吗替麦考酚酯干混悬剂-精简版科室会

新平台 老朋友 专业营销的理念大免疫的概念与学界共同发展专业的销售队伍 朗润简介 大免疫的概念 产品 LN治疗新首选 咪唑立宾片 吗替麦考酚酯 他克莫司胶囊 更安全的免疫抑制剂 难治性肾病的优选用药 免疫相关疾病 昆仙胶囊 高效稳定的第三代雷公藤制剂 复方环磷酰胺片 更方便应用的口服CTX 非布司他 痛风治疗的新选择 吗替麦考酚酯 MMF 在狼疮性肾炎中的临床应用 概要 MMF的历史 首次从青霉菌分离 1896 1960s 作为抗肿瘤药物使用 1980s 低毒的免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病 1995 获得美国FDA认可用于预防肾移植急性排异反应 1997 骁悉在美国上市 同年在中国上市 ribose 5p ATP GMP PRPP 一膦酸腺苷IMP DNARNA合成 霉酚酸 IMPDH PRPP合成酶 Guanine HGPRT酶 经典合成途径 补救合成途径 淋巴细胞 ribose 5p ATP GMP PRPP 一膦酸腺苷IMP DNARNA合成 IMPDH PRPP合成酶 其他体细胞 高效 选择性 非竞争性 可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶 IMPDH 抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径 抑制T B淋巴细胞增殖 MMF的作用途径 机理独特 抑制IMPDH 次黄嘌呤核苷酸脱氢酶 从而特异性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的T B淋巴细胞的增殖 MMF对于IMPDHII型异构体酶有5倍于I型酶的亲和力 而II型异构酶主要在活化的淋巴细胞中表达和上调 其他细胞内主要表达IMPDHI型异构酶 因此对活化的淋巴细胞有较高的特异性 Sintchaketal Immunopharmacology47 163 184 高度特异性抑制T B淋巴细胞的增殖 MMF的作用途径 机理独特 MMF的体内代谢 吸收 口服吸收完全 代谢为活性成份MPA 生物利用度94 个体差异小 无须监测血药浓度 分布 97 的MPA与血浆蛋白结合 代谢 MPA主要在肝脏代谢 通过葡萄糖醛酸转移酶 代谢成MPA的酚化葡萄糖苷糖 MPAG MPAG无药理活性 肝功能不全患者 MPA的药代动力学特性不受影响 无须调整剂量 清除 主要从肾脏排泄 多数 87 以无活性的MPAG的形式从尿液排出 而MPA 1 肾功能不全患者没有MPA积聚现象 吗替麦考酚酯 MMF MPA 霉酚酸 MPAG 酚化葡萄糖苷糖 水解 脱酯 葡萄糖醛酸转移酶 银屑病天疱疮等 MMF的临床应用 概要 ACR关于LN筛查 治疗和管理的指南 CLASSIII IV诱导治疗 MMF2 3g d6个月 美国黑人及西班牙裔首选MMF 联合静脉激素冲击3天 然后强的松0 5 1mg kg d 几周后逐渐减少至最小有效维持量 CTX联合静脉激素冲击3天 然后强的松0 5 1mg kg d 几周后逐渐减少至最小有效维持量 或 A C A C 6个月 6个月 低剂量500mgIV 每2周X6 欧洲白人 高剂量500 1000mg m2体表面积静滴 每月X6 或 B CLASSIII IVLN 续 改善 未改善 改善 未改善 MMF6个月 CTX6个月 MMF1 2g 日或AZA2mg kg d 每天低剂量激素 CTX 低或高 联合激素冲击然后每天激素 MMF1 2g或AZA2mg kg d 每天低剂量激素 MMF2 3g d6个月联合激素冲击然后每天激素 改善 未改善 维持MMF1 2g 日或AZA2mg kg d 每天低剂量激素 利妥昔或钙调磷酸酶抑制剂联合激素 改善 未改善 维持MMF1 2g或AZA2mg kg d 每天低剂量激素 利妥昔或钙调磷酸酶抑制剂联合激素 A C C C C CLASSIII IV新月体 诱导治疗 MMF2 3g d6个月联合激素冲击 然后强的松1mg kg d CTX 或 C 低剂量 白人 联合激素冲击 然后强的松1mg kg d 高剂量联合激素冲击 然后强的松1mg kg d 或 CLASSV伴肾性蛋白尿 3g 24h MMF2 3g d6个月 联合激素0 5mg kg d6个月 改善 未改善 MMF1 2g或AZA2mg kg d CTX500 1000mg m2 月X6联合激素冲击 然后强的松0 5 1 0mg kg d A ACR治疗LN指南 2011 III IV 有 无新月体 诱导治疗 MMF2 3g d 6个月 激素或CTX 激素 维持治疗 MMF1 2g d或AZA2mg kg d 小剂量激素 美国黑人及西班牙裔首选MMF V型LN 诱导治疗 MMF2 3g d 6个月 激素 维持治疗 MMF1 2g d或AZA2mg kg d 小剂量激素 难治性LN 利妥昔或钙调磷酸酶抑制剂联合激素 在很大程度上依赖于MMF或CTX诱导治疗 MMF或AZA维持治疗 欧洲风湿病学会 欧洲肾病学会和欧洲透析移植学会联合推出成人及儿童狼疮性肾炎治疗推荐 初始治疗 MMF 1A 联合糖皮质激素 小剂量静脉CTX 1B 联合糖皮质激素 A A C 和 A A C 型 对于有不良预后因素者 肾功能急剧恶化 大量细胞新月体和 或纤维蛋白样坏死 可使用相似方案但也可给予大剂量CTX 1A 或口服CTX 对无不良预后因素的患者 或当MMF或CTX是禁忌 不耐受或不可用时 可考虑AZA 2mg kg d 作为替代 AZA的使用与较高的复发风险相关 或 单纯 型合并肾病性蛋白尿 初始治疗可给予MMF MMF靶剂量为3g d 6个月 联合口服泼尼松 0 5mg kg d 环磷酰胺或钙调神经磷酸酶抑制剂 环孢素 他克莫司 或利妥昔单抗建议作为替代选择或给予无应答者 基于更好的疗效 毒性比 环磷酰胺或钙调神经磷酸酶抑制剂 环孢素 他克莫司 或利妥昔单抗建议作为替代选择或给予无应答者 环磷酰胺或钙调神经磷酸酶抑制剂 环孢素 他克莫司 或利妥昔单抗建议作为替代选择或给予无应答者 后续治疗 对于起始治疗有改善的患者 后续治疗推荐较低剂量MMF 起始靶剂量2g d 或硫唑嘌呤 2mg kg d 至少3年 1A 同时联合小剂量泼尼松 5 7 5mg d 药物逐渐撤减 可首先尝试撤激素 如果起始MMF治疗有效 应持续应用MMF 若有妊娠考虑 在怀孕之前至少3个月应换为硫唑嘌呤 单纯V型患者可以考虑钙调神经磷酸酶抑制剂 MMF已成为LN治疗的首选 2012 2011 4 2010 2006 ACR2011LN治疗指南 EULAR2012LN治疗指南 LNKDIGO治疗指南 儿童LN诊疗指南 SLE诊疗指南 MMF在肾内科专家共识 诱导期和维持期均为首选 一线用药 广泛接受 推荐使用 概要 MMF 全球广泛应用治疗LN 全球最大 唯一双盲随机对照研究 循证医学A级证据 诱导期研究 开放性设计 24周 每4周随访一次 至治疗失败或研究结束 每3个月随访一次 随机分组 皮质激素口服强的松 或进行其他等效治疗 起始剂量0 75 1 0mg kg d 最大剂量60mg d 之后逐渐减量至10mg d 维持稳定应答4周后可减量至10mg d以下 MMF 开放标签给药 MMF1 5gBID 3 0g d 最小剂量2 0g d MMF AZA安慰剂 盲法给药 MMF1 0gBID 最小剂量1 0g d 最大剂量3 0g d 应答尿蛋白减少 血清肌酐保持稳定 维持在基线水平 25 范围内 或获得改善 皮质激素最大剂量10mg d 治疗失败下述中任意一项 ESRD 慢性肾功能衰竭血清肌酐持续成倍增高肾病复发 实验室检查 接受IV皮质激素冲击治疗或其他补救治疗死亡 AZA MMF安慰剂 盲法给药 AZA2mg kg d 最小剂量50mg d 最大剂量300mg d 随机分组 退出 IVC 开放标签给药 IVC0 5 1 0g m2Qm 6次冲击给药 根据WBC计数的最低值调整剂量 维持期研究 双盲设计 否 是 诱导期研究 MMFvsCTX疗效相当 总体上 两组响应率相当 MMF组185例中有104例 56 2 相应 IVC组185例中有98例 53 0 响应 JAmSocNephrol 2009May 20 5 1103 1112 维持期研究 无治疗失败 无肾病复发 MMF组无治疗失败和肾病复发优于AZA 安全性 AZA组严重不良反应和撤出率更常见 尤其是白细胞减少 白细胞减少 诱导治疗 MMF与CTX的效果相当 维持治疗 MMF在维持缓解和预防复发方面优于AZA MMF可获得比CTX AZA更好的临床收益 其他 LN肾外表现 1 V型LN 2 儿童LN 3 两组免疫学参数改变比较 治疗前后均有统计学差异 且MMF组优于CTX组 MMF有效治疗26例儿童和青少年SLE BILAG评分 实验室参数和激素量都有明显改善 MMF耐受良好 没有严重不良反应 MMF和CTX两种方案在改善肾病及非肾病表现的疗效中没有明显差异 1 ARTHRITIS RHEUMATISMVol 62 No 1 January2010 pp211 221 2 实用儿科临床杂志 2005年9月第20卷第9期3 ArchDisChild201095 1059 1061 高效免疫抑制剂 诱导期与CTX相当 维持期优于AZA 常用于III IV型LN V型LN首选 显著改善儿童狼疮及狼疮肾外症状 安全性较好 生殖毒性小 尤其适合育龄期女性使用 骨髓毒性小 肝肾毒性小 MMF的特点小结 概要 朗润 吗替麦考酚酯干混悬剂 规格 500mg 20s生产 国药集团川抗药业有限公司 药代动力学稳定 图 平均血浆药物浓度 时间曲线图 20名受试者 健康中国男性 口服500mg试验药 MMF干混悬剂 和参比药 MMF片 后 平均药代动力学参数无显著差异 吸收迅速 MMF干混悬剂的血药浓度达峰时间为0 40 0 10h 吸收速率显著大于MMF片 在胃液环境下 迅速水解为有免疫活性的麦考酚酸 MPA 生物利用度高达94 口感适宜 口味微甜药物加入适量温水混匀后饮用 口味微甜 无其它味道和气味 口感自然药物呈粉末状 入水后极易混匀 饮用时无颗粒感 不会引起咽部刺激感 不会引起呛咳等情况 诱导缓解 成人推荐MMF起始应用剂量为1 0 2 0g d 每天分两次空腹服用 激素起始剂量一般为0 8 1 0mg kg d 诱导治疗期一般为6个月 维持治疗 MMF维持剂量一般在0 75 1 0g d之间 而此时激素维持剂量一般不超过10mg d 维持治疗期一般不少于2年或更长时间 儿童用量 MMF常用剂量为15 30mg kg d 如经济受限 诱导缓解可用CTX 维持治疗用MMF 用药方案 吗替麦考酚酯在肾内科应用专家共识 中华内科杂志2006年11月第45卷第11期 儿童系统性红斑狼疮诊疗建议 中华儿科杂志2011年7月第49卷第7期 1常见不良反应是感染和胃肠道反应 药物监测 全血细胞计数 第一个月 每周1次第二 三个月 每两周1次三个月以上 每月1次 如果发生中性粒细胞减少 中性粒细胞绝对计数小于1 3x103 uL 时 应停止或减量