他汀治疗,我们想要不仅仅是降脂

冠心病患者他汀治疗 我们想要的不仅仅是降脂 医学模式的变革对医疗提出新要求 体现医疗价值 价值医学模式 循证医学模式 经验医学模式 以现代RCT研究为基础 以个体经验为基础 建立在循证医学之上 将基于生物医学的最佳证据与患者所期望的改善预后 生活质量及降低花费最大程度的结合 追求有效寿命延长或生活质量提高 TransAmOphthalmolSoc2004 102 177 188 体现医疗价值 是奥巴马医疗改革的要点 美国哈佛商学院MichaelPorter教授曾专门针对美国医疗改革撰文 医疗改革应体现医疗的价值AStrategyforHealthCareReform TowardaValue BasedSystem 医疗的价值是指每花费1美元所体现的患者预后的改善 唯有更多改善患者预后 提高生活质量才能真正有效控制医疗成本 Thecentralfocusmustbeonincreasingvalueforpatients thehealthoutcomesachievedperdollarspent theonlywaytotrulycontaincostsinhealthcareistoimproveoutcomes NEnglJMed 2009 361 109 112 体现医疗价值 我们应追求什么 延长患者生命提高生活质量减少医疗花费 CHD患者他汀治疗的价值何在 降低胆固醇 是最基本追求 他汀研发 越来越强效他汀干预 目标越来越低 但他汀治疗的价值不仅仅是降胆固醇 他汀是什么 认识不断升华 时代变迁 与时俱进 1970s毒性药物 1976年 日本伊藤教授从桔青霉素培养液中发现美伐他汀 但因肠道毒性反应夭折 1980s降胆固醇药物 1987年洛伐他汀作为降胆固醇药物首次被FDA批准上市 之后不同他汀相继上市 1990s降低CV事件和死亡药物 1994年 4S首次证实他汀降低CHD患者死亡风险 之后开始了如何使用他汀更多降低CV事件的探索 近二十年CHD他汀探索 直指如何更多降低CV事件 1994 降低CHD患者死亡风险 2001 2004 强化治疗更多降低ACS患者CV事件 2005 强化治疗更多降低CHD患者CV事件 4S MIRACLPROVEITAtoZ TNTIDEAL 20042009 ARMYDA 1ARMYDA ACSARMYDA RECAPTURENAPLESII PCI围术期强化治疗降低PMI和MACE 他汀是降低冠心病CV事件的基石药物 4S CARE LIPID HPS AtoZ MIRACL PROVEIT GREACE ALINCE TNT IDEAL AVERT 在动脉粥样硬化性血管疾病处理方面 他汀类减少主要不良预后如死亡 心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类药物 EricJ Topol NEnglJMed 2004 350 15 降低胆固醇 仅是他汀降低CV事件的重要途径之一 CHD患者他汀治疗 随着LDL C水平降低 事件风险降低 NEnglJMed2005 352 1425 35 LDL C是他汀干预的重要生化指标 随机化的患者数449730864162早期 治疗组LDL降低至 mg dL 627262早期 组间LDL C差异 mg dL 626333CRP组间差异 173438早期事件降低 0 16 18 A to Z MIRACL PROVEIT 随机分组后120天时的测量结果 随机分组后90天的测量值 AdaptedfromNissen JAMA 2004 292 1365 withpermission 降低LDL C 并非他汀获益的唯一途径 ACS患者中 同样降低LDL C未能一致降低早期事件 分析显示 ACS患者早期事件的降低可能依赖CRP的降低 SATURN 瑞舒伐他汀40mg更多降低LDL C 未能更多逆转冠脉斑块 NichollsSJ etal NEnglJMed2011 365 2078 87 治疗后LDL C水平 阿托伐他汀80mg 瑞舒伐他汀40mg LDL C mg dl 基线 119 9 基线 120 P 0 001 斑块体积变化百分比 与基线比P 0 001 P 0 17 阿托伐他汀80mg 瑞舒伐他汀40mg 与基线比P 0 001 冠脉斑块体积改变 PAV SATURN 瑞舒伐他汀40mg更多降低LDL C 但未能更多事件降低 首次主要不良心血管事件 事件发生率 NS NichollsSJ etal NEnglJMed2011 365 2078 87 治疗后LDL C水平 阿托伐他汀80mg 瑞舒伐他汀40mg LDL C mg dl 基线 119 9 基线 120 P 0 001 以他汀为对照 尽管加用了其他调脂药 更多降低了LDL C 但未能更多降低事件 AIM HIGH 他汀 烟酸 ACCORD 他汀 贝特 HPS2 THRIVE 他汀 烟酸 在25 673试验者中 他汀 烟酸组LDL C降低了10mg dL 基于以前的研究 预计这种脂质的差异可能会转化为减少10 15 的血管事件 但是未能更多降低事件 LiaoJK AmJCardiol 2005 96 suppl1 24F 33F 血小板活化 血凝 内皮祖细胞数目 胶原的作用 金属基质蛋白酶 AT1受体 血管平滑肌细胞增殖 内皮素 巨噬细胞 炎症 免疫调节 内皮功能 活性氧 NO生物活性 除降低LDL C外 他汀尚通过多种多效性作用影响动粥进程 他汀类 2013最新综述的激进提法 他汀是一种抗栓药 FrancescoViolietal Circulation2013 127 251 257 Inconclusion thesestudiesandobservationssupporttheconsiderationofstatinsnotonlyaslipid loweringbutalsoasantithromboticdrugs potentiallyusefulinsettingscharacterizedbyacutethrombosis Statinspossessapotentiallyuniqueantithromboticmechanismthataltersbothcoagulationandplateletactivation anabilitythatisnotsharedbytheanticoagulantandantiplateletdrugscurrentlyinuse Thesepropertiesmayofferanewtherapeuticstrategytoimproveantithrombotictreatmentandtofurtherreducevascularoutcomes 总体来说 研究和观察都支持他汀不仅仅是一种降脂药 还可作为抗栓药 特别是在发生急性血栓事件的时候 他汀拥有独特的抗栓作用 可以同时影响凝血和血小板活化 这是现有抗凝药和抗血小板药物不具备的 他汀的这些特性可作为新的治疗策略 从而改善抗栓治疗 最终降低血管事件 137具木乃伊CT扫描 动脉粥样硬化为34 47 137 动脉粥样硬化常见于工业化前人群 包括农业社会前的狩猎群集人 虽然一般认为动脉粥样硬化是一种现代病 其实 人类是动脉粥样硬化的易感群体 4000年前的木乃伊告诫我们 人类是动脉粥样硬化的易感体 人类对动脉粥样硬化的探索尚未完结但心血管病防治策略显而易见 1 AmJPrevMed2010 39 3 228 234 2 Circulation 2012 125 2363 2373 1980 2000年 美国冠心病死亡率降低43 意味着2000年死亡人数减少341 745人 用IMPACT模型定量分析在有或无冠心病的人群中控制危险因素对冠心病死亡率下降的贡献 一级预防 79 二级预防21 降胆固醇 43 降压 39 戒烟 18 降胆固醇 34 降压 53 戒烟 13 他汀不仅仅是降胆固醇药物 更是能通过多种途径抗动粥 降低CV事件和死亡风险的药物 小结 体现他汀治疗价值 我们想要的不仅仅是降脂 更要降低事件和死亡 全面改善预后 指南强调 他汀治疗的最终目的 降低事件 2001NCEPATPIII脂质异常管理指南 临床降LDL C治疗的目的是为了稳定斑块 防止发生急性冠脉综合征 ThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram NCEP ExpertPanelonDetection Evaluation andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults AdultTreatmentPanelIII FinalReport NIHPublicationNo 02 5215 September2002中华心血管病杂志 2007 35 5 390 409 2007中国成人血脂异常防治指南 血脂异常治疗最主要目的是为了防治冠心病 回归临床 如何评估他汀治疗价值 1 超越降胆固醇效能 考虑能否更多降低事件 指导临床 事件终点 证据才是金标准 临床终点研究推动指南制定及更新 4SASCOTCARDSTNTIDEALPROVEITSPARCLARMYDA 1ARMYDA ACSARMYDA RECAPTURENAPLESII NCEPATPIII血脂指南 2001 NCEPATPIII 2004更新 ADA糖尿病指南 2007 NKF糖尿病肾病 2007 ASA卒中二级预防指南 2006 ESC EAS血脂指南 2011 ACCF AHA SCAIPCI指南 2011 阿托伐他汀八项研究影响了指南的更新 CHD患者中 阿托伐他汀降低事件证据最充分 荷兰临床实践数据的回顾性分析 等效剂量他汀 阿托伐他汀更显著降低CV事件 A S P C F Dieleman CurrentMedicalResearchandOpinion 2005 1461 1468 A阿托伐他汀 10mg S辛伐他汀 20mg P普伐他汀 40mg F氟伐他汀 40mg C西立伐他汀 0 2mg 累积无事件比率 治疗时间 天 0 73 阿托伐他汀vs其它他汀RR0 70 95 CI0 55 0 96 146 219 292 365 438 511 584 657 730 0 86 0 88 0 90 0 92 0 94 0 96 0 98 1 00 死亡或心血管事件 入组后年数 阿托伐他汀组 换药组 调整HR 1 30 95 CI 1 02 1 64 P 0 03 卒中风险显著升高114 p 0 009 BrJCardiol2007 14 280 5 30 CV事件包括心梗 卒中或冠脉重建 图中数据均为对年龄 性别 累积他汀服用量 最后服用他汀的时间 糖尿病 心肌梗死史和基线胆固醇水平进行校正后的数据 英国THIN换药研究 从阿托伐他汀换为辛伐他汀 死亡和主要CV事件增加30 P 0 03 英国健康促进网络数据库 回顾性分析 TheHealthImprovementNetwork THIN N 11520 阿托伐他汀治疗 6个月后 一组继续阿托伐他汀 n 9009 一组换为辛伐他汀 n 2511 平均随访1 2年 回归临床 如何评估他汀治疗价值 2 有无CHD适应症 依据指南 处方他汀已超越高胆固醇血症的限制 高胆固醇血症时处方他汀 只要确诊CHD就处方他汀 X 2011ESC EAS血脂指南开宗明义 不存在启动血脂干预的阈值 临床医生常常要求启动某一干预的阈值 这其实是有问题的 风险是一个统一体 对于所有具有连续性的危险因素 如血浆胆固醇 并没有一个阈值用于指示启动药物治疗 EuropeanHeartJournal2011 32 1769 1818 2011ESC EAS指南强调 大多CHD患者启动他汀无需考虑LDL C水平 MI患者 无论基线LDL C水平 均启动他汀治疗所有LDL C水平超过70mg dl的CHD患者立即启动他汀治疗LDL C水平 70mg dl的CHD患者在生活方式干预基础上可考虑他汀治疗 EuropeanHeartJournal2011 32 1769 1818 立普妥在中国唯一获批CHD适应症 为CHD患者直接启动他汀提供了便利 各产品适应症详细内容请参见说明书 回归临床 如何评估他汀治疗价值 3 是否兼具安全性 降低CV事件不能以牺牲安全为代价 医生的首要职责是做好患者的守护神 除了为患者开出各种化验 检查 药品外 更要审慎的权衡每种治疗手段的获益与风险 特别是一种治疗措施的有效性和安全性尚缺乏足够证据时 前ACC主席JamesT Dove FDA不同他汀不良事件报数数据分析 阿托伐他汀最低 Alsheikh AliAA etal Circulation 2005 111 3051 3057 使用指定时间 2003年10月1日 2004年9月30日 和各他汀上市1年内的FDA不良事件报告数据 对四种他汀安全性进行分析 MDRD评估法 mL min 1 73m2 Cockcroft Gault公式评估 m