儿童支气管舒张剂应用共识解读

支气管舒张剂在儿童呼吸道常见疾病中应用的专家共识 共识内容提要 申昆玲 等 临床儿科杂志 2015 共识内容提要 申昆玲 等 临床儿科杂志 2015 背景 申昆玲 等 临床儿科杂志 2015 支气管舒张剂在儿童呼吸道常见疾病中应用的专家共识 支气管舒张剂的分类 申昆玲 等 临床儿科杂志 2015 常用支气管舒张剂作用机制简介 G E PBkes etal IpratropiumBromide AReviewofitsPharmacologicalPropertiesandTherapeuticEfficacyinAsthmaandChronicBronchitis Drugs 1980 20 237 266 糖皮质激素 抑制 炎症水肿粘液分泌支气管收缩 刺激递质的释放 肥大细胞脱颗粒 I型变态反应 支气管黏膜细胞 支气管肌细胞 感染 抗菌药物 体液性介质组胺5 羟色胺慢反应物质嗜酸性粒细胞趋化因子血小板活化因子激肽 抑制肥大细胞释放体液性介质 色甘酸钠的保护 2受体激动剂 茶碱 甲基黄嘌呤 抗胆碱能药物对释放的抑制 糖皮质激素 收缩 受体激动剂的刺激 肾上腺素受体 腺苷酸环化酶 磷酸二酯酶 支气管舒张 支气管收缩 支气管收缩 磷酸二酯酶 茶碱 甲基黄嘌呤 的抑制 鸟苷酸环化酶 胆碱能受体 抗胆碱能药物的抑制 如异丙托溴铵 增加胞浆内Ca2 常用支气管舒张剂的药理特点 申昆玲 等 临床儿科杂志 2015 共识内容提要 申昆玲 等 临床儿科杂志 2015 选择性肾上腺素能 2受体激动剂的特点 申昆玲 等 临床儿科杂志 2015 洪建国 中国实用儿科杂志 2006 4 21 252 254 受体在胎儿早期就已开始发育 受体浓度 fmol mg 妊娠期 周 妊娠期 受体浓度的变化 p 0 005 妊娠4 6月流产胎儿的肺组织中 受体就已出现 异丙肾上腺素可以与受体结合导致肺组织cAMP的增加1胎儿的 受体活性可以舒张动脉和支气管平滑肌 增加肺泡液的再吸收 刺激肺泡II型细胞产生和释放表面活性物质2 cAMP pmol mg 10min LOG 异丙肾上腺素 异丙肾上腺素对19 6 25w胎儿肺组织产生的cAMP变化 DavisDJ etal PediatrRes 1987Feb 21 2 142 7 SubbaraoP etal ClinRevAllergyImmunol 2006Oct Dec 31 2 3 209 18 受体激动剂可以快速 完全舒缓婴幼儿支气管收缩 10例 15个月的健康儿童吸入0 075mg ml乙酰甲胆硷以使VmaxFRC从基线下降40 随后吸入0 025ml kg奥西那林10分钟后VmaxFRC返回基线 TepperRS JApplPhysiol 1985 1987Mar 62 3 1155 9 序贯吸入乙酰甲胆硷 受体激动剂 奥西那林 后肺功能的变化 2受体激动剂分类 吸入型沙丁胺醇吸入型特布他林 吸入型沙美特罗 吸入型福莫特罗 速效 慢效 长效 短效 口服沙丁胺醇口服特布他林 短效 维持4 8小时 长效 维持12小时 LABA 速效 数分钟起效 慢效 30分钟起效 申昆玲 等 临床儿科杂志 2015 短效 2受体激动剂SABA的作用特点 申昆玲 等 临床儿科杂志 2015 SABA对 2 1受体作用的比较 1李明华 等 哮喘病学 第二版 人民卫生出版社 2005 330 2王志强 等 选择性 2受体激动剂的研究进展 儿科药学杂志 2012 18 2 47 50 受体激动剂对肥大细胞的膜稳定作用有利于减轻气道黏膜充血水肿 缓解气道痉挛 对患者手术切除下来的肺组织分离出肥大细胞 观察 受体激动剂的使用对组胺释放的影响 结果 受体激动剂对肥大细胞稳定细胞膜 抑制组胺释放的能力依次为 异丙肾上腺素 福莫特罗 非诺特罗 特布他林 沙丁胺醇 克仑特罗 沙美特罗 多巴酚丁胺 ScolaAM etal BrJPharmacol 2004Sep 143 1 71 80 受体激动剂对肥大细胞组胺释放的作用 2受体激动剂与糖皮质激素联合使用具有协同作用 糖皮质激素可增加 2受体的表达 并防止和 2受体激动剂作用的 2受体下调 2受体激动剂可增强糖皮质激素的抗炎作用 BarnesPJ Scientificrationaleforinhaledcombinationtherapywithlong actingb2 agonistsandcorticosteroids EurRespirJ2002 19 182 191 激素 激素受体 抗炎作用 支气管扩张作用 2 受体激动剂 2 受体 常用SABA吸入给药后对支气管扩张作用比较 1 BoG Sirnonsson etal Actamed scand 1972 192 371 3762 FREEDMANBJ BrJDisChest 1972 66 3 222 229 在一项随机双盲对照研究中 可逆性气道阻塞的患者 n 12 随机吸入增加剂量的沙丁胺醇 先给0 1mg 30分钟后再给0 2mg 或特布他林 先给0 25mg 30分钟后再给0 5mg 气雾剂 通过动态肺量测定法和最大呼气流速 PEFR 以及FEV1等观察药物疗效 特布他林与沙丁胺醇2次给药后PEFR变化1 结论 在开始5分钟内特布他林和沙丁胺醇的支气管扩张作用即可显著 significant 增加 特布他林有一个更显著增大的持续效应 在第2次吸入后的第3 4尤其是第5小时PEFR值显著 significantly 大于沙丁胺醇 特布他林与沙丁胺醇给药后FEV1变化2 FEV1变化 L 时间 小时 结论 第3 4小时的FEV1值特布他林比沙丁胺醇更显著增大 在一项自身对照研究中 12例哮喘患者先后给予250 g的特布他林和100 g的沙丁胺醇吸入 观察给药后4小时内的FEV1变化 P 0 02 P 0 05 特布他林 沙丁胺醇 特布他林 沙丁胺醇 小时 30MIN 第1次吸入单倍剂量 第2次吸入单倍剂量 PEFR的改变 L min 长效 2受体激动剂LABA简介 申昆玲 等 临床儿科杂志 2015 常用药物有福莫特罗和沙美特罗 福莫特罗 福莫特罗属于速效和长效 2受体激动剂 主要特点是起效迅速 作用持续时间长 支气管舒张效应呈剂量依赖性 吸入福莫特罗后支气管舒张效应是沙丁胺醇的10倍以上 吸入后约2min起效 2h达效应高峰 作用维持时间为12h左右 是目前惟一的速效 长效选择性 2受体激动剂 适用于学龄儿童急性和持续性哮喘的治疗及运动性哮喘的预防 可重复给药 目前临床上使用的福莫特罗和ICS的联合制剂为布地奈德 福莫特罗和倍氯米松 福莫特罗 鉴于福莫特罗的速效支气管舒张作用 可根据症状短期内按需使用ICS 福莫特罗联合制剂 沙美特罗 沙美特罗属于长效 2受体激动剂 主要特点是起效缓慢 作用持续时间长 吸入后约15 30min起效 维持时间约12h 沙美特罗是沙丁胺醇的衍生物 作用强度在一定范围内呈剂量依赖关系 最大有效剂量为50g 次 每日2次 增加剂量并不能提高疗效 而可能增加药物不良反应 沙美特罗和ICS的联合制剂为氟替卡松 沙美特罗 主要用于学龄期儿童持续哮喘的控制治疗和运动性哮喘的预防 由于该药起效慢 不作为哮喘急性发作的缓解治疗药物 2受体激动剂使用注意事项 虽然目前临床所用 2受体激动剂具有较强的受体选择性 但是过量或不恰当使用可能导致严重不良反应 具体使用时应注意避免不同剂型 2受体激动剂的联合使用 并且在持续高剂量吸入治疗时 需监测心电图和血清钾离子浓度 抗胆碱能药物简介 根据作用起效时间的不同和作用持续时间的不同 抗胆碱能药也分为短效与长效两类 短效抗胆碱能药简称SAMA 常用药物有异丙托溴铵 为非选择性M受体阻滞剂 其舒张支气管作用比 2受体激动剂弱 起效也较慢 但持续时间更为长久 异丙托溴铵吸入后约15 30min起效 支气管扩张效果达峰时间为60 90min 维持时间约4 6h 长效抗胆碱能药简称LAMA 主要药物为噻托溴铵 为选择性M1 M3受体阻断剂 18岁以下患者不推荐 申昆玲 等 临床儿科杂志 2015 茶碱类药物简介 茶碱类 甲基黄嘌呤类 药物通过抑制磷酸二酯酶 提高平滑肌细胞内cAMP浓度 拮抗腺苷受体 降低细胞内Ca2 浓度 抑制肥大细胞释放炎症递质等机制 从而兼具舒张支气管 抗炎和免疫调节的作用 分类 茶碱缓释剂短效茶碱 申昆玲 等 临床儿科杂志 2015 茶碱的效果与血药浓度密切相关 S Makino etal ClinicalandExperimentalAllergy 1996 26 Suppl2 47 54 茶碱的最佳治疗窗 茶碱缓释剂 茶碱缓释剂具有作用维持时间长 12 24h 的特点 从理论上讲 茶碱缓释剂联合ICS吸入治疗可作为哮喘控制治疗的备选方案之一 但是 目前国内市场尚缺乏可按儿童体质量拆分 适用于儿童哮喘控制的茶碱缓释剂 短效茶碱 短效茶碱可作为缓解药物用于哮喘急性发作的治疗 临床使用较多的为氨茶碱或多索茶碱 有口服和静脉两种制剂 目前认为 茶碱松弛支气管平滑肌的血药浓度低限为10 g ml 10 20 g ml为最有效浓度范围 而 20 g ml时可引起茶碱毒性反应 40 g ml时可能导致死亡 因此 临床应用茶碱类药物治疗哮喘时应进行茶碱血药浓度监测并个体化给药 2014年GINA已不推荐茶碱类制剂用于儿童哮喘的缓解治疗 由于价格低廉 在安全剂量范围内 茶碱类药物目前仍是我国治疗哮喘的选择药物之一 支气管舒张剂在儿科呼吸道疾病中的应用 共识对支气管舒张剂在支气管哮喘治疗中的推荐 申昆玲 等 临床儿科杂志 2015 2014GINA对不同药物的推荐级别 GINA2014 特布他林联合糖皮质激素雾化吸入用于缓解哮喘急性发作的治疗有效率高 治疗有效率 P 0 05 对照组 n 36 观察组 n 36 75 0 94 4 黄春容 布地奈德联合特布他林雾化吸入治疗小儿哮喘的疗效观察和护理 中国基层医药 2012 19 9 1422 1423 一项随机对照临床研究选取72例轻中度急性发作期的哮喘患儿 随机分为观察组和对照组 每组各36例 两组患儿均给予综合治疗 观察组在综合治疗基础上给予糖皮质激素雾化吸入混悬液和特布他林雾化液 各2ml 联合雾化吸入 每天2次 连用1周 观察两组患儿治疗后咳嗽 咯痰 喘息 呼吸困难及肺部喘鸣改善情况及消失所需时间 并进行临床疗效判定 结果表明 观察组较对照组的治疗有效率更高 P 0 01 P 0 01 n 30 特布他林2 5 5mg bidx5d布地奈德0 5 1mg bidx5d n 30 氨茶碱 地塞米松等 联合雾化吸入特布他林和糖皮质激素较常规治疗可有效缩短支气管哮喘患者的症状消失时间和住院天数 牟晓梅等 布地奈德 特布他林佐治儿童哮喘疗效观察 中国误诊学杂志 2008 8 24 5890 1 时间 天 一项研究纳入60例哮喘急性发作期患儿 年龄6月龄 12岁 随机分为观察组和对照组 各30例 对照组患儿采用氨茶碱 地塞米松等静脉滴注解痉 平喘及吸氧等对症治疗 合并感染者加用抗生素 观察组则在对照组治疗的基础上加用雾化吸入布地奈德0 5 1mg 特布他林2 5 5mg 5 10min 次 2次 d 治疗5d后进行临床观察 结果显示 与对照组相比 联合雾化吸入布地奈德和特布他林组喘憋 哮呜音 咳嗽消失时间 住院天数更短 P 0 01 P 0 01 共识对支气管舒张剂在咳嗽变异性哮喘治疗中的推荐 申昆玲 等 临床儿科杂志 2015 布地奈德联合特布他林雾化吸入比布地奈德单药治疗咳嗽变异性哮喘的疗效更显著 P 0 05 P 0 01 两组临床疗效比较 将CVA患儿82例随机分成治疗组42例 年龄4 2 2 6岁 病程2 3 1 7个月 轻度咳嗽13例 中度咳嗽20例 重度咳嗽9例 对照组40例 年龄4 3 2 6岁 病程2 4 1 7个月 轻度咳嗽12例 中度咳嗽21例 重度咳嗽7例 对照组给予布地奈德混悬液雾化吸入治疗 其中6岁以下0 5mg 次 6岁以上1mg 次 每日2次 治疗组在对照组的基础上再给予特布他林雾化液联合吸人治疗 体重20kg以下2 5mg 次 20kg以上5mg 次 每日2次 两组均给予化痰 止咳 抗感染等常规治疗 观察指标 咳嗽分度标准 轻度 间断咳嗽 不影响活动及睡眠 中度 介于轻度和重度之间 重度 昼夜频繁咳嗽或阵发性咳嗽 影响活动和睡眠 疗效判断标准 显效 咳嗽症状由 转为 或由 转为 一 好转 咳嗽由 转为 或由 转为 无效 症状无变化或加重 夜间睡眠分别以有好转 明显好转 或无变化 一 记录 项素素 等 临床医学 2007 27 6 19 20 对于急性哮喘发作 使用SABA和SAMA的复方制剂时应注意其沙丁胺醇的含量不足 需注意 年长儿应用本品时 沙丁胺醇的剂量不足 必要时需考虑补充前者的剂量 可必特 吸入用复方异丙托溴铵溶液 说明书硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液说明书 需注意 年长儿应用本品时 沙丁胺醇的剂量不足 必要时需考虑补充前者的剂量 小剂量SABA改善肺功能存在个体差异较大 疗效不确定 时间 分钟 第1剂SABA产生的FEV1变化 SchuhS etal Pediatrics 1989Apr 83 4 513 8 大剂量 大剂量 小剂量 小剂量 第2剂SABA产生的FEV1变化 32例重度急性哮喘儿童 5 17岁 随机分成2组 使用雾化沙丁胺醇每20分钟一次 共使用6次 分为大剂量组0 15mg kg体重 n 16 小剂量组0 05mg kg体重 n 16 测定治疗前后的FEV1等肺功能的改变 结论 60分钟后大剂量组的FEV1比小剂量组显著升高 p 0 05 除了第120分钟时 两组震颤 兴奋 呕吐等副作用无明显差异 第2剂的小剂量组产生的FEV1每个患儿个体差异很大 存在疗效不确定问题 FEV1的变化 Lowdose 20kg儿童按0 05mg kg使用沙丁胺醇剂量为1 0mg 异丙托溴胺复方制剂0 5支 Highdose 20kg儿童按0 15mg kg使用沙丁胺醇剂量为3 0mg 沙丁胺醇0 6支 对哮喘急性发作 沙丁胺醇 异丙托溴铵复方制剂与沙丁胺醇单药相比 治疗后FEV1并无显著差异 FitzGeraldJM etal Theclinicalefficacyofcombinationnebulizedanticholinergicandadrenergicbronchodilatorsvsnebulizedadrenergicbronchodilatoraloneinacuteasthma CanadianCombiventStudyGroup Chest 1997 111 2 311 5 一项多中心 双盲随机对照研究 哮喘急性发作患者 年龄18 55岁 FEV1 70 预计值 沙丁胺醇 异丙托溴铵组 n 171 使用3mg沙丁胺醇和0 5mg异丙托溴铵吸入 沙丁胺醇组 n 171 使用3mg沙丁胺醇 结果两组FEV1的差异未达统计学意义 FEV1 L 分 时间 分钟 P 0 05 P 0 05 沙丁胺醇 异丙托溴铵 沙丁胺醇 共识对支气管舒张剂在毛细支气管炎治疗中的推荐 对于有哮喘高危因素 哮喘家族史或个人史 或有早产儿肺部疾病史的毛细支气管炎患儿 或重症患儿 可以试用支气管舒张剂 然后观察临床效果 如果用药后无改善 则考虑停用 申昆玲 等 临床儿科杂志 2015 特布他林 糖皮质激素联合雾化明显缩短毛细支气管炎症状的缓解天数 周进 等 联合硫酸特布他林氧驱动雾化吸入佐治婴幼儿毛细支气管炎疗效分析 临床肺科杂志 2014 19 2 257 58 一项随机对照研究 毛细支气管炎患儿80例 年龄2 19月 被随机分为治疗组和对照组 各40例 治疗组在综合治疗的基础上给予糖皮质激素1mg和特布他林5mg雾化吸入 对照组在综合治疗的基础上给予地塞米松0 25 0 5mg kg d和糜蛋白酶4ku雾化吸入 均为bid 5 7天 观察喘憋 呼吸困难 咳嗽 肺部啰音消失时间 两组患者主要症状及体征治疗天数比较 结论 治疗组呼吸困难缓解 咳嗽 喘憋缓解 肺部啰音吸收时间均短于对照组 P 0 05 特布他林联合糖皮质激素雾化吸入有效改善毛细支气管炎的血氧饱和度 吴珍珠等 硫酸特布他林加溴化异丙托品雾化吸入治疗毛细支气管炎 现代实用医学 2002 14 5 257 该研究共入组毛细支气管炎患儿120例 对照组60例 给予吸氧 抗感染 止咳 平喘 祛痰治疗 观察组60例 常规治疗基础上加用硫酸特布他林 2 5mg 联合糖皮质激素 0 5mg 雾化吸入 BID 1周 观察两组患者治疗前后的SpO2差异 SpO2 P 0 05 P 0 05 P 0 05 结论 观察组比对照组的治疗后SpO2明显升高 P 0 05 共识对支气管舒张剂在支气管肺发育不良治疗中的推荐 雾化吸入支气管舒张剂可通过松弛支气管平滑肌 降低气道阻力 改善通气功能 用于治疗支气管肺发育不良 BPD 喘息症状 正压通气暴露增加是使用支气管舒张剂的最佳预测 申昆玲 等 临床儿科杂志 2015 特布他林有效改善支气管肺发育不全 BPD 患儿的肺顺应性和肺阻力 8例呼吸机依赖性严重BPD患儿 平均年龄13 0 3 2周 皮下注射5 g kg特布他林 分别测定第30 60分钟时的肺顺应性 肺阻力等指标 动态肺顺应性 ml CmH2o 时间 分钟 P 0 001 P 0 001 特布他林对动态肺顺应性的作用 特布他林对平均肺阻力的作用 平均肺阻力的下降 时间 分钟 P 0 05 P 0 025 结论 特布他林的使用可以显著改善严重BPD患儿的肺呼吸力学效应 SosulskiR etal PediatrPulmonol 1986Sep Oct 2 5 269 73 共识对支气管舒张剂在喘息性支气管炎和肺炎治疗中的推荐 对于有反复喘息病史 且哮喘预测指数阳性的患儿 可以使用支气管舒张剂 同时应该按支气管哮喘进行规范化治疗 而对于无反复咳喘病史的患儿 也可以试用支气管舒张剂 如果有效 可重复应用 如果症状无改善 则考虑停用 肺炎也可以出现喘息症状 在2014年WHO发布的 儿童疾病综合管理 中提到 对2个月 5岁诊断为肺炎的儿童 如有喘息 可以吸入速效支气管舒张剂 有效则可继续应用 申昆玲 等 临床儿科杂志 2015 布地奈德 特布他林联合雾化吸入对婴幼儿喘息性肺炎有显著治疗作用 50例年龄4个月 3岁的住院喘息性肺炎患儿 随机将其分为两组 治疗组25例 对照组25例 两组均给予综合治疗 治疗组在综合治疗基础上给予2mL布地奈德 1mL特布他林联合雾化吸入治疗 2次 天 疗程3 5天 对照组在综合治疗基础上予以琥珀酸氢化可的松5mg kg和平喘药治疗 1次 天 疗程3 5天 观察咳喘 肺部哮鸣音 湿I罗音消失及住院时间 治愈 5d以内咳 喘 肺部哮鸣音 湿I罗音完全消失 好转 5d后无喘 憋 肺部哮鸣音消失 湿I罗音未完全消失 无效 7d后咳 喘减轻 肺部仍有哮鸣音 湿哕音等 治愈率 p 0 05 临床症状体征改善时间 天 P 0 01 结论 联合雾化吸入组比对照组的治愈率明显增加 p 0 05 气急缓解 喘鸣音消失 湿罗音消失 咳嗽消失及住院时间均较对照组明显缩短 治疗期间未见不良反应 戴义国 中国当代医药 2010 17 7 57 8 布地奈德 硫酸特布他林 异丙托溴铵联合雾化吸入对儿童喘息性支气管炎有显著治疗作用 216例喘息性支气管炎患儿 随机分成两组 观察组108例 平均月龄 22 6 4 8 个月 对照组108例 均月龄 21 5 5 5 个月 两组均予抗感染 止咳平喘 吸氧等对症支持治疗 观察组加用吸人用布地奈德混悬液2mL 硫酸特布他林雾化液1mL及异丙托溴铵气雾剂0 25mL三种药物联合雾化吸人 2次 天 对照组则予地塞米松5mg 一糜蛋白酶4000U加人生理盐水2mL经压力雾化泵吸入 2次 天 用药3 7天观察患儿咳嗽 喘息等症状 肺部哮鸣音及湿啰音的改善情况 以及不良反应的发生 q 疗效评价分为 显效 用药3d及以内 咳嗽 喘息等症状得到明显改善 肺部哮鸣音及湿哕音消失 有效 用药4 7d 症状得到明显改善 肺部体征消失或明显减弱 无效 用药7d以上 症状与体征均无改善或改善不明显 总有效率 显效率 有效率 临床总有效率 p 0 000 临床症状体征改善时间 天 P 0 007 P 0 008 P 0 008 结论 联合雾化吸入组比对照组的临床总有效率明显增加 p 0 000 咳嗽 喘息明显改善所需时间及肺部哮鸣音 湿哕音消失时间均较对照组明显缩短 2组间不良反应无明显差异 刘华容 中国医药导报 2014 11 1 76 8 其它指南对学龄前儿童喘息使用支气管舒张剂治疗的推荐 1 BrandPL etal EurRespirJ 2014 43 4 1172 7 2 TeneroL etal EarlyHumDev 2013 89Suppl3 S13 7 共识对支气管舒张剂在辅助诊断试验中的应用推荐 1000倍 申昆玲 等 临床儿科杂志 2015 总结 申昆玲 等 临床儿科杂志 2015 谢谢 GINA对支气管舒张剂在哮喘急性加重期 5岁及以下 治疗中的推荐 评估病情严重程度 同时给予SABA 吸氧起始治疗 对于中重度或对SABA起始治疗无应答的儿童 可以增加异丙托溴铵 由于缺乏资料 对5岁及以下的儿童使用硫酸镁没有经验 不管是否做出哮喘的诊断 婴幼儿喘息发作的起始治疗应给予SABA GINA 2014 90 98 101 GINA对支气管舒张剂在哮喘缓解期及慢性持续期 6岁以上 治疗中的推荐 GINA 2014 31 GINA对支气管舒张剂在哮喘缓解期及慢性持续期 6岁以上