前列腺癌内分泌治疗有争议几个问题

前列腺癌内分泌治疗有争议的几个问题 辅助治疗 间断性内分泌治疗 雄激素最大限度阻断 根治术前新辅助治疗 康士得150mg单剂治疗 雄激素最大限度阻断 MAB疗法的理论基础 睾丸和肾上腺都可以产生雄激素药物和手术去势方法都只能断绝雄激素的一个来源 即来自睾丸的雄激素 肾上腺仍能向血液循环中分泌雄激素药物或手术去势再加上抗雄激素药物治疗 即雄激素全阻断 MAB 则能同时抑制来自睾丸和肾上腺的雄激素的作用已经对MAB疗法进行了大量研究 但这种方法仍然有很多争议 MAB的理论基础 肾上腺雄激素 外周细胞 脂肪肌肉 血液循环 肾上腺 LH ACTH LHRH CRH 睾丸间质细胞 下丘脑 脑垂体 反馈调控 DAPROCA86 研究设计 晚期前列腺癌 M0 M1 随机分组 诺雷德 戈舍瑞林 3 6mg 氟他胺 n 129 双侧睾丸切除术 n 133 Iversenetal1993 DAPROCA86 总生存率 0 10 20 30 40 50 60 70 0 20 40 60 80 100 p 0 49 时间 月 生存病例 诺雷德 戈舍瑞林 3 6mg 氟他胺 n 133 睾丸切除术 n 129 Iversenetal1993 EORTC30853试验 研究设计 已转移 M1 前列腺癌 随机分组 诺雷德 戈舍瑞林 3 6mg 氟他胺 n 155 双侧睾丸切除术 n 155 Denisetal1998 EORTC30853 总生存率 0 2 4 6 8 10 0 20 40 60 80 100 诺雷德 戈舍瑞林 3 6mg 氟他胺 n 155 睾丸切除术 n 155 时间 年 生存病例 Denisetal1998 70 50 30 10 90 IPCSG 研究设计 晚期前列腺癌 M0 M1 n 586 随机分组 诺雷德 戈舍瑞林 3 6mg n 293 诺雷德 戈舍瑞林 3 6mg 氟他胺 n 293 Tyrrelletal2000 IPCSG 总生存率 诺雷德 戈舍瑞林 3 6mg 氟他胺 n 293 诺雷德 戈舍瑞林 3 6mg n 293 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 0 20 40 60 80 100 时间 年 生存病例 p 0 172 Tyrrelletal2000 30 50 70 90 10 MAB和单纯去势治疗的生存率荟萃分析 风险比和95 可信限 0 5 1 0 2 0 MAB好 去势疗法好 Bennett 氟他胺 n 4128 Debruyne 尼鲁米特 n 1191 Klotz NSAA n 5015 Caubet NSAA n 2357 Caubet NSAA n 1978 Caubet NSAAPCTCG n 3732 PCTCG CPA n 1661 PCTCG 尼鲁米特 氟他胺 n 6554 PCTCG 氟他胺 n 4803 PCTCG 尼鲁米特 n 1751 PCTCG 总体 n 8215 Klotzetal submitted 2p 0 05 2p 0 001 PCTCG荟萃分析 最新的荟萃分析包括27项临床试验 n 8275 总的趋势证明MAB有提高生存率的效果MAB亚组分析说明 提高生存率的结果与所选用的抗雄激素药物有关 合用非类固醇抗雄激素药 氟他胺 2p 0 02 和尼鲁米特 死亡危险降低8 合用类固醇抗雄激素药CPA治疗 病人的死亡危险升高13 2p 0 04 PCTCG2000 MAB结论 5年生存率提高2 3 文献报告均为T3以上患者早期患者是否需要 激素新辅助治疗的作用 理论基础 缩小肿瘤 改善肿瘤分期 放射治疗前应用根治性前列腺切除术前应用增加治愈的几率 根治性前列腺切除术前的LHRHa新辅助治疗 研究摘要 研究 Witjesetal1998Fourcadeetal1993Montironietal1999Bonoetal2000PROSITMeyeretal1999Asoetal1997Ausetal1998Glodenbergetal1996Klotzetal1997Labrieetal1994 1997Vallaincourt1996Solowayetal1995 1997 结果 PSA进展率无差别肿瘤临床分期改善 肿瘤缩小临床分期改善 切缘阳性明显减少阳性切缘明显减少 PSA失败危险性降低肿瘤缩小 被膜外浸瑞减轻 切缘阳性率降低切缘阳性率显著降低肿瘤缩小 被膜外浸瑞减少 切缘阳性率降低肿瘤缩小 被膜外浸瑞减少 切缘阳性率降低肿瘤缩小 被膜外浸瑞减少 切缘阳性率降低 Labrieetal Urology1994 Urology44 29 37Labrieetal Urology1997 Urology49 56 64 根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗 激素新辅助治疗 NHT 可改善疾病的分期 联合治疗组54 病人的肿瘤分期改善 161例男性在根治性前列腺切除术前用NHT治疗3个月 或者单纯手术手术切缘阳性率从33 8 降低到7 8 发病率和病死率均降低需要长期随访观察对生存率的影响 根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗 Witjesetal MolUrol1998 2 181 185 psa 无进展累计 1 0 0 单纯前列腺切除 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 10 20 30 40 50 60 70 psa 术后出现进展的时间 月 前列腺切除 激素新辅助治疗 Montironietal PatholResPract1999 195 201 根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗意大利PROSIT研究 259例接受根治性前列腺切除术的前列腺癌患者手术前分别用激素新辅助治疗 NHT 3个月和6个月 并与不用NHT治疗的病人相比较NHT治疗3个月与不用NHT治疗相比 无进展的病例较多 57 vs36 手术切缘阴性的比例较高 69 vs42 NHT治疗6个月的病人 上述两个指标均高于NHT治疗3个月的病人 无进展病例分别为67 和36 手术切缘阴性率分别为92 和42 Vaillancourtetal AmJSurgPathol1996 20 86 93 根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗 激素新辅助治疗可有显著的病理学改变 非恶性组织增多原位肿瘤减少包膜浸瑞减少手术切缘阳性率降低肿瘤体积缩小40 包膜浸瑞和手术切缘阳性病例都明显减少 放射治疗前的LHRHa新辅助治疗 研究摘要 研究 Pilepichetal1995RTOG86 10Sheareretal1992Laverdiereetal1997Porteretal1997 结果 显著提高无病生存率肿瘤缩小活检阳性率显著降低无病生存率升高 激素新辅助治疗 结论 放射治疗前提高无病生存率肿瘤缩小活检阳性数减少无总生存率资料根治性前列腺切除术前肿瘤缩小肿瘤分期改善手术切缘阳性数减少无生存率资料需要进一步研究 新辅助治疗存在的问题 增加手术难度 特别是腹腔镜手术随着术后辅助治疗的开展 新辅助治疗意义受到到挑战 辅助治疗的作用 辅助治疗的理论基础 激素作为放射治疗和根治性前列腺切除术的辅助治疗 治疗的目标是盆腔淋巴结中未被检出的癌细胞 以及原始治疗区域以外的潜在病变 前列腺 膀胱 盆腔淋巴结 激素辅助治疗 前列腺肿瘤 局部晚期前列腺癌的激素辅助治疗 随机研究摘要 研究 放射治疗的辅助治疗Bollaetal1997 1999EORTC22863Pilepichetal1997Lawtonetal1999RTOG85 31Hanksetal2000RTOG92 02Granforsetal1998根治性前列腺切除术的辅助治疗Wirthetal1997Messingetal1999ECOG7887PrayerGalettietal2000 总生存率和无病生存率显著提高5年无病生存率显著提高 Gleason评分8 10的病人 其总生存率显著提高 无病生存率显著提高淋巴结阳性病人的总生存率和无病生存率显著提高 结果 无病生存率显著提高总生存率和无病生存率显著提高无病生存率显著提高 Wirthetal 研究设计 根治性前列腺切除术 随机分组 无治疗 n 144 氟他胺250mg 每日3次 n 139 Wirthetal1997 Wirthetal 4年时的无进展生存率中期分析 无进展病例 p 0 0029 Wirth Froehner1999 ECOG7887试验 研究设计 根治性前列腺切除术 淋巴结清除 n 98 随机分组 立即采用激素治疗 70 诺雷德 戈舍瑞林 30 双侧睾丸切除术 n 47 Messingetal1999 病情观察到复发 n 51 ECOG7887 总生存率 HR3 0 95 CI1 2 7 3 p 0 02 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 0 20 100 40 60 80 时间 月 生存病例 立即采用激素治疗 n 47 70 诺雷德 戈舍瑞林 30 睾丸切除术 延迟用激素治疗 n 51 Messingetal1999 90 70 50 30 10 Messingetal NEnglJMed1999 341 1781 平均随访7 1年时的结果 死亡7183 0 1 2 7 3 0 02死于前列腺癌3166 2 1 8 21 5 0 01死于其他原因42复发74212 2 5 1 29 1 0 001包括PSA水平复发存活4033无复发3699 7 4 5 21 0 0 001复发424复发的治疗436治疗后存活119治疗后死亡317 ECOG7887 随访的结果 结果 观察组 N 51 立即用激素组 N 47 风险比 P值 Messingetal NEnglJMed1999 341 1781 HR3 0 95 CI1 2 7 3 P 0 02 7年后 观察组的病死率明显高于立即用激素治疗组 死亡病例分别为18 51和7 47 p 0 02 ECOG7887 总生存率 Prayer Galettietal 研究设计 局部晚期前列腺癌 T3 根治性前列腺切除术 n 201 随机分组 诺雷德 戈舍瑞林 3 6mg 无治疗 Prayer Galettietal2000 LHRHa治疗组的无病生存率显著提高 比对照组增加25 4 Gleason评分高 8 10 和精囊侵犯的病人亚组中 这种优点被削弱 35 比22 PrayerGalettietal EurUrol2000 38 504 Abstr48 PrayerGalettietal 结果 Hanksetal ProcAmSocClinOncol2000 19 327a RTOG92 02 结果 长期激素辅助治疗可显著改善下列指标 无病生存率 54 vs34 p 0 0001 病变局部进展 6 vs13 p 0 0001 远处转移 11 vs17 p 0 001 生化指标失败 21 vs46 p 0 0001 预后不良的病人中 总生存率提高 80 vs69 p 0 02 辅助治疗结论 对较晚期患者有意义 早期患者是否需要 前列腺癌的激素治疗 间歇用药还是持续用药 间歇治疗的理论基础 持续去除雄激素的治疗模式已经广为接受用激素持续治疗模式治疗的病人中发现了激素不敏感的病例因此提出用激素间歇治疗作为延缓激素不敏感性的一种方法间歇治疗还可以减少持续去势治疗的副作用有支持激素间歇疗法的证据吗 Bruchovskyetal RenalBladderProstateCancer1999 23 203 209Theyer52 353 359 激素间歇疗法 两种假设的模式 Theyer52 353 359 1 选择理论 2 适应理论 雄激素间歇抑制 A D C B 雄激素抑制 雄激素抑制期 进展到雄激素不敏感 持续雄激素抑制 停止治疗 雄激素依赖性肿瘤细胞 雄激素非依赖性肿瘤细胞 ModifiedfromBruchovskyetal Endocrine RelatedCancer1997 4 2 159 LNCaP肿瘤模型中雄激素间歇治疗与持续治疗对血清PSA抑制作用的比较 PSAmRNA 300 200 100 0 0 2 4 6 8 进展 持续间歇 去势后的时间 周 10 12 14 16 18 20 雄激素治疗 间歇 持续 正常 N1 P1 N3 P3 P5 N5 进展 进展 进展 血清PSA g L N1 P1 N3 P3 P5 N5 间歇性雄激素抑制 临床研究 研究病例 n 治疗停止治疗疗程数 月 月 月 Klotzetal1986202 707 244Akakuraetal199376 92 114Goldenbergetal1995576 1182Higanoetal1996229 1263Tunn199620992Oliveretal1997203 489 422Theyeretal199723971Grossfieldetal199847885Crooketal199854895Horwichetal199816682Bruchovskyetal19985111104Bruchovskyetal1998 110991 Bracardaetal199855763 前瞻性研究Bruchovskyetal RenalBladderProstateCancer1999 23 205 间歇治疗方案有关的问题 治疗过程中用药与停药的最佳持续时间重新给予激素治疗的时机问题停止整个治疗的时机问题重新给予激素治疗应当考虑哪些诱发因素 PSA 睾酮水平 没有随机研究停药后疾病可能反跳 引起严重的并发症恢复性能力 康士得150mg单剂量用于前列腺癌的内分泌治疗 治疗M0和M1期前列腺癌 治疗早期前列腺癌 EPC 康士得 比卡鲁胺 150mg 306 307 核心研究设计 研究306 307T3 4 Nx M0orM1 研究资料汇总306 307 M0病例数 n 480 中位随访时间 6 3岁 M1病例数 n 805 中位随访时间 1 9年 M0病人的总生存率 中位随访时间6 3年 生存病例的 0 20 40 60 80 100 时间 天 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200 2400 2600 HR1 05 95 CI0 81 1 31 p 0 70 Ivers