中枢神经系统药物-2014年

第二章中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs 本章内容 镇静催眠药抗癫痫药物抗精神病药抗抑郁药镇痛药中枢兴奋药 中枢神经系统简介 神经系统在人体各器官系统中起主导作用 它调节人体内各器官 系统的功能 以适应体内 外环境的变化 神经系统 中枢神经 周围神经 脑 脊髓 脑神经 脊神经 植物性神经 相关疾病 中枢神经系统疾病包括多种疾病精神分裂症schizophrenia抑郁症depressivedisorder焦虑症anxietydisorder与失眠insomnia癫痫症epilepsy阿尔茨海默氏症Alzheimer sdisease帕金森氏症Parkinson sdisease神经性疼痛NeuropathicPain多发性硬化症multiplesclerosis MS 第一节镇静催眠药 Sedative hypnotics 催眠药 引起类似正常睡眠的药物 镇静药 小剂量时可使服用者处于安静或思睡状态两者之间无明显界限 镇静 催眠 嗜睡 抗惊厥 麻醉 失眠 Insomniaisasleepdisorderthatischaracterizedbydifficultyfallingand orstayingasleep symptoms Difficultyfallingasleep入睡困难Wakingupoften过程中常醒Wakinguptooearly醒的太早Feelingtireduponwaking醒会觉得疲劳 镇静催眠药分类 按化学结构巴比妥类苯二氮卓类其它 一 巴比妥类 巴比妥类药物为丙二酰脲 巴比妥酸 BarbituricAcid 的衍生物 通常按作用时间将它们分为四种类型 长时间 4 12h 如苯巴比妥 Phenobarbital 中时间 2 8h 如异戊巴比妥 Amobarbital 环己烯巴比妥 Cyclobarbital 短时间 1 4h 如司可巴比妥 Secobarbital 戊巴比妥 Pentobarbital 超短时间 1h左右 如海索比妥 Hexobarbital 硫喷妥 Thiopental 药物评价 活性 potency 选择性 Specificity 作用时间 durationofaction 毒性 toxicity 方便应用 application 稳定性 stability 降低生产成本 cost 结构非特异药物 StructurallyNon specificDrugs这类药物的生理活性主要与药物的物理性质 physicalcharacteristics 相关 表现在以下两方面一是影响药物到达作用部位 ADME 二是影响药物活性在作用部位Biologicalactivity的贡献大小 physical大于chemical少数药物属此类 全麻药 一些巴比类药 药物的物理性质 溶解度 solubilityinwater 脂水分配系数 partitioncoefficientsbetweenoilandwater 电离度 degreeofionization 电离常数 PKadissociationconstants 异戊巴比妥 5 乙基 5 3 甲基丁基 2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮5 Ethyl 5 3 methylbutyl 2 4 6 1H 3H 5H pyrimidinetrione 药物的学习内容 结构与命名发现结构与理化性质结构与代谢 药代动力学 结构与作用靶点 作用机制 结构与药效 构效关系 临床应用 1 添加氢 AddedHydrogen 5 Ethyl 5 3 methylbutyl 2 4 6 1H 3H 5H pyrimidinetrione 添加氢的定义 5 Ethyl 5 3 methylbutyl 2 4 6 1H 3H 5H pyrimidinetrione在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个 不是结构位置上的那一个 由定位号和H 加上圆括号紧接在结构特征定位号的后面 2 发现 巴比妥最早在1902年由德国化学家EmilFischer和Josef BaronvonMering合成 它们这一发现最早于1903年发表 1904年拜耳公司将其商品名定为 佛罗拿 Schering公司后来将巴比妥钠以 Medinal 的商品名出售 并称它主治 神经兴奋引起的失眠2500种巴比妥类化合物研究约50种在市面上销售 现状 本类药物的安全性远不及苯二氮类 且较易发生依赖性 因此 目前已很少用于镇静和催眠 其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫持续状态 硫喷妥偶尔用于小手术或内窥镜检查时作静脉麻醉 3 结构特点 互变异构酸性水解双缩脲 异戊巴比妥钠 钠盐易溶于水 注射用药水溶液碱性10 pH9 5 异戊巴比妥钠与酸反应 水溶液与酸性药物接触或吸收CO2 析出沉淀H2CO3pKa3 9 6 35异戊巴比妥pKa7 9 理化性质 水解性 酰脲结构易水解其钠盐水溶液放置易水解 水解速度与温度 水解速度与温度有关10 溶液于35 贮存时 在一个月内分解达22 如于1 贮存 二个月基本无变化 注射剂使用注意 为避免注射剂水解失效不能预先配制 进行加热灭菌须制成粉针剂 临用时溶解 理化性质 鉴别反应 与金属离子反应 铜 汞 银 a 与铜盐作用紫色络合物类似双缩脲反应 4 代谢 肝中代谢主要是在5位取代基上氧化和环的水解形成葡萄糖醛酸或硫酸酯结合I相代谢 酶催化氧化 还原 水解II相代谢 酶促反应葡萄糖醛酸 GSH 硫酸 乙酰化 氨基酸 5 作用机制 作用于网状兴奋系统的突触传递过程阻断脑干的网状结构上行激活系统 使大脑皮层兴奋性下降体外电生理实验见苯巴比妥使神经细胞的氯离子通道开放 细胞过极化 拟似 氨基丁酸 GABA 的作用 产生镇静催眠抗惊厥作用引起非生理性睡眠 6 构效关系 其它巴比妥类药物 类型药物名称长时巴比妥苯巴比妥中时异戊巴比妥环己烯巴比妥短时司可巴比妥戊巴比妥超短时己锁巴比妥硫喷妥钠 长效巴比妥 巴比妥 苯巴比妥 中效巴比妥 异戊巴比妥 环己烯巴比妥 短效巴比妥 戊巴比妥 司可巴比妥 超短效巴比妥 己锁巴比妥 硫喷妥 巴比妥药物的构效关系 巴比妥酸无镇静催眠作用当5位的两个氢被取代后才呈现活性 巴比妥药物的构效关系 5位基团取代成不同的巴比妥类药物作用强弱 药物的理化性质快慢 药物的理化性质作用时间长短 药物的体内代谢速度 构效关系 1 解离常数 2 脂水分配系数 3 体内的代谢过程 药物的分子和离子形式 应有适当的解离度 分子形式透过生物膜离子形式产生作用 解离度与药效的关系 影响进入脑内药物的量影响镇静 催眠作用的强弱和作用的快慢 在生理pH7 4的条件下体内解离度 巴比妥类的pKa与解离率 pKa未解离 巴比妥酸4 120 05苯巴比妥酸3 750 02苯巴比妥7 4050丙烯巴比妥7 766 61异戊巴比妥7 975 97戊巴比妥8 079 92海索比妥8 490 91 巴比妥酸无活性 巴比妥酸和5 苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微无镇静 催眠作用 pKa未解离百分率巴比妥酸4 120 05苯巴比妥酸3 750 02 巴比妥酸易解离的解释 药物应有合适的解离度 分子态易于吸收及进入中枢发挥作用Phenobarbital Hexobarbital未解离的分子分别为50 和90 91 Hexobarbital的作用比Phenobarbital快 作用部分达到有效浓度时间少 作用与脂水分配系数的关系 一定的脂水分配系数保证药物既能在体液中转运 又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水在体液中转运溶于脂透过细胞膜 脂水分配系数 脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后 P C0 Cw 非水相常用正辛醇 5位双取代基的总碳数 总碳数以4 8为最好使脂水分配系数保持一定比值具有良好的镇静催眠作用 作用强的结构特点 碳数超过8 具有惊厥作用在酰亚胺氮引入甲基 也可降低酸性和增加脂溶性如Hexobarbital在N位引入甲基 极性降低 脂溶性增大 若在2个氮原子上都引入甲基 则产生惊厥作用 ThiopentalSodium 将C 2上的氧以硫代替 脂溶性增加ThiopentalSodium 作用更快 针尖麻醉 代谢与药物持续作用时间 易代谢 药物作用时间短不易代谢 药物作用时间长 不易氧化可长效 5位取代基的氧化巴比妥类药物代谢的主要途径饱和直链烷烃或芳烃时 作用时间长由于不易被氧化而重吸收 7 临床 中长时间催眠药镇静 抗惊厥反跳现象依赖性 成瘾性肝药酶诱导剂可加速本身代谢 耐药现象而致死量不增加 故易引起中毒昏迷 缺氧 血压下降 呼吸循环衰竭 法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症 自2001 04 09起 暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸 轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症 巴比妥类药物 非特异性药物结构特征 丙二酰脲理化性质对活性的影响脂水分配系数 脂溶性高易通过血脑屏障起效快电离常数 PKa大 未解离多 起效快代谢 5位取代基稳定 作用时间长 二 苯二氮卓类 苯二氮卓类是20世纪60年代发展的一类药物 具有镇静催眠 抗焦虑 中枢性肌肉松弛 抗惊厥等作用 已取代巴比妥类成为镇静催眠 抗焦虑的首选药物 其中一些也用作抗癫痫药 地西泮 1 甲基 5 苯基 7 氯 1 3 二氢 2H 1 4 苯并二氮杂卓 2 酮7 Chloro 1 3 dihydro 1 methyl 5 phenyl 2H 1 4 benzodiazepine 2 one 额外氢 定位氢 的标明法 杂环母核含有两个或以上最大数目的非累积双键可使用同一名称时 如果可以标出一个或数个氢在式中所占位置的方法予以肯定 即从 CH 变为 CH2 这个氢原子称为额外氢 用斜体大写的H标明额外氢 H前面的阿拉伯数字是额外氢在结构中的位码 可以此命名各异构体 例如 1 结构和命名 额外氢 定位氢 1H 吡咯 2H 吡咯 3H 吡咯添加氢 饱和氢 定位氢vs添加氢 在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢之一 不是结构位置上的那一个 由定位号 H 圆括号 接在结构特征定位号的后 由定位号和H置于环系之前 确定环上饱和元素位置 可指示主要功能基 2 开发 上世纪50年代 罗氏公司研究小组5年开发不成功 偶然发现氯氮卓 Chlordiazepoxide 利眠宁 Librium 1960年首先于用于临床 地西泮 Diazepam 安定 Valium 作用强于氯氮卓 对其构效关系研究 合成了许多同型物和类似物 发现 氯氮卓 利眠宁 Chlordiazepoxide Librium 第一个临床治疗神经官能症如紧张 焦虑和失眠的药物 先导化合物 Lead LeaddiscoveryLeadgenerationLeadoptimization 结构优化 方法 Tailoringofdrugs 结构简化结构修饰电子等排体与生物电子等排体立体结构 对映体 非对映异构体 几何异构体 位置异构体 空间构象 Chlordiazepoxide的结构简化 氧和脒结构不是活性的必要部分结构简化发现本品 3 水解 七元亚胺内酰胺结构4 5位开环为可逆性 酸开环 中性和碱性闭环1 4为不可逆 药物失活 4 代谢 主要肝脏代谢N 位去甲基C 3位氧化活性产物 替马西泮与奥沙西泮与葡萄糖醛酸结合排出 5 作用机制 与中枢苯二氮卓受体结合而发挥安定镇静 催眠 肌肉松弛 抗惊厥作用能增强GABA 氨基丁酸 抑制性 神经递质功能和突触抑制效应还促进GABA与GABAA受体结合对REM 快动眼 无影响 产生近似生理性睡眠 作用靶点 中枢的苯二氮卓受体分布与中枢抑制性递质 氨基丁酸 GABA 的GABAA受体的分布基本一致通过促进GABA与GABAA受体的结合使Cl 通道开放的频率增加 更多的Cl 内流 作用靶点 6 结构改造 构效关系 代谢物研究发现的药物 奥沙西泮 替马西泮 劳拉西泮 奥沙西泮 Oxazepam 去甲羟安定 Oxazepam的由来 Oxazepam的作用 很好的催眠 镇静活性C 3为手性中心 具旋光右旋体的作用 左旋体 苯二氮卓类镇静催眠药物 氟西泮 劳拉西泮 苯二氮卓类镇静催眠药物 硝西泮 氟硝西泮 结构改造 在苯二氮环1 2位上并合三唑环 增加了对代谢的稳定性 并可提高其与受体的亲和力 如艾司唑伦 Estazolam 阿普唑伦 Alprazolam 三唑伦 Triazolam 等 三唑仑Triazolam 1 2位有强的吸电子基团 三唑环等 水解反应几乎都在4 5位上进行 Triazolam结构特点 1 2位并合而成在1 2位并入三唑环 增强药物与受体的亲和力代谢稳定性 增强了药物生理活性 三唑仑按一类麻醉药管理 三唑仑 Triazolam 别名迷昏药 蒙汗药 麻醉药 强力的安眠镇定用药 致眠效果是安定的五十至一百倍 每次用药0 25mg 0 5mg 可以伴随酒精类共同服用 致眠效果大概持续六个小时以上 无任何味道 压碎后溶于水中 饮料里 或食品中 Triazolam结构类似的药物 艾司唑仑 阿普唑仑 咪唑达仑 第2代苯二氮卓类药物 噻唑置换苯 依替唑仑 溴替唑仑 7 临床 镇静催眠 也用于抗癫痫和抗惊厥抗焦虑药主要用于治疗神经官能症 取代了巴比妥类药物安全范围大 创新药物的启示 先导化合物从药物的结构特征 稳定性开发新药从构效关系 结构修饰和结构改造开发新药 me too 药代动力学 从药物的代谢途径中开发新药受体 作用机制中开发新药 三 其它类 酒石酸唑吡坦新型结构类型的催眠药 咪唑并吡啶结构 酒石酸吡唑坦 赛诺菲 安万特 法国唑吡坦 Zolpidem 是新一代非苯二氮类镇静剂 始由法国Synthelabo公司研制 1988年首次上市 商品名安必恩 Ambien 在我国主要以商品名为 思诺思 英文名Stilnox或Zolpidem 又名舒睡晨爽 销售从20世纪90年代以来 美国和欧洲多用唑吡坦作为催眠药 有逐步取代苯二氮 类药物的趋势 唑吡坦口服后很快吸收 给药0 5 2小时后血浆浓度就到达峰值 清除半衰期只有1 4 3 8小时 平均2 5小时 在体内无蓄积 不产生残余反应 口服唑吡坦一片 10毫克 可以获得较正常的睡眠 作用机制 选择性地与苯二氮卓 1受体结合 而与 2 3受体亚型亲和力很差镇静作用强 但较少抗焦虑 肌肉松弛和抗惊厥作用 第三代催眠药 皇家医药 King 公司出产的扎莱普隆 zaleplon 商品名Sonata 美国塞普拉科 Sepracor 公司的右旋佐匹克隆 eszopiclone 商品名Lunesta 寻找选择性好的新药 副作用小右佐匹克隆 2005年4月获准在美国上市 在上市后2个月内 右佐匹克隆的处方数即已达到每周5万张 其上市后第二季度的销售额也达到8400万美元 并很快成为另一种 重磅炸弹 品种 第三代催眠药 扎来普隆佐匹克隆 zaleplon Sonata zopiclone 第二节抗癫痫药物 Antiepilepticsdrugs Epilepsy癫痫 Epilepsyisagroupofrelateddisorderscharacterizedbyatendencyforrecurrentseizures Therearedifferenttypesofepilepsyandseizures Epilepsydrugsareprescribedtocontrolseizures 结构分类 巴比妥类及环酰脲类 苯妥英钠二苯并氮杂卓类 卡马西平苯骈氮杂卓类 安定类脂肪酸类 丙戊酸钠其它类 卤加比 卤加比 前药 拟氨基丁酸药 作用机制 本品为GABA受体的激动剂 载体部分 前药 ProdrugAprodrugisanycompoundthatundergoesbiotransformationbeforeexhibitingitspharmacologicaleffects Prodrugscanthusbeviewedasdrugscontainingspecializednon toxicprotectivegroupsusedintransientmannertoalterortoeliminateundesirablepropertiesintheparentmolecule 第三节抗精神病药 Antipsychoticdrugs Psychoticdisorders schizophrenia agroupofseriousillnessesthataffectthemind Theseillnessesalteraperson sabilitytothinkclearly makegoodjudgments respondemotionally communicateeffectively understandreality andbehaveappropriately Whensymptomsaresevere peoplewithpsychoticdisordershavedifficultystayingintouchwithrealityandoftenareunabletomeettheordinarydemandsofdailylife Evenseverepsychoticdisordersusuallyaretreatable 概述 精神病又称精神分裂症严重的大脑功能障碍阳性症状 幻觉 妄想 思维解离 激越 异常情绪阳性症状 缺乏动力 社会退缩 情感平淡 淡漠情感症状 焦虑 抑郁 负罪感 精神病与神经病 1 精神病由于大脑功能紊乱而突出地表现在精神活动 认识 情感 意识和行为等 方面的失常 主要表现有 1 幻觉 如幻听和幻视 2 妄想 如夸大 自责和被害等 3 自知力障碍 2 神经病神经系统的疾病引起的麻木 疼痛 痉挛和瘫痪等感觉和运动的障碍 病因 目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关本类药物以阻断中脑 边缘系统和中脑 皮质通路的DA受体 减低DA功能 抗精神病药 强安定药或神经阻滞药 也称抗精神分裂症抗精神病药能在不影响意思清醒的情况下控制兴奋 躁动和幻觉 忘想等症状激活精神 改善退缩 淡膜等情感症状 作用机制 黑质 纹状体通路D2拮抗 缓解阳性症状5 HT拮抗 减轻D2拮抗作用平衡拮抗中脑 边缘系统通路缓解阳性症状缓解阴性症状和情感症状平衡拮抗 受体 Receptor Areceptorisamoleculeorapolymericstructureinoronacellthatspecificallyrecognizesandbindsacompoundactingasamolecularmessenger neurotransmitter hormone lymphokine 淋巴因子 lectin 外源凝集素 drug etc 激动剂 Agonist Anagonistisanendogenoussubstanceoradrugthatcaninteractwithareceptorandinitiateaphysiologicalorapharmacologicalresponsecharacteristicofthatreceptor contraction relaxation secretion enzymeactivation etc 化学结构分类 吩噻嗪类 氯丙嗪噻吨类 硫杂嗯类 泰尔登二苯丁基哌啶类 五氟利多丁酰苯类 氟哌啶醇二苯氮杂卓类 氯氮平其它类 盐酸氯丙嗪 N N 二甲基 2 氯 10H 吩噻嗪 10 丙胺盐酸盐二个苯环不在同一个平面 与抑制DA受体有关 发现 里程碑的药物 为精神病的化学治疗开辟了新的领域在研究抗组胺药异丙嗪的过程中发现 发现具有镇静作用 并能延长大鼠对巴比妥的睡眠作用临床医生通过观察得到的一个药物1952年 发现具有很强的抗精神失常作用 对副作用的研究 19世纪前 镇静椅 电击 注射 过量胰岛素 休克 小脑离断等这个药物的出现 70 医院关门 欧洲 发现 对临床副作用的观察 理化性质 还原性易被氧化 母环 成醌式 注射液在阳光下变质 PH下降光化毒反应 部分病人在日光下发生 可加入抗氧剂 对氢醌 连二亚硫酸钠 亚硫酸氢钠 和VC等 鉴别反应与三氯化铁作用 显稳定的红色 通常三氯化铁与苯酚反应 显兰色 苦味酸盐结晶 MP 175 179 体内代谢 吩噻嗪母核体外易氧化 体内同样易氧化 只是酶催化 在肝脏经微粒体代谢酶氧化体内代谢复杂 有20多种主要有硫原子氧化 苯羟化 去甲基 和侧链的氧化 临床应用 多方面的药理作用 安定作用较强 与DA相关的作用 治疗精神分裂症的躁狂症亦用于镇吐 DA对呕吐的反射环 强化麻醉人工冬眠 氯丙嗪与异丙嗪合剂 构效关系 Cl 吸电子基团S 乙基侧链 哌嗪 2 氯原子的作用 空间构象 引起分子的不对称性重要结构特征侧链倾向于含氯原子的苯核失去氯原子无活性 衍生物 奋乃静 作用强于氯丙嗪约6 10倍奋乃静癸酸酯 时间2 3周 奋乃静 氯普噻吨 N变为C 烯键顺式 比反式强7倍 氯普噻吨 氯氮平 氯扎平结构特点苯二氮卓类三个环不在一个平面上使哌嗪环旋转受限 作用机制 精神分裂症 患者脑内DA过多 主要中脑 边缘系统 经典神经阻滞剂 DA阻断 导致EPS新型 DA阻断 5 HT受体阻断 作用 广谱搞精神病药 作用强临床用于多种类型精神病EPS轻 毒性 在人和微粒中或嗜中性白细胞及骨髓细胞中有硫醚产生 产生毒性 药物代谢 口服吸收好 肝脏首过效应生物利用度50 广泛代谢 N氧化 N去甲基 去卤素从尿 大便出排出 5 原药排 研究目标 较好的抗精神病作用 EPS小 TD少表明抗精神病作用与EPS副作用是可以分开的 其它非典药物 利培酮奥氮平 重磅炸弹 利培酮 Risperidone 商品名维思通2005年销售 排名1823 1亿美元奥氮平 Zyprexa 再普乐 排名1525 5亿美元 年 批准上市 礼来公司拥有 第四节抗抑郁药 抑郁症 属精神失常的一种表现 情绪异常低落常有强烈的自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状 抑郁症的机制 可能与脑内神经递质浓度的降低有关去甲肾上腺素 NE 5 羟色胺 5 HT 抗抑郁药分类 按作用机制去甲肾上腺素重摄取抑制剂 三环类抗抑郁药 单胺氧化酶抑制剂 MAOIs 选择性5 羟色胺重摄取抑制剂 SSRIs 5 HT与去甲肾上腺素 NE 再摄取抑制剂 SNRIs NE与DA再摄取抑制剂 NDRIs NE能和特异性5 HT能抗抑郁药 NaSSA 其它类 选择性5 羟色胺重摄取抑制剂 SSRIs 氟西丁fluoxetine 1结构百优解 prazac 3 苯基 3 4 三氟甲基苯氧基 丙胺盐酸盐 2百优解历史 由美国礼来公司研究开发 并于1988年在美国上市 百优解的问世是抗抑郁药领域的革命性突破 具有最大的安全性和最小的副反应 并且用法简单 1995年 百优解在中国成功上市 成为进入中国市场最早 并已成为中国处方最大的新型抗抑郁剂 目前百优解已在全球100多个国家处方 近4 000万患者接受过百优解的治疗 曾连续高居全球药物销售排名前3位 鉴于百优解对人类社会的突出贡献 1999年底被 财富 杂志誉为 世纪之药 3立体结构和代谢 含有手性碳原子使用外消旋体 其中S活性较强本品中胃肠道吸收 在肝脏中代谢为活性去甲氟西汀 在肾上消除 在体内S体的代谢较慢 4作用与机制 选择性5 羟色胺 又叫血清素 重摄取抑制剂 SSRIs 提高5 羟色胺在突触间隙中的浓度 从而改变病人的情绪用于抗抑郁 选择性强与三环类相比疗效相当较小抗M受体的副作用和较少心脏毒性 同类药物 临床用途与氟西汀类似无共同的结构作用机制相似 但结构差异相差较大 SSRIs主要产品 氟西汀 礼来公司的百优解 帕罗西汀 葛兰素史克公司的赛乐特 舍曲林 左洛复 氟伏沙明 兰释 西酞普兰 强生公司的喜普妙 而新上市的艾司西酞普兰为手性药物 具有较好的市场前景 新型药物 Paxil帕罗西丁 赛乐特 Sertraline舍曲林 左洛复 Cipramil西酞普兰 喜普妙 fluvoxamine氟伏沙明 兰释 其它类 惠氏公司的怡诺思 文拉法辛venlafaxine5 HT与去甲肾上腺素 NE 再摄取抑制剂 SNRIs 类抗抑郁药有效率高 痊愈率高于SSRIs 第五节镇痛药 Analgesics 概述 疼痛的概念是一种不愉快的知觉和情绪 是多种疾病的一个常见症状 是一种伤害性刺激 镇痛药的概念解除痛苦 防止生理功能的紊乱及休克的发生不易轻易使用 以免贻误诊断 掩盖疾病是一类对痛觉神经中枢有选择性抑制 使之减轻或消除的药物 而不影响意识 也不干扰神经冲动的传导 按作用部位分类 疼痛缓解疼痛的药物 作用于中枢神经系统的镇痛药 解热镇痛抗炎药 阿片生物碱 吗啡 可待因 人工合成镇痛药 度冷丁 按来源分类 阿片生物碱类吗啡可待因人工半合成镇痛药氢可酮羟考酮全合成哌替啶 度冷丁 美沙酮 天然来源 吗啡 来源 罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物 作用 中枢副作用成瘾性耐受性呼吸抑制 盐酸吗啡 17 甲基 3 羟基 4 5 环氧 7 8 二脱氢啡吗喃 6 醇盐酸盐三水合物 1吗啡的分子结构 结构特点 吗啡具有左旋光性 5个环稠合而成的刚性结构 A B和C环构成部分氢化的菲环C和D环构成部分氢化的异喹啉环分子中有5个手性中心 5R 6S 9R 13S 14R B C环呈顺式 C D环呈反式 C E环呈顺式 环D呈椅式构象 环C呈半船式构象 环A以直立键连接在环D 哌啶环 的4位上 吗啡的构象呈三维的 T 形 环A B和E构成 T 型的垂直部分 环C D为其水平部分吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关 仅 吗啡有活性 2理化性质 酚羟基与叔氨基 两性药物还原性氧化成双吗啡和N 氧化吗啡 增加毒性注射液加抗氧化剂 避光 密闭保存 分子重排 酸性加热 生成阿扑吗啡 兴奋DA受体 催吐 制剂要求 PH3 5避光中性玻璃充氮和焦亚硫酸钠EDTA Na 3药物发现 1805年德国药师serturner从阿片中分得纯品1952年全合成成功并明确结构70年代提示其作用机制 受体模型 阿片成分 吗啡10 可待因0 5 蒂巴因0 2 罂粟碱1 0 那可丁6 0 4 药物代谢 口服易吸收 首过效应灭活多 临床上常用注射给药 3位 6位羟基与葡萄糖醛酸结合 肝中 60 70 脱N 甲基 去甲基吗啡 活性低 毒性大 20 以游离排出 5构效关系研究 降低成瘾性 耐受性 呼吸抑制 呕吐 欣快幻觉等 是构效研究的目的主要改造部分3 6位羟基C环17位N取代 吗啡3位酚羟基醚化 吗啡3位酚羟基醚化常可导致镇痛活性降低 临床上主要用于镇咳 甲基化得到可待因 Codeine 15 100 乙基化得到乙基吗啡 Ethylmorphine 10 100 1 吗啡3位酚羟基醚化 可待因R CH3 乙基吗啡R C2H5 吗啡6位醇羟基 吗啡6位醇羟基醚化或酯化镇痛作用增强 成瘾性加强 甲基化后称为异可待因 Heterocodeine 5倍 镇痛作用增强 但因惊厥和毒性作用强 无药用价值 将吗啡分子中两个羟基酯化 其二乙酸酯称为海洛因 Heroin 2 4倍 镇痛作用强于吗啡 吗啡6位醇羟基 异可待因R Me5倍6 乙酰吗啡R Ac4倍 2 C环的修饰 将吗啡结构中7 8位双键氢化还原 6位醇羟基氧化成酮称为氢吗啡酮 Hydromorphinone 镇痛作用为吗啡8 10倍 将氢吗啡酮的3位羟基甲基化得到氢可酮 Hydrocodone 在氢吗啡酮分子中14位引入羟基称为羟吗啡酮 Oxymorphone 镇痛作用强于吗啡 但副作用也增大 将羟吗啡酮的3位羟基甲基化得到羟考酮 Oxycodone 氢吗啡酮羟吗啡酮 Hydromorphinone Oxymorphone C环的修饰 羟吗啡酮 R H 镇痛作用强于吗啡 但副作用也增大 羟考酮 R Me 3 从蒂巴因的结构修饰 以蒂巴因 天然阿片的成分之一 为原料与甲基乙烯酮进行Diels Alder反应 生成的化合物 其镇痛作用与吗啡相当 从蒂巴因的结构修饰 结构改造药物 二氢埃托啡 丁丙诺啡 蒂巴因 构效关系 3 位醚化 活性降低 成瘾性也降低6位醚化 活性增强 成瘾性也增加C环结构改变 活性增加 但成瘾性也增加14位引入羟基 镇痛活性增加 但镇咳活性减少 4 吗啡的N CH3 吗啡的N CH3去除后活性丧失 将吗啡的叔胺改成季铵盐后 活性显著降低 用其它烷基 链烯烃或芳烃基取代活性降低 只有N 苯乙基去甲吗啡 N Phenylethylnormorphine 镇痛作用约为吗啡的14倍 用烯丙基 环丙甲基 环丁甲基等不饱和基团或小环的基团取代后 由激动剂转成为拮抗剂 激动剂转成为拮抗剂 临床上用于吗啡类药物中度的解救 纳络酮是吗啡受体的拮抗剂 是吗啡类药物中毒的解毒剂 临床上主要用于麻醉药过量的解毒剂 盐酸纳洛酮 NaloxoneHydrochloride 构效关系 N 被大基团取代 可变为拮抗剂烯丙吗啡镇痛极弱 对抗吗啡的各种作用纳洛酮阿片受体完全拮抗剂 可用吗啡中毒的解毒 构效关系 阿片受体模型 ModelsoftheOpiodReceptor 具有一个碱性中心 此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷 与受体表面的阴离子受点缔合 具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区 通过范德华力相互作用 烃基链部分 吗啡结构中C15 C16 凸出于平面 正好与受体的凹槽相适应 a 三点结合的受体模型 从受体模型和镇痛药分子的构效关系可知至少有以下几个药效基团 Agonist Antagonist 14 HydroxyAntagonist b 四点结合的受体模型 A亲脂部位B负离子部位C凹槽D亲脂部位 适合芳环的平坦区 6作用机制 1 存在阿片受体的证明 1971年Goldstein首先用放射受体结合法证明脑内有特异性的阿片结合 1973年三个不同的实验室 Simon Snyder Terenius 用高比活性的标记阿片物质各自证明了脑内阿片受体的存在 此后放射受体结合便成为研究阿片受体的重要手段 2 阿片受体的多型性 通过对整体动物 离体器官以及阿片受体的放射受体结合试验的研究 现比较清楚的阿片受体的亚型有四种 和 型 每种都有多个亚型 主要介导镇痛 呼吸抑制 欣快 主要镇痛 利尿 镇静 主要调控痛觉与呼吸作用 受体亚型 发现 受体具有可能微小差别的二种亚型 1和 2 1受体为纯镇痛受体 2受体与一些副作用有关如呼吸抑制作用等寻找专属性的 1受体激动剂 有可能发现高效非成瘾性的镇痛药 选择性 受体激动剂 目前一些 受体激动剂如镇痛新 由于其对 受体结合选择性不高 在与 受体结合的同时 也能与 受体结合 产生致幻等副作用寻找专属性的 受体激动剂 有可能发现高效 低毒的非成瘾性镇痛药 人工合成镇痛药 盐酸派替啶 1 甲基 4 苯基 4