代谢综合征与精神分裂症

代谢综合征与精神分裂症 主要内容 精神分裂症的内表型研究策略 抗精神病药与代谢综合症 代谢综合症的防治 主要内容 精神分裂症的内表型研究策略 抗精神病药与代谢综合症 代谢综合症的防治 内表型的定义 1 与疾病相关2 可以遗传3 独立于临床症状 稳定的 4 在家族中与疾病共分离5 在一些未患病亲属中同样存在 GottesmanandGould2003 GouldandGottesman2006 Braffetal 2006 RationaleforanEndophenotypeApproachtoGeneticAnalysisofDisordersWithComplexGenetics 精神分裂症内表型模式图 II Gottesman 2003 Genotype Clinicalphenotype Phenocopies Spectrumdisorder Symptomfree Whatwenowstudy Whatwewanttostudy Environment endophenotype 内表型策略也是国外的研究热点 NIMH资助的多中心合作研究 Placeholderforyourownsubheadline 脑电生理 神经影像 生化改变 精神分裂症内表型可能是 认知功能 生化指标改变 糖 脂代谢异常是否可以作为精神分裂症的内表型 分裂症患者中糖尿病患病率增高 早在抗精神病药问世前的上世纪20年代初 就有研究显示慢性精神分裂症患者存在较高的糖尿病发病率 无论是正在接受抗精神病药物治疗还是曾接受过药物治疗的患者 其2型糖尿病的患病率均增高 根据人种及生活环境差异 患者2型糖尿病患病率至少比普通人群的高2 4倍 患者的糖代谢异常 Martina 2002 等对26名首发未服过药的精神分裂症患者的研究发现15 4 的患者空腹血糖受损 加拿大的一项研究发现未服过药的精神分裂症患者 平均年龄26 6岁 较正常对照胰岛素抵抗发生率增高 亲属的糖代谢异常 1996年英国精神病研究中心对101位精神病人母亲及116位正常对照研究发现精神病人亲属的糖尿病发病率显著高于正常对照 精神分裂症的父母或祖父母在50岁以前有31 被诊断为2型糖尿病 而相应年龄的普通人群中只有6 被诊断为2型糖尿病 亲属的糖代谢异常 Lambert等对436名精神分裂症病人进行回顾性研究发现有2 型糖尿病家族史的占17 有研究显示超过50 的精神分裂症患者有2 型糖尿病的家族史 而正常成人对照组只有4 6 证据总结 抗精神病药物问世前 1927 就有多个报道 分裂症患者易患糖尿病 未服过药的首发精神分裂症患者存在空腹血糖受损和胰岛素抵抗增加 分裂症患者存在较高的2型糖尿病家族史 精神分裂症亲属存在较高的糖代谢异常 本课题组的内表型研究工作 认知功能代谢综合征神经电生理脑影像 代谢综合征 MetabolicSyndrome MS 定义 代谢综合征是指伴有胰岛素抵抗的一组疾病的症候群 具备下列4个条目中的3个或全部者可诊断为MS 肥胖 BMI 25 0kg 高血糖 空腹血糖 FBG 6 1mmol L及 或 糖负荷后血糖 7 8mmol L及 或 已确诊为糖尿病者 高血压 收缩压 舒张压 140 90mmHg及 或 已确认为高血压者 血脂紊乱 空腹血甘油三酯 1 7mmol l L及 或 空腹HDL C 0 9mmol l 男性 1 0mmol L 女性 代谢综合征 代谢综合征与精神分裂症的共病在临床上较常见 也严重影响了其预后和治疗 二者之间是否在遗传学上有关或有共同的致病基因 或者仅仅与抗精神病药物的副作用有关 2001 2003年NSFC 分裂症一级亲属认知功能和生物学研究及早期干预 发现分裂症患者及一级亲属的胰岛素抵抗明显高于对照组 一级亲属糖尿病发病率增高 且DISC1基因rs821616与中国汉族人群2型糖尿病相关 BanI的A2 A2基因型与精神分裂症和2型糖尿病均相关 代谢综合征我们的研究 2009 2012年NSFC 分裂症患者及其一级亲属中代谢综合征的评估和相关机制研究 检测的指标 临床体征 如身高 体重 血压 腰围 臀围 实验室检查 如血压 血脂 OGTT 代谢综合征我们的研究 我们的初步发现 一级亲属空腹血糖增高 但血脂无明显异常 主要内容 抗精神病药物治疗与代谢综合症 一 抗精神病药物代谢副作用 关注焦点的转变 神经系统副作用EPS TD 体重增加 Qtc 高血糖 胰岛素抵抗 高血脂 CVD 先前关注的安全性因素 当前关注的安全性因素 糖尿病 体重增加 胰岛素抵抗 CVD 血脂障碍 Qtc 高血糖 EPS 抗精神病药物治疗与代谢综合症 二 不同抗精神病药物与代谢综合症 DeHertetal SchizRessubmitted2007 即使基线是相同的 第三年代谢综合症的发生率 SGAs是FGAs的3倍 FGA 第一代抗精神病药 SGA 第二代抗精神病药 FGA和SGA 代谢综合症随访3年 抗精神病药物治疗与代谢综合症 非典型抗精神病药的广泛应用产生了突出的健康问题 体重增加 导致患者脑血管疾病 心血管疾病 血脂异常 高血压 糖尿病以及胆囊疾病的患病风险增高增加患者的死亡率 减少患者的预期寿命 引起患者自尊受损 生活质量降低 治疗依从性下降 药源性代谢综合征的机制 一 中枢机制 下丘脑的饱食中枢和饥饿中枢介绍Nature那篇文章的方法和结果 中枢的FMRI显示的激活以及食物 药物的介导作用多因素综合作用的结果 涉及到药物的种类和剂量 服药时间 药理机制 个体遗传素质 神经内分泌异常 营养和代谢以及病程 性别年龄等诸多因素 抗精神病药并非通过单一的途径导致肥胖的 药源性高催乳素血症引起的胰岛素敏感性的改变 性腺 肾上腺类固醇激素分泌失衡以及食欲增加可能是大部分抗精神病药致肥胖的普遍途径 直接刺激与进食有关的神经元可能与药物对胺能受体的作用有关 特别是5 羟色胺和组胺能受体 这也许是新型抗精神病药影响体重的重要途径 抗精神药药理研究推测体质量增加可能与组胺 H1 5 羟色胺2C 5 HT2C 多巴 DA 受体阻断 以及镇静 高催乳素血症 活动减少有关 药源性代谢综合征的机制 1 增加食欲H1 a 1A 5 HT2C 5 HT6受体与抗精神病药的亲和力均与体重增加明显相关 目前认为食欲增加可能是药物通过激动 拮抗相应受体引起 还可能与脑阿片系统和某些肽类物质有关 5 HT2c基因多态性和抗精神病药源性肥胖相关 肾上腺素能受体a 2a 1291C G多态性与氯氮平引起的体重增加相关 药源性代谢综合征的机制 2 减少能量消耗抗精神病药的镇静作用 与H1受体有关 可减少活动量及能量的消耗 药源性代谢综合征的机制 3 HPA轴功能失调HPA轴激活后导致皮质醇分泌增多 促进脂肪形成 导致体重增加 研究表明长期接受高剂量抗精神病药的精神分裂症患者促皮质肾上腺激素 ACTH 明显增加 药源性代谢综合征的机制 4 下丘脑 垂体 性腺轴功能失调抗精神病药治疗多伴有高泌乳素血症 催乳素可能引起食欲增加 胰岛素敏感性改变 性腺及肾上腺类固醇激素分泌失调而致脂肪堆积和肥胖 药源性代谢综合征的机制 5 胰岛素敏感性下降 胰岛素抵抗 IR 机制1 5 HT1A受体介导的胰岛素的分泌增加 机制2 阻断葡萄糖转运体 GLUT 抑制组织细胞对葡萄糖的摄取 从而引起高血糖 中枢神经递质 如肾上腺素 AD 去甲肾上腺素 NE 对胰岛素释放有抑制作用 另外非典型抗精神病药 APS 可能通过影响多巴胺和5 HT受体来影响血糖 药源性代谢综合征的机制 6 细胞因子的作用 如瘦素 由脂肪细胞分泌的蛋白激素 通过影响下丘脑摄食中枢的受体 抑制食欲 增加能量代谢 瘦素可通过调节胰岛素分泌和增加胰岛素抵抗 成为糖尿病的独立危险因素 瘦素基因启动子区 2548G A多态性可能与长期使用抗精神病药物的患者发生糖尿病存在关联 药源性代谢综合征的机制 7 升高血脂 可继发于高血糖和活动量的减少 第二代抗精神病药中以氯氮平和奥氮平引起的高脂血症最明显 其次是奎硫平和利培酮 齐拉西酮最小 氯氮平增加体重最明显 而体重增加与高血脂症相关联 抗精神病药升高血压的机制 非典型抗精神病药物通过阻断 受体而引起NE脱抑制性释放增加 激动突触后膜 受体 引起血管收缩 血压升高 体重增加 增高高血压发生率 高催乳素血症降低雌激素水平 引起一氧化氮显著减少 一氧化氮能明显舒张血管作用减弱 且高催乳素血症引起水 钠 钾潴留 加重高血压 主要内容 精神分裂症的内表型研究策略 抗精神病药与代谢综合症 代谢综合症的防治 代谢综合征的防治 目标是 减轻体重减轻胰岛素抵抗改善血脂紊乱降低血压 代谢综合征的防治 综合干预 生活方式干预 主要通过饮食和生活方式的改变 饮食调节 控制总热卡量 减低脂肪摄入 对于25 BMI 30mg m2者 给予每日1200kcal 5021千焦 低热量饮食 使体重控制在合适范围 生活方式干预 提倡每日进行轻至中等强度体力活动30分钟 如骑自行车 擦地板 散步 跳舞等 但鉴于服用抗精神病药物的患者来说 其大部分人生活较为退缩及懒散 因此需要家属的督促 药物干预 减肥药 西布曲明 sibutramine 可抑制去甲肾上腺素和5 羟色胺再摄取 减少摄食 减轻体重 奥利司他 orlistat 获FDA批准的一种减肥药 可通过抑制胃肠道胰脂肪酶 减少脂肪的吸收 尼扎替丁是一种H2受体拮抗剂 通过增加缩胆囊素 将饱感信号传入大脑 或通过抑制胃酸分泌 导致食欲减退 药物干预 减肥药 二甲双胍使胰岛素抵抗的病人增加对胰岛素的敏感性 从而降低血糖 治疗2型糖尿病 也可作为减肥药 主要是增加血糖利用达到减轻体重的目标 生活方式干预联合二甲双胍治疗抗精神病药致代谢综合征 结论 生活方式干预与二甲双胍联合应用疗效优于单用 药物干预 调脂药 调脂药物在代谢综合症中的治疗作用也很重要 常见药物有贝特类和他汀类 HMG CoA还原酶抑制剂 贝特类 降低TG 同时轻至中度降低TC及LDL C 升高HDL C 常用药物有 非诺贝特 苯扎贝特 吉非罗齐 他汀类 降低胆固醇作用较强 轻度降低TG及增加HDL C作用 常用药物有 阿妥伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀和氟伐他汀等 药物干预 降压药 降血压药物宜选用不影响糖和脂肪代谢者 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 和 或血管紧张素II受体拮抗剂 ARB 可增