域：能与富含脯氨酸的肽段结合； PH结构域。,自身磷酸化示意图,催化型受体下游蛋白,MAP (Mitogen-activated protein)：有丝分裂原蛋白。MAPK: 又称ERK（extracelular signal-regulated kinase）-真核细胞广泛存在的Ser/Thr蛋白激酶。MAPK的底物：膜蛋白（受体、酶）、胞浆蛋白、核骨架蛋白、及多种核内或胞浆内的转录调控因子-在细胞增殖和分化中具有重要调控作用。MAPKK=MEK：MAP激酶的激酶 MAPKKK=Raf：MAP激酶激酶的激酶。,Ras-activated phosphorylation cascade, 受体的结构,胞内受体(intracellular receptor) 位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白(或转录因子类),高度可变区 ,位于N端，具有转录活性,DNA结合区 ,含有锌指结构,配体结合区 ,位于C端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录,铰链区：含核定位序列 (nuclear localization sequence，NLS),核受体结构示意图,甾类激素诱导的基因活化,第三节 G蛋白,G蛋白（G protein）的全称为鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide-binding protein），通常所说的G蛋白是指信号转导途径中与受体偶联的鸟苷酸结合蛋白。它们的共同特征是： 由、三个亚单位构成； 具有结合GTP或GDP的能力，并具有GTP酶（GTPase）的活性。 其本身的构象改变可进一步激活效应蛋白（effector proteins），从而将细胞外的信号传递到细胞内。,配体、受体、G蛋白和效应蛋白,G蛋白的类型与生物学特性,蛋白作用过程中亚单位的聚合和解聚及其生理意义,小G蛋白 小G蛋白（small G protein）分子量只有20kDa30kDa，是单亚基蛋白，具有GTP酶活性，在多种细胞反应中具有开关作用。 已发现的小G蛋白有：Ras、Rab、Rho、Arf和Ran等。,小G蛋白的共同特点：结合了GTP即成为活化形式，这时可作用于下游分子使之活化，而当GTP水解成为GDP时（自身为GTP酶）则恢复到非活化状态。 小G蛋白调节因子： 增强小G蛋白的活性，如GEF、GDI； 降低小G蛋白活性，如GAP。,第四节 G蛋白耦联受体介导的下游信号体 一、G蛋白耦联受体激活或抑制腺苷酸环化酶,腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）是位于细胞膜上的G蛋白效应蛋白之一，至少发现了6种AC的亚型，称为AC型。,组成AC的多肽链具有两个大的疏水区，靠近氨基端的称为M1，靠近羧基端的称为M2，每一个疏水区都含有6个跨膜区域（domain），无论是氨基端还是羧基端，它们均朝向细胞质一侧。还有两个较大的细胞质区域，一个位于M1与M2之间称为C1，另一个位于羧基端称为C2。,两种G蛋白通过构象改变调控效应蛋白,第二信使(secondary messenger)：在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、cAMP、cGMP等。 AC催化ATP分解形成的cAMP作为第二信使调节细胞的新陈代谢。在绝大多数细胞中，cAMP进一步特异地活化cAMP依赖性蛋白激酶A（cAMP-dependent protein kinase ，PKA ），PKA再磷酸化下游的酶等来调控细胞活动。,cAMP在环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）的催化下快速降解生成5-AMP，使cAMP的水平下降，适时地终止cAMP的作用。这也是cAMP信号传递系统的调节形式之一。,二、G蛋白耦联受体调控离子通道 （一）心肌毒蕈碱型乙酰胆碱受体激活G蛋白打开K通道,G蛋白亚基本身具有GTP酶活性，是分子开关蛋白，而、亚基也是G蛋白行使功能所必不可少的，在有些信号转导途径中，效应蛋白是受游离的G亚基复合物激活的。,（二）Gt耦联受体能够被光激活 光激活后的视紫红质与G蛋白（Gt）结合并使之活化，有活性的视蛋白是不稳定的，分解释放出视蛋白和全反式视黄醛，终止了视觉信号的传递。在黑暗中，游离的全反式视黄醛重新转换成11-顺式视黄醛，它又可再与视蛋白结合形成新的视紫红质。,第二信使cGMP是连接活化的视蛋白与视杆细胞质膜上钙通道的关键信号分子。黑暗中，高浓度的cGMP能够保持cGMP门控钙通道的开放状态，而光线诱导的cGMP水平的降低就会引起通道的关闭。,三、G蛋白耦联受体激活蛋白激酶C,细胞膜上的4，5-二磷酸酯酰肌醇 （phosphatidyliositol 4,5-biphosphate，PIP2）被膜上的G蛋白活化的磷脂酶C（phospholipase C，PLC）分解为两个重要的细胞内第二信使：甘油二酯（diacylglycel，DAG）和1，4，5-三磷酸肌醇（inositol 1,4,5-triphosphate，IP3）。,磷脂酰肌醇二磷酸,磷脂酶C,肌醇三磷酸,二酰甘油,（一）三磷酸肌醇（IP3）动员细胞内质网中Ca2+的释放 （二）DAG激活蛋白激酶C,磷脂酰肌醇二磷酸,二酰甘油,肌醇三磷酸,（三）Ca2+/ 钙调素复合物介导多种胞外信号诱导的细胞反应,（四）血管平滑肌的松弛是由cGMP介导的蛋白激酶G诱发的,The action of Nitric oxide on blood vessels,NO是一种细胞内信号传递的信使 ，这一事实被认为是生命科学领域的一个重大发现。,四、G蛋白耦联受体激活基因转录 （一）PKC的激活可以引起定位于膜上的Tubby转录因子的释放,（二）CREB把cAMP信号分子与转录联系起来 （三）GPCR-arrestin复合物激活相关激酶调控基因表达,此类受体的信息传递可归纳为:,第五节 信号转导引起的细胞生物学效应 一、胞外信号分子可引起细胞的运动 二、胞外信号能刺激增殖细胞合成新的蛋白质三、信号转导可参与细胞物质代谢的调节四、信号转导途径可决定细胞分化的方向五、细胞内信号转导激发细胞凋亡,第六节 信号转导途径的共同特点 一、蛋白质的磷酸化和去磷酸化是信号转导分子激活的共同机制,二、信号转导过程中的各个反应相关衔接而形成级联式反应,细胞外信号EGF、PDGF等,具PTK活性的受体,Ras-GTP,细胞膜,二聚化,三、信号转导途径具有通用性与特异性,四、