专家讨论会2-耐药突变预防浓度与抗菌药物合理应用

耐药突变预防浓度理论与抗菌药物的合理应用 耐药突变预防浓度理论的提出 1990年Baquero1最早提出抗菌药物存在一个最易出现耐药突变菌株的危险浓度区域1999年Dong等2 3在对结核分支杆菌和金黄色葡萄球菌的研究中确认存在这个浓度范围美国学者Zhao等4 5首先提出了细菌耐药突变预防浓度 mutantpreventionconcentration MPC 和突变选择窗 mutantselectionwindow MSW 理论 1 BAQUEROF JEurUrol 1990 17 suppl1 3 12 2 DONGY eta1 AntimicrobAgentsChemother 1999 43 1756 1758 3 ZHA0X DRLICAK infectDis 2OO2 185 4 561 565 4 ZHAOX ClinInfectDis 2001 33 S147 156 5 DRLICAK ASMNews 2001 67 27 33 抗菌药物浓度与菌落量的关系 MIC MPC 菌落生长不受影响 菌落量减少并维持一定浓度范围 菌落基本完全被杀灭 第一临界值 第二临界值 第一临界值 是抗菌药物最低抑菌浓度 MIC第二临界值 是将所有耐药菌杀灭的浓度 MPC MPC与MSW的概念 MPC概念 防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗生素浓度在此浓度下 病原菌必须同时发生两种突变才能生长或者在一个菌群中 对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓度MSW概念 在MIC与MPC之间的浓度范围 见下图 6 JosephM Blondeauetal Antimicro AgentsandChemotherapy Feb 2001 p 433 438 用药后时间 血清或组织药物浓度 MSW是介于MIC与MPC之间的范围 MSW Mutationselectionwindow 耐药选择窗 药物浓度在该范围内时抗生素敏感菌株被抑制不能抑制发生第一步突变的菌株耐药菌株亚群选择性增殖 药物浓度在MSW之上越长 越有利于清除致病菌 易感菌株和出现第一步突变的菌株均不被抑制 没有耐药菌株的选择增殖 抗生素浓度 MIC 易感菌株和出现第一步突变的菌株均被抑制 没有耐药菌株的选择增殖 抗生素浓度 MPC 耐药菌群选择扩增 抗生素浓度在MSW内 氟喹诺酮类MPC与MSW 图 不同药代动力学情况下细菌生长曲线与MPC关系 药代动力学药时曲线 细菌生长曲线 药物浓度 细菌菌落数 各抗菌药物对细菌耐药的诱导不同 深入的研究发现 细菌耐药的发生与抗菌药物应用具有必然联系但不同类别药物以及同一类别药物中不同产品 对细菌耐药的诱导是不同的 新氟喹诺酮类药物具有双重功效 作用于两个靶位 环丙沙星左氧氟沙星诺氟沙星曲氟沙星培氟沙星 作用于拓扑异构酶 加替沙星莫西沙星吉米沙星 同时作用于拓扑异构酶 和DNA旋转酶 7 MasayaTakei etal AntimicrobAgentsChemother 2001December 45 12 3544 3547 8 GarrisonMW etal DiagnMicrobiolInfectDis 2003Dec 47 4 587 93 DNA旋转酶和拓扑酶IV的功能及基因编码 新型氟喹诺酮类药物具有双重功效 对第一步突变菌株仍然有效 细菌的第一步突变主要发生于parC基因 左氧氟沙星对产生第一步突变的菌株 parC突变 无效而莫西沙星对已出现第一步突变的菌株仍然有效 MPC和MSW理论提供了一种降低耐药性的方法 在标准药敏试验证实为敏感菌株中 发现第一步耐药突变菌株阐明耐药菌株的选择和增殖机制提出了有助于预防耐药亚群选择性增殖的抗生素应用策略 PK PD理论 PK 药动学 研究的是体内药物浓度持续的时间PD 药效学 研究的是药物浓度与抗菌效应的关系PK PD参数 AUC24 MIC min MIC和t MIC是PK参数与MIC结合得到的量化抗菌药物抗菌活性都可以评价抗菌药对敏感细菌的累积杀伤力但仅从浓度上反映抗菌活性 没有包括时间的因素 也就是说 没有对浓度在突变选择窗内的时间加以限定 MPC MSW理论与PK PD理论存在很大区别 PK PD治疗策略以治愈疾病而不是阻止耐药为目标以体外测定的抑制敏感细菌的MIC作为衡量抗菌药物抗菌活性的指标认为抗菌药物浓度低于MIC时 耐药突变菌株易被诱导产生 从而导致细菌耐药发生MSW是一种新的PK PD模式将药物浓度 作用时间和抗菌活性结合认为抗菌药物浓度高于MIC低于MPC时 才导致耐药突变菌株选择性富集 9 CompionJJ etal AntimicrobialAgents48 4733 4744 MPC MSW理论的临床应用 如何避免细菌耐药 细菌之所以出现耐药是因为抗菌药物存在MIC和MPC之间的MSW如果要避免细菌耐药就必须是MSW关闭 MSW愈小 抗菌药物处在该窗口的时间愈短 细菌耐药可能性就愈小 关闭MSW的三条途径 提高给药剂量 使抗菌药物浓度始终在MPC之上尽量选择MSW窄的抗菌药物通过联合用药关闭MSW 提高给药剂量 难以推广应用 提高给药剂量 使抗菌药物浓度始终保持在MPC之上这样既可以杀灭所有细菌 也可以克服耐药菌的出现但实际上 由于药物安全性问题 临床用药无法保证无限制的提高用药剂量因此该方法实际难以在临床加以推广应用 尽量选择MSW窄的抗菌药物 一 氟喹诺酮类药物由于其结构差异 不同药物MPC和MSW差别明显 10 SmithHJ etal AntimicrobialAgents Chemotherapy 2004 48 3954 3958 氟喹诺酮类药物对肺炎链球菌的MPC mg L 结合现有推荐药物给药剂量与药代动力学特征 尽量选择MSW窄的抗菌药物 二 推测用药后药物浓度处于MSW的时间依次左氧氟沙星 加替沙星 吉米沙星 莫西沙星 尽量选择MSW窄的抗菌药物 三 因此莫西沙星 加替沙星对细菌耐药选择显著低于环丙沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星等 对于呼吸道感染应优先选择这些药物 尽量选择MSW窄的抗菌药物 四 加拿大连续近20年肺炎链球菌耐喹诺酮类监测证明 长期应用左旋氧氟沙星 是细菌对喹诺酮类耐药原因 见下图 加拿大自1986年开始应用环丙沙星 1998年开始应用左氧氟沙星肺炎链球菌对喹诺酮类耐药从1988年开始逐年上升 到2002年大最高峰 约5 2001年加替沙星 莫西沙星应用于临床 2003年超过左氧氟沙星用量 但细菌耐药从2003年却逐年下降 至2004年仅为1 11 CanadianBacterialSurveillance Network July20 2004 加拿大近20年喹诺酮类使用情况监测 Source IMSCanada 加拿大连续近20年肺炎链球菌耐喹诺酮类监测 可行性细菌通过一步变异产生耐药菌的几率为10 7 10 9细菌数量达到1014 1018时 才可能同时发生两次耐药突变的菌株感染部位的菌群数低于两次突变所需要的细菌数量时 耐药菌株再获得一次突变的可能性极小而人体感染部位的细菌量远远低于1014 1018 因此细菌很难发生二次自发耐药变异 通过联合用药关闭MSW 一 通过联合用药关闭MSW 二 必须注意以下几点 以免不合理用药反而导致细菌耐药被联合药物在人体内药代动力学过程应该具有同步性药物浓度应该超过对细菌的MIC值抗菌药物长疗程者应该及早联合 避免先单独用药一段时间在联合用药等 参考文献 1 BAQUEROF Resistancetoquinolonesingram negatiremicroorganisms mechanismsandprevention JEurUrol 1990 17 suppl1 3 122 DONGY zHA0X D0MAGALAJ eta1 EffectoffluoroquinoloneconcentrationonselectionofresistantmutantsofmycobacteriumbovisBCGandstaphylococcusaureus AntimicrobAgentsChemother 1999 43 1756 1758 3 ZHA0X DRLICAK Restrictingtheselectionofantibiotic resistantmutantbacteria measurementandpotentialuseofthemutantselectionwindow infectDis 2OO2 185 4 561 565 4 ZHAOX Restrictingtheselectionofantibiotic resistantmutant ageneralstrategydrivedfromfluoroqtfinolonesstudies ClinInfectDis 2001 33 S147 156 5 DRLICAK Astrategyforfightingantibioticresistance ASMNews 2001 67 27 33 6 JosephM Blondeauetal Antimicro AgentsandChemotherapy Feb 2001 p 433 4387 MasayaTakei etal AntimicrobAgentsChemother 2001December 45 12 3544 3547 8 GarrisonMW etal DiagnM