PPI药学基础和临床应用进展V20

特邀讲者教授主任药师 医学硕士 硕导 现任河南省人民医院药学部主任 河南省人民医院国家药品临床研究基地副主任 I期研究室主任 中华医学会临床药学专业委员会委员 中国心胸血管麻醉学会心血管药学分会常务委员 中国药学会医院药学专业委员会委员 河南省医学会临床药学专业委员会副主任委员 河南省经济协会药事管理与药物经济学专业委员会主任委员 国家GCP认证专家 国务院医改办专家 卫生部抗生素临床合理应用全国普及计划 专家 河南省药品评审专家 中国药房 中华实用诊断与治疗杂志 中国现代应用药学 及 药物不良反应杂志 等编委 承担厅级以上科研项目11项 其中主持国家级项目3项 省级项目1项 地厅级项目2项 获得河南省卫生厅科学技术进步奖一等奖2项 二等奖2项 河南省科委科学技术进步奖二等奖2项 三等奖2项 获得国家实用新型专利2项 发表论文60余篇 其中SCI5篇 出版专著7本 PPI的药学基础和临床应用进展 主要内容 PPI简介PPI之间的药学差异PPI临床应用的差异 PPI的发展历程 1975 1988 1991 1994 1997 2000 2007 2008 2009 奥美拉唑 硫化甲基吡啶苯咪唑 兰索拉唑 泮托拉唑 雷贝拉唑 艾司奥美拉唑 瑞伐拉赞 艾普拉唑 右兰索拉唑 第一代PPI 第二代PPI 陈坚 上海医药 2013 34 21 3 7ShinJM etal CurrGastroenterolRep 2008 10 6 528 534 第一代与第二代PPI的差异 陈坚 上海医药 2013 34 21 3 7HreljaN ZeremE MedArh 2011 65 1 52 55 与第一代相比 第二代PPI 临床抑酸效果更好 抑酸作用起效快 昼 夜均可维持较高的抑酸水平 防止NAB 疗效确切 个体差异小 与其他药物间的相互影响少 不良反应少 几种常见质子泵抑制剂均为弱碱性苯并咪唑类化合物 PPI的作用机制 PPI多为脂溶性弱碱性 吸收入血后进入壁细胞分泌小管 小管泡腔中酸性环境后与H 结合失去膜通透性 造成局部浓集 称为 酸捕获 酸积聚 H 结合PPI需在酸作用下进一步形成活性产物发挥抑制质子泵作用 称为 酸活化 其活化产物一般为活性次磺酸和次磺酰胺 与H K ATP酶巯基偶联形成一个不可逆共价二硫键 阻断酶H K 转运机制抑制胃酸分泌 质子泵抑制剂 酸捕获 酸积聚 和酸活化都需在酸性环境 H 中完成 与PPI内在特性 酸解离常数 pKa 密切相关 陈敏 等 江苏医药 2012 38 5 580 582SachsG etal AlimentPharmacolTher2006 23 Suppl 2 2 8 PPI的临床应用范围 消化性溃疡胃食管反流病急性胃黏膜病变 包括应激性溃疡 急性糜烂出血性胃炎等 Zollinger Ellison综合征非静脉曲张性上消化道出血与抗菌药物等联用根除HpNSAIDs或GC相关胃十二指肠粘膜损伤医源性或理化因素导致的上消化道粘膜损伤慢性非萎缩性或萎缩性胃炎伴糜烂功能性消化不良 中华医学会老年医学分会 中华老年医学杂志 2015 34 10 1045 1052 主要内容 PPI简介PPI之间的药学差异PPI临床应用的差异 PPI之间的药学差异 结构 构型 酸解离pKa 代谢途径 个体差异 对PPIs的化学结构进行修饰 可改变其抑制胃酸的功能 ShinJM etal CurrGastroenterolRep 2008 10 6 528 534蒋君好 等 四川大学学报 自然科学版 2013 50 1 125 130 奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑 艾司奥美拉唑 雷贝拉唑 抑制H K ATP酶的药物必须具有3个结构部分 吡啶环 SO基和苯并咪唑环通过对吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能 PPI的优势构型和劣势构型 临床上最初用的PPI为含2种异构体的消旋体混合物消旋体化合物摄人体内后 体内药物代谢酶和受体可对其中一种异构体有特殊作用2种成分的异构体在药代动力学与药效学上可能完全不同药理学上将活性较强者称为优势构型 另一者则被称为劣势构型 笪红远 等 中国临床药理学杂志 2014 30 8 742 744 PPI光学异构体优势 手性药物研究技术使得PPI通过开发光学异构体 优化药代动力学特点 带来抑酸效果 药物相互作用 个体差异等方面的优势 笪红远 等 中国临床药理学杂志 2014 30 8 742 744 艾司奥美拉唑是全球首个光学异构体PPI 艾司奥美拉唑是奥美拉唑的S 旋光异构体 即左旋奥美拉唑 与奥美拉唑相比 艾司奥美拉唑肝首过消除低 内在清除慢 血药浓度和生物利用度更高使胃内pH升高持续时间更长 抑酸作用更强 更持久代谢途径不同 个体差异及药物相互作用小 笪红远 等 中国临床药理学杂志 2014 30 8 742 744 PPI之间的药学差异 结构 构型 酸解离pKa 代谢途径 个体差异 pKa对PPI的影响 1 PPIs活化的速率取决于其分子中吡啶环的亲核性和苯并咪唑环C2的亲电性 即吡啶环和苯并咪唑环的酸解离常数 pKa1和pKa2 张培培 等 药学进展 2011 35 11 487 495SachsG etal AlimentPharmacolTher2006 23 Suppl 2 2 8 苯并咪唑环的pKa2越大 其N越易质子化 其C2进攻亲核性吡啶环N能力越强 则PPIs转化为活性物质的速率越快 起效也就越快 吡啶环的pKa1越大 其在相同酸性环境下越容易被质子化 质子化的PPIs因膜不通透性而大量聚集于分泌小管膜内侧 从而较快达到药物有效治疗浓度 SachsG etal AlimentPharmacolTher2006 23 Suppl 2 2 8 pKa对PPI的影响 2 PPI酸活化过快 pKa2值大 会快速与位于质子泵内腔前庭的cys813结合发挥作用 而阻止了PPI进一步与位于ATPase深部的cys822位进行结合还原性物质如 谷胱甘肽可以逆转cys813的结合 而难以对cys822发挥作用 PPI的酸解离常数和结合位点 SachsG etal AlimentPharmacolTher2006 23 Suppl 2 2 8RocheVF AmJPharmEduc 2006 70 5 101 与其他PPI相比 艾司奥美拉唑pKa2值最大 起效最快 艾司奥美拉唑针剂起效更快用药1小时即能达到pH 4 艾司奥美拉唑针剂快速起效 用药后第1天 1小时即能达到pH 4 Wilder SmithCH etal AlimentPharmacolTher 20 1099 1104 一项单中心 随机 开放标签交叉研究 纳入25例幽门螺旋杆菌阴性的健康成人受试者 随机使用艾司奥美拉唑针剂或泮托拉唑针剂每天静脉滴注40mg 给药5天 分析第1天和第5天24小时胃液PH PPI之间的药学差异 结构 构型 酸解离pKa 代谢途径 个体差异 PPI主要通过CYP2C19和CYP3A4代谢 SugimotoM etClinicalandExperimentalGastroenterology 2012 5 49 59 不同PPI与同功酶亲和力不同 参与代谢的CYP2C19和CYP3A4的比例及其代谢途径也不尽相同 粗箭头表示在占主要部分 细箭头表示占次要部分 代谢 艾司奥美拉唑通过CYP3A4代谢比例增加 艾司奥美拉唑经CYP3A4代谢的比例明显高于R 奥美拉唑 Abel A etal StereoselectivemetabolismofomeprazolebyhumancytochromeP450enzymes DrugMetabDispos 2000 28 8 966 72 艾司奥美拉唑被CYP3A4代谢的比例明显大于奥美拉唑 因此 受CYP2C19的基因多态性的影响大大减少 代谢 艾司奥美拉唑经CYP3A4代谢的比例在PPI中最高 减少对CYP2C19的依赖 朱朱 等 药物不良反应 2005 2 81 90 代谢 代谢途径的改变导致导致药代动力学参数的改变 从而影响临床疗效 Abel A etal DrugMetabDispos 2000 28 8 966 72 独特的代谢特征 内在清除率 CYP3A4途径代谢CYP2C19途径代谢 抑酸作用更强 血药峰浓度 维持时间 药时曲线下面积 AUC 个体间差异 抑酸疗效个体间差异更小 代谢 PPI之间的药学差异 结构 构型 酸解离pKa 代谢途径 个体差异 CYP2C19多态性对PPI的影响 与CYP2C19快代谢 Ems 人群相比 慢代谢人群 PMs 的清除率降低 消除半衰期延长 Cmax AUC增加CYP2C19多态性对5种PPI的影响大小排序为 奥美拉唑 泮托拉唑 兰索拉唑 艾司奥美拉唑 雷贝拉唑 个体差异 朱朱 等 药物不良反应 2005 2 81 90 CYP2C19多态性显著影响奥美拉唑的药代动力学 WangYQ etal EurJClinPharmacol 2010 66 563 569 PM人群AUC增加 PM人群Cmax增加 PM人群半衰期减少 PM人群清除率降低 CYP2C19基因多态性在一定程度上影响雷贝拉唑的药代动力学 P 0 05vshomEM P 0 05vshetEMhomEM 纯合子强代谢 hetEM 杂合子强代谢 PM 弱代谢 HUYM etal ActaPharmacologicaSinica2005Mar 26 3 384 388 CYP2C19基因多态性对艾司奥美拉唑影响小 艾司奥美拉唑静脉滴注或推注中国人群研究结果显示 Homo EM heteroEM和PM人群AUC略有差异 但并不影响血药浓度曲线heteroEM和PM人群胃内pH略高于Homo EM人群CYP2C19基因多态性并未对艾司奥美拉唑的药代动力学和抑酸作用产生明显差异 YangH etal JournalofGastroenterologyandHepatology28 2013 1823 1828 12例患者分别给予20mg艾司奥美拉唑或奥美拉唑后的AUC个体差异 AnderssonT WeidolfL ClinDrugInvest 2008 28 5 263 79 艾司奥美拉唑个体差异更小 代谢 主要内容 PPI简介PPI之间的药学差异PPI临床应用的差异 PPI临床应用的差异 抑酸强度 溶媒稳定性 药物相互作用 抑酸持续时间 NAB 艾司奥美拉唑与血清白蛋白结合能力更强 可更好的发挥抑酸作用 结合常数KA 结合常数KA 奥美拉唑和艾司奥美拉唑在不同温度 不同pH值下与BSA的结合常数KA 298K104Ksv L mol 1 310K104Ksv L mol 1 艾司奥美拉唑与血清白蛋白的结合常数KA在各pH条件下都要大于奥美拉唑 杨慧 等 光谱实验室 2008 25 8 284 289 艾司奥美拉唑的结构特点更便于与BSA的结合 更强的结合能力使得BSA能更充分地发挥其血药调节能力 更加持久的保持稳定的血药浓度 达到更好的治疗效果 艾司奥美拉唑针剂抑酸能力更强 优于奥美拉唑 李洁 等 食品与药品 2012 14 7 281 282 24名健康志愿者随机分为2个实验组 随机 开放 双向交叉试验 艾司奥美拉唑针剂40mg或奥美拉唑针剂40mg于30min内静脉滴注完毕 与奥美拉唑相比 艾司奥美拉唑针剂40mg静脉滴注可显著减少胃酸分泌量 P 0 01 P 0 001 每小时胃酸分泌量 mmol 基础分泌 胃泌素刺激后 艾司奥美拉唑提升胃内PH效果更好 JuliaKirchheiner etal EurJClinPharmacol 2009 65 19 31 57项研究荟萃分析 艾司奥美拉唑的抑酸作用呈剂量依赖性 T ANDERSSON etal AlimentPharmacolTher2001 15 1563 1569 PPI临床应用的差异 抑酸强度 溶媒稳定性 药物相互作用 抑酸持续时间 NAB 临床治疗最佳抑酸作用 除抑酸强度外抑酸持续时间非常重要 不同疾病的治疗最佳抑酸水平和时限有差异 李瑜元 中华消化杂志 2001 21 11 645 646 艾司奥美拉唑胃内PH 4 0的时间最长 MinerP etal AmJGastroenterol2003 98 2616 艾司奥美拉唑治疗后胃内PH 4 0持续12h的患者最多 MinerP etal AmJGastroenterol2003 98 2616 PPI临床应用的差异 抑酸强度 溶媒稳定性 药物相互作用 抑酸持续时间 NAB PPI治疗的夜间酸突破 NAB 凌晨1点 4点 PhilipO Katz RobertS Dudnick CurrentTreatmentOptionsinGastroenterology2008 11 29 34 PPI的半衰期较短夜间迷走神经兴奋性增高 胃酸分泌增多PPI只作用于活化质子泵 夜间活化质子泵数量少 发生机制 活化泵 决定PPI抑酸作用的关键 质子泵分为 活性泵 和 静息泵 分别存在于分泌小管腔内壁细胞膜上或胃壁细胞浆内 两者依据胃壁细胞的活性状态相互循环转化PPI仅对活性泵有作用而对静息泵无作用 其抑酸作用取决于作用底物 活性泵的数量 张石革 中国执业药师 2015 12 7 31 37HornJ ClinTher 2000 22 3 266 280 夜间活性泵数量减少是NAB发生原因之一 白天 进餐刺激胃壁细胞处于活性状态时 大部分静息泵转变为活性泵发挥泌酸功能 并使活性泵数量增多 夜间 夜间睡眠时缺少食物的刺激 激活的质子泵少 故质子泵夜间抑酸效果差夜间质子泵处于大量更新阶段 活化泵少 HornJ ClinTher 2000 22 3 266 280 PPI分次给药增加PPI捕获活性泵的几率 若大剂量时宜分2次 早 晚餐 给药 机制在于 分次给药可以增加PPI捕获活性泵的几率单剂量PPI已能达到所期望的胃内pH 增加剂量则只对胃内升高效果显著 但并非延长作用持续时间 不及增加给药次数1日3餐有至少3次活化泵的机遇 可使PPI有更多的作用底物 张石革 中国执业药师 2015 12 7 31 37 艾司奥美拉唑20mg 一日2次可显著减少NAB发生 J HAMMER19 1105 1110 PPI临床应用的差异 抑酸强度 溶媒稳定性 药物相互作用 抑酸持续时间 NAB 奥美拉唑与溶媒配伍的稳定性 注射用奥美拉唑钠不能与葡萄糖酸钙和硫酸镁配伍在4种常用输液中于4h内可保持稳定 奥美拉唑在钾 镁 钙离子溶液中的稳定性 含量 测定结果 奥美拉唑射用水及常用输液中的含量测定结果 奥美拉唑射在常用输液中的颜色变化及含量测定结果 高玲 等 中国医院药学杂志 2008 28 19 1722 1724李军 等 中国医院药学杂志 2005 25 8 775 776 泮托拉唑钠与溶媒配伍的稳定性 泮托拉唑钠加入到专用溶媒 5 GS及0 9 NaCl后其溶液稳定性有一定的差异 在专用溶媒中注射用泮托拉唑钠溶液稳定性更好 王建花 等 临床合理用药 2010年 3 10 76 77 兰索拉唑与溶媒配伍的稳定性 在室温条件下 注射用兰索拉哇与住9 氯化钠溶液配伍后 6h内颜色无变化 pH值可维持在较高的水平 含量 9 3 高于其他配伍溶液 有关物质在1 以下低于其他配伍溶液 夏金云 等 中国医药指南 2013 11 15 424 426 艾司奥美拉唑与溶媒配伍的稳定性 艾司奥美拉唑除不宜与果糖配伍 可与0 9 氯化钠注射液 木糖醇注射液配伍 若与10 葡萄糖注射液 5 葡萄糖注射液 5 葡萄糖氯化钠注射液配伍 应分别在12 8 6h内滴注完 艾司奥美拉唑与6种输液配伍后颜色变化 艾司奥美拉唑与6种输液配伍后pH变化 艾司奥美拉唑与6种输液配伍后含量变化 林淑瑜 等 医药导报 2012 31 9 1210 1213 艾司奥美拉唑与常见溶媒配伍在不同温度下稳定性良好 KupiecTC etal AnnPharmacother2008 42 1247 51 PPI与钠钾镁钙葡葡糖注射液的配伍 306种注射剂临床配伍应用检索表 1和药物说明书2均无钠钾镁钙葡葡糖注射液与PPI之间存在配伍禁忌的记载有极少文献报道PPI与钠钾镁钙葡萄糖注射液配伍出现变色 1 宗希乙 306种注射剂临床配伍应用检索表 中国医药科技出版社 19972 钠钾镁钙葡葡糖注射液产品说明书3 蒋丹 等 中国保健营养 2013 7 7764 万淑琴 等 临床军医杂志 2013 41 8 8395 刘光娣 等 华西医学 2015 30 3 559 同时使用钠钾镁钙葡葡糖注射液与PPI时 应在PPI静脉滴注完成后 用生理盐水或5 葡萄糖注射液充分冲管 或在两组液体之间间隔一组无配伍禁忌的液体 PPI在溶媒配伍稳定性方面表现出差异的原因需要进一步研究 PPI临床应用的差异 抑酸强度 溶媒稳定性 药物相互作用 抑酸持续时间 NAB 艾司奥美拉唑对CYP2C19的抑制作用较弱 LiXQ etal DrugMetabDispos 2004 32 8 821