β受体阻滞剂合理应用

WORKSHOP 05 受体阻滞剂的合理应用 主持人 WORKSHOP WORKSHOP 05 受体阻滞剂在高血压治疗中的最适人群与应用特点 受体阻滞剂在心肌梗死治疗和二级预防中的合理应用 受体阻滞剂在慢性心力衰竭治疗中的经验教训 欧洲心血管病学会 ESC 专家共识 EurHeartJ2004 25 1341 62 增添了新的证据 2001 2004 实践后的新认识列出证据水平与推荐强度 指导临床医生权衡诊治过程中的疗效 风险 有助于临床实践中制定决策 吕卓人 证据的水平 吕卓人 推荐强度的类别 ESC不鼓励应用类别 吕卓人 Group1 受体阻滞剂在高血压治疗中的最适人群与应用特点 吕卓人 阻滞剂治疗高血压 ESC2004专家共识 吕卓人 抗高血压药物的选择2003EuropeanSocietyofHypertension EuropeanSocietyofCardiologyguidelinesforthemanagementofarterialhypertensionJHypertens2003 21 1011 1053 抗高血压治疗的主要益处来自于血压的下降证据表明不同类型的抗高血压药在某些作用或对特殊的人群可有不同 特别是个体差异可不同作为初始和维持治疗的抗高血压药物为 利尿剂 阻滞剂 CCB ACE I和ARB强调一线用药也许是不适时宜的 因为要达到目标血压多需要2种或2种以上降压药的联合用药 吕卓人 推荐强度与证据水平 A STOP Hypertension Lancet1991 338 1281 美托洛尔等 阻滞剂全因死亡和猝死明显低于安慰剂MAPHY AmJHypertension1991 4 151 美托洛尔与利尿剂相比 降压作用相似 但死亡率明显较低Meta分析 JAMA1997 277 739 美托洛尔 普奈洛尔或阿替洛尔与安慰剂相比 有益于预防脑卒中和心衰BPLT Lancet2003 362 1527 降低血压和心血管危险的作用与CCB ACEI相似Meta分析 Lancet2001 358 1305 ACEI与 阻滞剂具有相似的心血管保护作用 CCB与 阻滞剂相比 脑卒中减少13 但心梗危险增加19 吕卓人 高血压的二级预防主要针对其并发症 如心梗 糖尿病 左室肥厚 心衰及室性心律失常等 斯德哥尔摩研究 美托洛尔比利尿剂更能显著降低心梗后高血压患者的再梗 卒中 冠脉搭桥 截肢及死亡的发生危险 P 0 01 美托洛尔可使伴有2型糖尿病的高血压患者受益更大MERIT HF 对心功 级合并高血压患者的回顾性亚组分析结果显示 与安慰剂组相比 美托洛尔组总死亡率下降39 P 0 0022 因此 对于具有合并症的高血压患者 如冠心病 心绞痛 心梗后 心力衰竭 病情稳定 左心室肥厚 糖尿病 室上性和室性快速心律失常等 受体阻滞剂可作为治疗高血压的首选药物 吕卓人 年轻高血压伴高动力状态 心率快者 老年高血压高肾素型或肾上腺素能和AII缩血管反应强烈者围手术期高血压 血压波动大 运动性高血压者 阻滞剂有良好的降压和缓解症状的效果无并发症的老年高血压患者 阻滞剂不是首选长期使用 受体阻滞剂 不能突然停药 只能减量 逐渐撤药倍他乐克的起始剂量以25mgb I d为宜 吕卓人 个体化原则 受体阻滞剂个体间差异很大 临床上应强调遵循个体化原则静息心率 早晨醒后10分钟测心率 达60次 分左右时 提示交感神经系统兴奋性控制得最合适 此时 1受体阻滞剂的用量即目标剂量 吕卓人 阻滞剂是联合用药的重要组成部分 阻滞剂与ACEI ARB 利尿剂CCB都能起协同作用单药初始剂量25mg db i d 约30 40 的患者即可控制血压 为达目标血压 60 70 的患者须联合用药二药联用 与CCB ACEI联合是常用的选择三药联用 阻滞剂 ACEI或ARB 噻嗪类利尿剂四药联用 阻滞剂 ACEI或ARB 噻嗪类利尿剂 CCB 吕卓人 原属于 阻滞剂相对禁忌证的患者往往获益超过危险 成为可能获益最多的人群 高度选择性的 1阻滞剂对 2阻滞作用很小相对禁忌证放宽 有哮喘病史而近期未发作 胰岛素依赖性糖尿病 轻度慢性阻塞性肺疾病 P R间期 0 24s 轻中度心力衰竭 无水钠潴留应严格掌握绝对禁忌证 哮喘 现发或最近曾发作 或正在使用支气管扩张剂 慢性阻塞性肺病 中或重度 伴有可逆性阻塞 失代偿性心力衰竭 已接受最佳内科治疗 心脏传导阻滞 度或 度 未安装起搏器 严重的外周动脉疾病 吕卓人 Group2 受体阻滞剂在心肌梗死治疗和二级预防中的合理应用 吕卓人 受体阻滞剂治疗冠心病最新指南 ACC AHA2002年慢性稳定性心绞痛治疗指南ACC AHA2002年UA NSTEMI治疗指南ACC AHA2004年STEMI治疗指南ESC2003年STEMI治疗指南ESC2004年 受体阻滞剂专家共识文件 吕卓人 临床应用 30年 Lancet1962 心绞痛 心肌缺血的一线基本治疗药物美托洛尔 心得安 氨酰心安 AHA ACC 一 心绞痛 心肌缺血 吕卓人 心绞痛的预后 25 的男性在五年内可出现MI30 55岁的男性患者在8年内死亡44 的冠心病死亡为猝死无并发症的男性心绞痛患者的存活率与有并发症的无差别 KannelandFeinleib TheFraminghamStudy 1972 吕卓人 美托洛尔治疗显著减少心绞痛发作 Gilfrich 1984 Open multicentretrialin13966patients OneDurules ofmetoprolol 200mg daily Howe 1982 Open multicentretrialin618patients OneDurules ofmetoprolol 200mg daily Arauicetal 1978 Double blind cross overtrialin38patients 200mgdaily Chaudronetal 1978 Opentrialin28patients 200mgdaily TaylorandThadani 1976 Double blindtrialin16patients 400mgdaily 86 82 94 92 81 1 2 3 4 5 吕卓人 ACC AHA指南 2002年版 慢性稳定性心绞痛药物治疗 ClassI 阿司匹林 无禁忌证者 阻滞剂 作为首选抗心绞痛药 无禁忌证者 ACE I 合并糖尿病和 或 左室收缩功能异常的确诊冠心病患者调脂药 LDL C 130mg dl的冠心病患者 目标 100mg dl 硝酸甘油舌下或喷雾 用于迅速缓解心绞痛发作钙拮抗剂或长效硝酸盐 阻滞剂有禁忌证的患者 吕卓人 阻滞剂治疗慢性稳定性冠心病 ESC2004专家共识 吕卓人 二 急性心肌梗死 27项随机 临床试验 27000例汇总分析心肌梗死b阻滞剂静脉用药后 与安慰剂相比ST 心肌酶 心肌梗死范围 非致死性再梗塞 死亡率 心律失常 猝死 与溶栓结合治疗 缺血发作 再梗塞 死亡率 2h 吕卓人 美国50个州234769例AMI回顾性研究 住院期间 CABG 8482例PTCA 13997例一年死亡率统计 P 0 001 使用BB治疗患者 12 3 未接受BB治疗患者 23 6 结论 接受冠状动脉血运重建术患者使用BB能明显降低一年死亡率 ChenJetal ArchivesofInternalMedicine2000 160 947 吕卓人 UA NSTEMI指南 如何使用 阻滞剂 ACC AHA2002 若无禁忌证 阻滞剂应早期开始使用高危患者及持续胸痛者 阻滞剂先静脉注射再继以口服中 低危患者给予口服 阻滞剂急性期不应使用 阻滞剂的患者 PR 0 24s 2 3度房室阻滞 哮喘 严重心力衰竭 显著窦缓 50bpm 或低血压者 SBP 90mmHg 阻滞剂静脉给予负荷量之后 应转为口服方案休息时的目标心率为50 60bpm 除非发生限制性副作用 吕卓人 STEMI急诊室处理 阻滞剂治疗 ACC AHAGuidelines2004 不管是否同时接受溶栓治疗或直接PCI治疗 无禁忌证的患者应立即给予 阻滞剂口服治疗 CLASSI 无禁忌证的患者立即给予 阻滞剂静脉治疗是合理的 特别是伴有快速心律失常或高血压的患者 CLASSIIa STEMI ST段抬高急性心肌梗死 吕卓人 心肌梗死急性期处理 阻滞剂治疗 ESC2004专家共识 阻滞剂限制梗死面积 减少威胁生命的心律失常 缓解疼痛 降低死亡率 包括心脏猝死 心肌梗死急性期中 所有无禁忌证患者都有口服 阻滞剂的指征以下患者应考虑给予 阻滞剂静脉治疗胸痛 给予吗啡后仍未缓解 反复发作缺血需要控制高血压 心动过速或心律失常 持续室速或室上性心动过速 吕卓人 STEMI住院期处理 阻滞剂治疗 ACC AHAGuidelines2004 ClassI最初24小时内接受 阻滞剂治疗且没有明显副作用的患者 应继续接受 阻滞剂治疗 A级证据 最初24小时内未接受 阻滞剂治疗且没有禁忌证的患者 应尽早开始 阻滞剂治疗 A级证据 最初24小时内因为有禁忌证而未接受 阻滞剂治疗的患者 应重新评价能否接受 阻滞剂治疗 C级证据 吕卓人 STEMI 阻滞剂的相对禁忌证问题 ACC AHAGuidelines2004 现有证据提示 阻滞剂降低再梗死和死亡率的效益实际上超过其危险 包括非活动期轻度哮喘 胰岛素依赖糖尿病 COPD 严重外周血管疾病 PR 0 24s 中度心力衰竭的患者上述患者使用 阻滞剂时需加强监测 避免发生不良反应大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的 阻滞剂 吕卓人 静脉b受体阻滞剂治疗 指征 急性心肌梗死后12小时内 无b阻滞剂禁忌证 不论是否溶栓或直接PTCA非ST段抬高的心肌梗死 非Q波心梗 IIa 不稳定性心绞痛 吕卓人 尤其适用于 急性心梗后早期给药 2 4小时内最好窦性心动过速 高血压 高动力状态 HyperdynamicStatus 反复缺血疼痛 心肌酶显著 急性心梗合并心房颤动伴快速心室率 吕卓人 用法 美托洛尔注射液5mg 静脉缓慢注射 2 3 2 5 后重复 共3次 总剂量15mg每次注射后测心率 血压如心率 血压 停用15 后口服 50mgq6h 2天 然后100mgbid 吕卓人 作用机制 降低心肌氧耗 心率 心肌收缩力 血压 增加冠脉血流灌注 心率 冠脉舒张充盈时间延长增加心内膜下缺血心肌血流再分布 心外膜 心内膜分流 Cir 1971 改善心肌能量代谢 脂肪分介 游离脂肪酸 抗心律失常作用 室颤阈 降低动脉粥样斑块破裂危险 AJC 1990 降低心室破裂的发生 ISIS I 其它 微血管损伤 稳定溶酶体膜 血小板聚集 吕卓人 三 STEMI的二级预防 阻滞剂治疗 ACC AHAGuidelines2004 CLASSI除非有禁忌证或低危 心室功能正常或接近正常 再灌注成功 没有明显室性心律失常 所有STEMI后的患者都应该接受 阻滞剂治疗 这种治疗是无限期的 A级证据 伴有中 重度心力衰竭的患者 阻滞剂治疗应采用逐步上调剂量的方案 B级证据 CLASSIIa无禁忌证的低危患者采用 阻滞剂治疗是合理的 A级证据 吕卓人 二级预防 阻滞剂的受益人群 ACC AHA2004STEMIGuidelines 接受或未接受再灌注治疗的患者病程早期或较迟开始接受 阻滞剂治疗的患者各种年龄组的患者高危患者得益最大 死亡率降低 左室功能异常 室性心律失常 未接受再灌注治疗的患者已经接受冠状动脉重建治疗 介入或搭桥手术 的患者 仍然需要长期 阻滞剂治疗 阻滞剂能够进一步降低死亡率 吕卓人 心肌梗死后的二级预防 阻滞剂治疗ESC2004专家共识 吕卓人 阻滞剂降低老年心梗患者死亡率 吕卓人 阻滞剂长期治疗对死亡率的影响糖尿病患者vs非糖尿病患者 吕卓人 06121824201 752173 906162 745152 298138 077 Months ProportionSurviving No Alive 1 00 80 60 40 20 0 AdjustedProbabilityofSurvivalamongPatientswithorwithoutaHistoryofChronicObstructivePulmonaryDisease COPD WhoReceivedorDidNotReceiveBeta Blockers Patientswithchronicobstructivepulmonarydiseasehadalargerabsolutebenefitwithbeta blockade Nobeta blocker noCOPDNobeta blocker COPDBeta blocker noCOPDBeta blocker COPD 心血管协作计划 COPD患者绝对得益更多 GottliebSS etal NewEnglJMed1998 吕卓人 Group3 受体阻滞剂在慢性心力衰竭治疗中的经验教训 吕卓人 Pre plannedSubgroupAnalysisofPost MIPatients MERIT HF n 192648 ofallrandomized J nosiA etal AmHeartJ2003 吕卓人 MERIT HFSubgroupAnalysisofPost MIPatients 吕卓人 阻滞剂治疗CHFESC2004专家共识 吕卓人 已有大批小规模临床试验及若干个大样本 前瞻性 随机化 安慰剂对照研究 病例数超过15000例 获得的证据证明 阻滞剂对收缩功能障碍患者的临床益处美托洛尔 MERIT HF RESOLVD 比索洛尔 CIBISII 和卡维地洛 CAPRICORN COPERNICUS 的安慰剂对照研究显示 长期治疗可降低心功能 级患者的 总死亡率 心血管死亡率 心脏猝死及 心衰加重所致死亡 吕卓人 这些研究还证明 阻滞剂治疗还 降低所有心血管或与心衰相关的住院率 改善心功能 与安慰剂相比 心衰恶化较少在不同年龄 性别 心功能分级 左室EF 缺血性或非缺血性心脏病 糖尿病或非糖尿病的亚组均可见良好的效果在较小型的对照研究结果显示 阻滞剂可改善心室功能 运动耐量和症状 提高生活质量 但这些作用常是不太确切的 并未被所有安慰剂对照的临床试验所证实 吕卓人 虽然死亡率和住院率下降被多个 阻滞剂治疗慢性心衰的临床试验所证实 但是否是 阻滞剂的类效应 class effect 尚未被确认BEST试验 应用布新洛尔 bucindolol 并未获得改善生存率的益处 虽然可减少心血管死亡和心梗 NEnglJMed2001 344 1659 67 COMET试验 酒石酸美托洛尔vs卡维地洛的对照研究 Lancet2003 362 7 13 中 由于使用短效的酒石酸美托洛尔 不同于MERIT HF使用的美托洛尔缓释片 而且目标剂量也较低 因此尚不能作出可靠的结论 吕卓人 还有一些问题未确定 阻滞剂在一些特殊的人群中的作用 75岁 某些种族及房颤患者 尚不清楚正在进行的SENIORS研究将观察 受体阻滞剂 nevibolol 对老年心衰患者的作用CIBIS 3将比较先用 受体阻滞剂 比索洛尔 与先用ACEI治疗慢性心力衰竭的差别 吕卓人 1 适应证 所有慢性 稳定的心衰患者 排除禁忌证 有症状的低血压或心动过缓 哮喘患者 2 开始应用时间无水钠潴留体征 先用利尿剂 无论是住院还是门诊均应在 干体重 前提下使用 受体阻滞剂如无禁忌证 一般先使用ACEINYHAIV级及严重的CHF患者须在专家指导下使用避免与维拉帕米 苯妥英钠 抗心律失常药 非甾醇类抗炎药物合用 吕卓人 3 剂量 以小剂量开始 缓慢增加剂量 剂量加倍间期不少于2周 必须缓慢递增 逐渐达目标剂量 大型临床试验的剂量 或能耐受的最大耐受量 个体化 吕卓人 4周 41mg 6周 80mg 8周 151mg 基线 基线 2周 21mg 2周 17mg 4周 32mg 6周 64mg 8周与3月 76mg 心率 次 分 美托洛尔控释片剂量 65 70 75 80 85 0 50 100 150 200 与研究药物治疗3个月后剂量相关的事后亚组分析 MERIT HF 3月 192mg 小剂量组 大剂量组 吕卓人 4 观察与处理要点 阻滞剂的短期和长期作用不同 在用药早期必须严密观察 包括心衰的症状 水潴留 低血压和心动过缓的临床表现指导病人每天自测体重 如体重增加 则增加利尿剂的剂量出现症状性低血压时 头晕 轻度头痛等 重新考虑是否需要应用硝酸酯类 钙拮抗剂或其