湘南学院医学免疫学笔记

免疫学笔记 1 第一章第一章 免疫学概论免疫学概论 第一节第一节 医学免疫学简介医学免疫学简介 医学免疫学 是研究人体免疫系统结构和功能的科学 其阐明免疫系统识别抗原发生免疫应答及其清除抗原的规律 并探讨免疫功能异常所致病理过程和疾病的机制 一 免疫系统的基本功能 免疫 是免疫系统抵御抗原异物的侵入 识别 自己 和 非己 的抗原 对 自己 的抗原形成天然免疫耐受 对 非己 抗原进行排除 维持机体内环境平衡和稳定的生理功能 机体的免疫功能概括为 免疫防御 免疫监视 免疫自身稳定 免疫系统包括 免疫器官 免疫细胞 免疫分子 二 免疫应答的种类及其特点 免疫应答 是指免疫系统识别和清除抗原的整个过程 分为固有免疫和适应性免疫 固有免疫 是生物长期进化中逐步形成的 是机体抵御病原体入侵的第一道防线 可通过模式识别受体识别病原微 生物表达的称为病原体相关模式分子的结构 适应性免疫 分为三个阶段 识别阶段 活化增殖阶段 效应阶段 三个主要特点 特异性 耐受性 记忆性 三 免疫性疾病 免疫防御 超敏反应 免疫缺陷病 免疫监视 肿瘤 持续病毒感染 免疫自身稳定 自身免疫病 四 免疫学的应用 免疫诊断 免疫预防 免疫治疗 第二节第二节 免疫学发展简史免疫学发展简史 经验免疫学时期 科学免疫学时期 现代免疫学时期 第二章第二章 免疫器官和组织免疫器官和组织 第一节第一节 中枢免疫器官和组织中枢免疫器官和组织 中枢免疫器官 是免疫细胞发生 分化 发育和成熟的场所 一 骨髓 是各种血细胞和免疫细胞发生及成熟的场所 骨髓的结构与造血微环境 骨髓分为红骨髓 黄骨髓 红骨髓由造血组织和血窦组成 造血组织由造血细胞和 基质细胞组织 由基质细胞及其分泌的多种细胞因子与细胞外基质构成了血细胞赖 以分化的环境 称造血诱导微环境 HIM 骨髓的功能 各类血细胞和免疫细胞发生的场所 B 细胞分化成熟的场所 体液免疫应答发生的场所 再次体液免疫应答的主要部位 造血干细胞与免疫细胞的生产 造血干细胞的起源 早期的多能造血干细胞具有自我更新和分化两种重要的潜能 赋予机体在整个生命 过程中始终保持造血能力 造血干细胞的表面标志 CD34 1 4 骨髓细胞表达 成熟血细胞不表达 CD117 c kit 是干细胞因子的受体 是原癌基因 c kit 的编码产物 Kit CD117 约占骨髓细胞 1 4 其中 50 70 表达 CD34 CD117 是多能造血干细胞的重要标志 Lin 细胞 主要为早期造血干细胞 造血干细胞的分化及免疫细胞的生成 DC 即可来源于髓样系干细胞 又可来源于淋巴样系干细胞 二 胸腺 是 T 细胞分化 发育 成熟的场所 胸腺的结构 皮质 分为浅皮质区 深皮质区 皮质内含未成熟 T 细胞 胸腺上皮细胞 巨噬细胞 DC 胸腺胸腺中中 枢枢骨髓骨髓 淋巴结淋巴结 外外 周周脾脏脾脏 免免 疫疫 器器 官官 粘膜相关粘膜相关 淋巴组织淋巴组织 造血干细胞造血干细胞 淋巴细胞淋巴细胞 抗原提呈细胞抗原提呈细胞 免免 疫疫 细细 胞胞其他免疫细胞其他免疫细胞 抗体抗体 补体补体 细胞因子细胞因子 免免 疫疫 系系 统统 免免 疫疫 分分 子子 MHCMHC 分子 分子 CDCD 分子分子 免疫学笔记 2 髓质 髓质内含大量胸腺上皮细胞 疏散分布的较成熟的胸腺细胞 巨噬细胞 DC 常见哈氏小体 胸腺小体 胸腺微环境 胸腺上皮细胞是胸腺微环境的重要组分 这些细胞以两种方式参与胸腺细胞的分化 分泌细胞因子和 胸腺肽类分子 细胞 细胞间相互接触 细胞外基质也是胸腺微环境的重要组成部分 可促进上皮细胞与胸腺细胞接 触 并促进胸腺细胞在胸腺内移行和成熟 胸腺的功能 T 细胞分化 成熟的场所 免疫调节 自身耐受的建立与维持 第二节第二节 外周免疫器官和组织外周免疫器官和组织 外周免疫器官 是成熟淋巴细胞定居的场所 也是这些淋巴细胞针对外来抗原刺激启动初次免疫应答的主要部位 一 淋巴结 淋巴结的结构 皮质区 分为浅皮质区 BC 定居 为非胸腺依赖区 深皮质区 又称副皮质区 TC 定居 为胸腺依赖区 副皮 质区有许多由内皮细胞组织的毛细血管后微静脉 也称高内皮微静脉 在淋巴细胞再循环中起主要作用 随血流来的 淋巴细胞由此部位进入淋巴结 髓质区 淋巴结的功能 TB 细胞定居的场所 免疫应答发生的场所 参与淋巴细胞再循环 过滤作用 过滤淋巴液 二 脾 人体最大的外周免疫器官 脾的结构 红髓 白髓 脾的功能 TB 细胞定居的场所 免疫应答发生的场所 合成某些生物活性物质 过滤作用 过滤血液 三 粘膜相关淋巴组织 MALT 主要指呼吸道 胃肠道及泌尿生殖道粘膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋 巴组织 以及某些带有生发中心的器官化的淋巴组织 MALT 的组成 肠 鼻 支气管相关淋巴组织 肠相关淋巴组织 包括派氏集合淋巴结 淋巴小结 上皮间淋巴细胞 固有层中弥散分布的淋巴细胞等 主要作用 是 低于侵入肠道的病原微生物感染 M 细胞 在肠集合淋巴小结处 局部肠粘膜向肠腔呈圆顶状隆起 此部位无绒毛和小肠腺 在派氏集合淋巴小结内 含有散在的 M 细胞 是一种特化的抗原转运细胞 可摄取肠腔内抗原性异物 并转运给凹腔内的巨噬细胞 DC 再 由它们将抗原提呈给淋巴细胞 上皮内淋巴细胞 IEL 存在于小肠黏膜上皮内的一类独特的细胞群 在免疫监视和细胞介导的黏膜免疫中具有重 要作用 两种不同的细胞来源 40 为胸腺依赖性 由 T 细胞组成 60 为胸腺非依赖性 由 T 细胞组成 鼻相关淋巴组织 包括咽 腭 舌扁桃体及鼻后部其他 LT 共同构成韦氏环 抵御经空气传播的病原微生物感染 支气管相关淋巴组织 主要分布于各肺叶的支气管上皮下 主要为 B 细胞 MALT 的功能及其特点 参与黏膜局部免疫应答 B 细胞 产生分泌型 IgA 第三节第三节 淋巴细胞归巢与再循环淋巴细胞归巢与再循环 成熟淋巴细胞离开中枢免疫器官后 经血液循环趋向性迁移 并定居于外周免疫器官或组织的特定区域 称淋巴细胞 归巢 淋巴细胞在血液 淋巴液 淋巴器官或组织间反复循环的过程称为淋巴细胞再循环 一 淋巴细胞归巢 分子基础 淋巴细胞表面的归巢受体 与内皮细胞表面相应粘附分子 血管地址素的相互作用 二 淋巴细胞再循环及其生物学意义 淋巴细胞再循环有多条通路 淋巴结 脾脏 其他组织 淋巴细胞再循环的生物学意义 参与者主要是 T 细胞 使体内淋巴细胞在外周免疫器官和组织分布的更趋合理 淋巴细胞可不断从循环池中得到新的淋巴细胞得到补充 增加了抗原和 APC 接触的机会 使机体所有免疫器官和组织联系成为一个有机整体 并将免疫信息传递给全 身各处的淋巴细胞和其他免疫细胞 第三章第三章 抗原抗原 抗原 是指能与 T 细胞 B 淋巴细胞的 TCR 或 BCR 结合 促使其增殖 分化 产生抗体或致敏淋巴细胞 并与之结 免疫学笔记 3 合 进而发挥免疫效应的物质 有两个重要特性 免疫原性 抗原性 免疫原性 抗原刺激机体产生免疫应答 诱导产生抗体或致敏淋巴细胞的能力 抗原性 即抗原与其所诱导产生的抗体或致敏淋巴细胞特异性相结合的能力 仅具有抗原性的物质 称为不完全抗原 或半抗原 能诱导变态反应的抗原又称变应原 可诱导机体产生免疫耐受的抗原又称耐受原 第一节第一节 抗原的异物性和特异性抗原的异物性和特异性 抗原免疫原性的本质是异物性 一 异物性 化学结构与宿主本身成分相异 或机体未成熟免疫细胞未接触的物质 分类 异种物质 同种异体物质 自身物质 自身成分因感染外伤等结构改变 自身隔离成分 二 特异性 指抗原刺激机体产生免疫应答及其与应答产物发生反应所显示的专一性 结构基础 抗原分子中的抗原表位 抗原表位的概念 抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团 是与 BCR TCR 或抗体特异性结合的基本结构单 位 抗原分子上能与抗体分子结合的抗原表位的总数称为抗原结合价 抗原表位的类型 顺序表位 构象表位 影响抗原特异性的因素 抗原表位的性质 数目 位置 空间构象 表位 载体作用 半抗原 完全抗原 在免疫应答中 B 细胞识别半抗原 并提呈载体中的抗原表位给 CD4 T 细胞 Th 细胞识别载体表位 这样载体可把特异 T 细胞和 B 细胞连接起来 T 细胞才能激活 B 细胞 共同抗原表位与交叉反应 不同抗原之间含有相同或相似的抗原表位 称为共同抗原表位 抗体或致敏淋巴细胞对具有相同或相似表位的不同抗原的反应 称为交叉反应 第二节第二节 影响抗原诱导免疫应答的因素影响抗原诱导免疫应答的因素 一 抗原分子的理化性质 化学性质 分子量大小 结构的复杂性 分子构象 易接近性 物理状态 二 宿主方面的因素 遗传因素 年龄 性别与健康状态 三 抗原进入机体的方式 抗原进入机体的数量 途径 次数 两次免疫的时间以及免疫佐剂的应用和佐剂类型等 影响程度 口服 静脉注射 腹腔注射 皮下注射 皮内注射 第三节第三节 抗原的种类抗原的种类 一 根据诱生抗体时是否需要 Th 细胞参与分类 TI 1Ag 具有 B 细胞多克隆激活作用 成熟或未成熟 B 细 胞均可对其产生应答 TI 2Ag 表面含多个重复 B 表位 仅能刺激成熟 B 细胞 二 根据抗原与机体的亲缘关系分类 异嗜性抗原 与种属无关 存在于人 动物 微生物之间 共同的抗原 易交叉反应 肾小球肾炎 心肌炎 异种抗原 来自于另一物种的抗原 同种异型抗原 同一种属不同个体间的抗原 人类常见 血型抗原 组织相容性抗原 自身抗原 可诱导特异性免疫应答的自身成分 隐蔽的自身抗原 修饰的自身抗原 自身免疫病时正常的自身成分 独特型抗原 TCR BCR Ig 的 V 区所具有的独特的氨基酸顺序和空间构型 可诱导自体产生相应的特异性抗体 这些独特的氨基酸序列所组成的抗原表位称为独特型 三 根据抗原是否在 APC 细胞内合成分类 T 细胞表位B 细胞表位 识别表位受体TCRBCR MHC 分子参与必需无需 表位性质主要为线性短肽天然多肽 多糖 脂多糖 有机化合 物 表位类型线性表位构象表位或线性表位 表位位置抗原分子任意部位抗原分子表面 胸腺依赖性抗原胸腺非依赖性抗原 组成B T 细胞表位重复 B 细胞表位 T 细胞辅助必需无需 免疫应答类型体液 细胞免疫体液免疫 抗体类型多种IgM 免疫记忆有无 化学组分蛋白质多糖 免疫学笔记 4 内源性抗原 MHC CD8 T 细胞 指在 APC 内新合成的抗原 杀伤 病毒 肿瘤 外源性抗原 APC 表面的表面的 MHC CD4 T 细胞 指来源于 APC 外的抗原 不杀伤 巨噬细胞分泌 C 因子 第四节第四节 非特异性免疫刺激剂非特异性免疫刺激剂 一 超抗原 只需极低浓度 即可激活 2 20 T 细胞克隆 产生极强的免疫应答 实际为多克隆激活剂 有内源性和外源性之分 二 佐剂 预先与抗原同时注入人体内 可增强机体对该抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的非特异性免疫增强性 物质 有完全佐剂和不完全佐剂之分 分类 生物性佐剂 无机物 人工合成的 矿物油 新佐剂 三 丝裂原 与淋巴细胞表面的相应受体相结合 刺激静止淋巴细胞转化为淋巴母细胞和有丝分裂 激活某一类淋巴 细胞的全部克隆 也被认为是一种非特异性的淋巴细胞多克隆激活剂 第四章第四章 免疫球蛋白免疫球蛋白 抗体 是介导体液免疫的重要效应分子 是 B 细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的糖蛋白 主要存在于血 清等体液中 通过与相应抗原特异性结合发挥体液免疫功能 具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白称为免疫球蛋白 有分泌型和膜型之分 分泌型主要存在于血液及组织液中 具有抗体的各种功能 膜型构成 B 细胞膜上的抗原受体 第一节第一节 免疫球蛋白的结构免疫球蛋白的结构 一 免疫球蛋白的基本结构 重链和轻链 重链 分为五类或五个同种型 IgM IgD IgG IgA IgE 相应重链为 链 轻链 分为两型 相应轻链为 链 可变区和恒定区 轻链和重链接近 N 端氨基酸序列变化较大的区域 为可变区 靠近 C 端氨基酸序列相对稳定的区域 为恒定区 可变区 VH 和 VL 各有 3 个区域的氨基酸组成和排列顺序高度可变 称为高变区 HVR 或互补决定区 CDR VH 和 VL 的 3 个 CDR 共同组成 Ig 的抗原结合部位 决定着抗体的特异性 负责识别及结合抗原 从而发挥免疫效 应 V 区中 CDR 之外区域的氨基酸和排列顺序相对不易变化 称为骨架区 FR 恒定区 同一种属的个体 针对不同抗原的同一类别的 Ig V 区不同 C 区恒定 免疫原性相同 针对不同抗原的人 IgG V 区不同 C 区相同 铰链区 位于 CH1 和 CH2 之间 含有丰富的脯氨酸 易伸展弯曲 能改变两个结合抗原的 Y 形臂之间的距离 有 利于两臂同时结合两个抗原表位 结构域 Ig 的两条重链和两条轻链都可折叠为数个球形结构域 每个结构域一般都具有其相应的功能 轻链 VL CL 重链 VH CH1 CH2 CH3 二 免疫球蛋白的其他成分 J 链 是一富含半胱氨酸的多肽链 由浆细胞合成 主要功能是将单体 Ig 分子连接为二聚体或多聚体 IgA 二聚体 IgM 五聚体 IgGDE 单体型 无 J 链 分泌片 是分泌型 IgA 的辅助成分 由黏膜上皮细胞合成 分泌 并结合于 IgA 二聚体上 使其成为分泌型 IgA 并一起被分泌到黏膜表面 功能 保护分泌型 IgA 铰链区免受蛋白水解酶降解的作用 并介导 IgA 二聚体从黏膜下转 运到黏膜表面 三 免疫球蛋白的水解片段 木瓜蛋白酶水解片段 水解 IgG 的部位 铰链区二硫键连接的二条重链的近 N 端 2 个 Fab 1 个 Fc Fab 可结合抗原 不发生凝集 沉淀反应 Fc 可形成结晶 是 Ig 与效应分子 细胞相互作用的部位 胃蛋白酶水解片段 水解部位 铰链区二硫键所连接的两条重链的近 C 端 1 个 F ab 2 小片段 pFc 1 个 F ab 2 可结合抗原 可发生凝集 沉淀反应 避免了 Fc 段抗原性可能引起的副作用 免疫学笔记 5 第二节第二节 免疫球蛋白的异质性免疫球蛋白的异质性 一 免疫球蛋白的类型 类 重链不同 亚类 重链的抗原性及二硫键数目 位置不同 型 轻链不同 亚型 轻链 C 区 N 端 AA 不 同 二 外源因素所致的异质性 Ig 的多样性 含有多种不同抗原表位的抗原刺激机体免疫系统 导致免疫细胞的活化 产生多种不同特异性的抗体 三 内源因素所致的异质性 Ig 的血清型 同种型 种属型标志 存在于 C 区 同种异型 个体型标志 存在于 C 区 独特型 存在于 V 区 是每个 Ig 分子所特有的抗原特异性标志 第三节第三节 免疫球蛋白的功能免疫球蛋白的功能 一 V 区的功能 识别并特异性结合抗原 CDR 起决定性作用 体内作用 中和毒素 阻断病原入侵 清除病原微生物 体外作用 发生抗原抗体结合反应 有利于抗原或抗体的检测和功能的判断 二 C 区的功能 激活补体 IgG123 IgM 与相应抗原结合后 构型改变 使 CH2CH3 结构域内的补体结合点暴露 通过经典途径 激活补体系统 产生效应功能 结合 Fc 段受体 IgGAE 可通过 Fc 段与其表面具有相应受体的细胞结合 产生不同的生物学作用 调理作用 抗体的 Fc 段与中性粒细胞 巨噬细胞上的 Fc 受体结合 增强吞噬细胞的吞噬作用 抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用 ADCC 指具有杀伤活性的细胞通过其表面表达的 Fc 受体识别包被于靶抗原上抗 体的 Fc 段 直接杀伤靶细胞 NK 细胞是介导 ADCC 的主要细胞 介导 I 型超敏反应 IgE 为亲细胞抗体 可通过其 Fc 段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力受体结合 并使其致敏 穿过胎盘和黏膜 在人类 IgG 是唯一能穿过胎盘的 Ig SIgA 可以通过呼吸道 消化道的粘膜 第四节第四节 各类免疫球蛋白的特性与功能各类免疫球蛋白的特性与功能 一 IgG 在血清 细胞外液中含量最高 分 4 个亚类 亲和力高 分布广 是机体抗感染的 主力军 IgG134 可穿过胎盘屏障 在新生儿抗感染免疫中起重要作用 IgG123 可通过经典途径激活补体 发挥调理作用 ADCC IgG124 可通过其 Fc 段与 SPA 结合 纯化抗体 二 IgM 单体 IgM 以膜结合型表达与 BC 表面 构成 BCR 分泌型为五聚体 分子量大 称 巨球蛋白 主要存在于血液中 更易激活补体 天然血型抗体为 IgM 是个体发育过程中最早合成分泌的抗体 称 先头部队 脐带血 IgM 升高提 示胎儿有宫内感染 膜表面 IgM 是 BC 抗原受体的主要成分 只表达 mIgM 是未成熟 B 细胞的标志 三 IgA 血清型为单体 主要存在于血清中 分泌型为二聚体 由铰链连接 经上皮细胞分泌至外分泌液中 参与粘膜局部免 疫 在局部抗感染中发挥重要作用 称 边防军 婴儿可从母体初乳中获得 SIgA 为一重要的自然被动免疫 四 IgD 分为血清型 膜结合型 膜结合型 IgD 构成 BCR 是 BC 分化成熟的标志 五 IgE 含量最少 主要由粘膜下淋巴组织中的浆细胞分泌 与 I 型超敏反应 机体抗寄生虫免疫有关 第五节第五节 人工制备抗体人工制备抗体 一 多克隆抗体 含有对多种不同抗原表位的免疫球蛋白 为多克隆抗体 二 单克隆抗体 和筛选和克隆化地杂交瘤细胞仅能合成及分泌抗单一抗原表位的特异性抗体 为单抗 三 基因工程抗体 第五章第五章 补体系统补体系统 免疫学笔记 6 第一节第一节 补体概述补体概述 补体系统包括 30 余种成分 广泛存在于血清 组织液 细胞膜表面 是一个具有精密调控机制的蛋白质反应系统 血浆中补体成分在被激活前无生物学活性 补体系统的组成 补体固有成分 补体调节蛋白 补体受体 补体的命名 经典 终末途径按其发现顺序命名 旁路途经成分分别称为 BPHID 因子 有酶活性的补体分子 均在其上以横线表示 裂解片段后缀以英文小写字母 补体的生物合成 90 血浆补体成分由肝脏组成 第二节第二节 补体激活补体激活 经典途径 激活物 Ag Ab 复合物 IgG123 IgM 参与 成分 C1 9 激活顺序 C1 C4 C2 C3 C5 C9 旁路途径 又称替代激活途径 最早出现 是抵御微生物感染的非特异性防线 激活物 病原体表面多糖 参与成分 MBL MASP C4 C2 C3 C56789 MBL 途径 又称凝集素途径 激活物 病原体表面甘露糖残基 补体激活的共同终末过程 第三第三节节 补体系统的调节补体系统的调节 免疫学笔记 7 控制补体活化的启动 补体活性片段发生自发性衰变 血浆和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白 通过控 制级联酶促反应过程中酶活性和 MAC 组装等关键步骤而发挥调节作用 第四节第四节 补体的生物学意义补体的生物学意义 补体的生物功能 溶菌 溶解病毒和细胞的细胞毒作用 MAC 溶解红细胞 血小板和有核细胞 参与宿主抗细菌 抗病毒防御机制 调理作用 调节吞噬作用是机体抵御全身性细菌 真菌感染的主要机制之一 免疫黏附 是机体清除循环免疫复合物的重要机制 炎症介质作用 C3a C5a 为过敏毒素 介导局部炎症反应 C5a 对中性粒细胞等有强趋化作用 补体的病理生理学意义 机体抗感染防御的主要机制 参与适应性免疫反应 补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用 第六章第六章 细胞因子细胞因子 细胞因子 是有免疫原 丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质 为生物信息分子 具有调节固 有免疫和适应性免疫应答 促进造血 以及刺激细胞活化 增殖和分化等功能 第一节第一节 细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点 多为小分子多肽 在较低浓度下既有生物学活性 通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应 以自分泌 旁分泌或内分泌形式发挥作用 具有多效性 重叠性 拮抗性或协同性 第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类 白细胞介素 IL 2 通过自分泌作用促进 TC IL 4 为 Th2 型细胞因子 IL 6 促炎因子 IL 12 促进体细胞增殖分化 干扰素家族 最早发现 因具有干扰病毒的感染和复制的功能得名 有 型之分 型 型 肿瘤坏死因子超家族 能使肿瘤发生出血 坏死的细胞因子 分为 TNF 和淋巴毒素 集落刺激因子 指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖 分化的细胞因子 有 GM CSF M CSF G CSF EPO SCF TPO 趋化因子家族 分类 C 亚家族 CC 亚家族 CXC 亚家族 CX3C 亚家族 其他细胞因子 如 TGF VEGF EGF FGF 第三节第三节 细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性 调节固有免疫应答 DC 摄取抗原过程中 IL 1 和 TNF 等诱导 iDC 成熟 抗原提呈过程中 IFN 上调 DC MHC 类分子表 达 单核 巨噬细胞 趋化因子可趋化单核细胞到达炎症部位 中性粒细胞 在炎症发生时 中性粒细胞迁移到急性炎症部位发挥作用 IL 8 有趋化中性粒细胞的作用 NK 细胞 IL 15 是关键的早期促分化分子 NK T 细胞 IL 2 12 可活化 NK T 细胞 T 细胞 IL 1 7 1 15 等对其有激活作用 调节适应性免疫应答 B 细胞 IL4 5 6 13 肿瘤坏死因子超家族的 BAFF 等可促进 B 细胞的活化 增殖和分化为抗体产生细胞 T 细胞 IL 2 7 18 等活化 T 细胞促进其增殖 Th1 IL12 IFN Th2 IL 4 刺激造血 骨髓和胸腺造血微环境中产生的细胞因子尤其是集落刺激因子对调控血细胞增殖分化有重要作用 促进凋亡 直接杀伤靶细胞 TNF LT 可直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞 活化 T 细胞表达的 Fas 配体结合靶细胞的 Fas 诱导其凋亡 促进创伤的修复 TGF VEGF FGF EGF 第四节第四节 细胞因子受体细胞因子受体 细胞因子受体的分类 免疫球蛋白超家族受体 类细胞因子受体家族 类细胞因子受体家族 肿瘤坏死因子受体超家族 趋化因子家族受体 可溶型细胞因子受体和细胞因子受体拮抗剂 第五节第五节 细胞因子与临床细胞因子与临床 免疫学笔记 8 细胞因子风暴 指由于机体感染微生物后 引起体液中多种细胞因子迅速大量产生的现象 第七章第七章 白细胞分化抗原和黏附分子白细胞分化抗原和黏附分子 免疫细胞之间相互识别的分子基础是表达于 C 表面多种多样的功能分子 包括 C 表面的多种抗原 受体和黏附分子 等 第一节第一节 人白细胞分化抗原人白细胞分化抗原 一 人白细胞分化抗原的概念 白细胞分化抗原 指造血干细胞在分化成熟为不同谱系 各个谱系分化不同阶段 以及成熟细胞活化过程中 出现或 消失的细胞表面分子 不只表达于白细胞表面 应用以单克隆抗体鉴定为主的方法 将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一种分化抗原归为同一个分化群 简 称 CD 第二节第二节 黏附分子黏附分子 黏附分子是众多介导细胞或细胞与细胞外基质间相互接触和结合分子的统称 以受体 配体结合的形式发挥作用 一 整合素家族 都是由 两条链经非共价键组成的异源二聚体 二 选择素家族 成员 L 选择素 P 选择素 E 选择素 选择素识别的是一些寡糖集团 三 黏附分子的功能 免疫细胞识别中的辅助受体和协同刺激或抑制信号 辅助受体和协同刺激信号 指免疫细胞在接受抗原刺激的同时 还必须有辅助受体提供辅助活化信号才能被激活 炎症过程中白细胞与血管内皮细胞黏附 淋巴细胞归巢 是淋巴细胞的定向迁移 包括淋巴细胞再循环和白细胞向炎症部位迁移 分子基础 淋巴细胞归巢受体 表达在淋巴细胞上的黏附分子 血管地址素 表达在内皮细胞上的黏附分子 第八章第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子主要组织相容性复合体及其编码分子 第一节第一节 MHCMHC 结构及其多基因特性结构及其多基因特性 MHC 结构复杂 显示多基因性 多态性 分类 经典 类基因 免疫功能相关基因 多基因性 指复合体由多个紧密相邻的基因座位所组成 编码产物具有相同或相似的功能 多态性 指一个基因座位上存在多个等位基因 一 经典的 MHC 类基因 经典 HLA 类基因集中在远离着丝点的一端 按序包括 BCA 三个座位 经典 HLA 类基因在复合体中靠近着丝点 结构复杂 顺序由 DP DQ DR 三个压区组成 二 类基因的表达产物 HLA 分子 HLA 抗原类别分子结构肽结合结构域表达特点组织分布功能 类 ABC 链 2 m 1 2 共显性 所有 有核细胞表面 识别提呈内源性抗原肽 与辅助受体 CD8 结合 对 CTL 的识别起限制作 用 类 DP DQ DR 链 链 1 1 共显性 专职 APC 活化 TC 识别提呈外源性抗原肽 与辅助受体 CD4 结合 对 Th 的识别起限制作用 三 免疫功能相关基因 第二节第二节 MHCMHC 的多态性的多态性 一 多态性的基本概念 多态性 指一个基因座位上存在多个等位基因 是一个群体概念 指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差异 HLA 等位基因及其产物结构上存在的差异亦即多态性 主要表现在构成抗原结合槽的氨基酸残基在组成和序列上不 同 二 连锁不平衡和单体型 连锁不平衡 指分属两个或两个以上基因座位的等位基因 同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率 单体型 指染色体上 MHC 不同座位等位基因的特定组合 免疫学笔记 9 第三节第三节 MHCMHC 分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用 MHC 类分子接纳抗原肽的结构 是位于该分子远膜端的抗原结合槽 类分子凹槽两端封闭 两端开放 一 抗原肽和 HLA 分子相互作用的分子基础 分析从 HLA 分子抗原结合槽中洗脱下来的各种天然抗原肽的一级结构 发现都带有两个或两个以上与 MHC 分子凹 槽相结合的特定部位 称为锚定位 该位置的氨基酸残基称为锚定残基 不同小鼠两种 类分子接纳抗原肽时 各自有特定的共用模体 二 抗原肽和 MHC 分子相互作用的特点 特定 MHC 分子可凭借所需要的共用基序选择性地结合抗原肽 有一定的专一性 一种类型的 MHC 分子可以识别一群带有特定共同基序的肽段 由此构成包容性 第四节第四节 MHCMHC 的生物学功能的生物学功能 一 作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答 MHC 是抗原提呈分子的编码基因 是 MHC 主要的生物学功能 T 细胞以其 TCR 实现对抗原肽和 MHC 分子的双重识别 被 MHC 分子结合并提呈的成分 可以是自身抗原 甚 至是 MHC 分子本身 MHC 是疾病易感性个体差异的主要决定者 MHC 分子参与构成种群基因结构的异质性 二 作为调节分子参与固有免疫应答 第五节第五节 HLAHLA 与临床医学与临床医学 强直性脊柱炎 AS HLA 抗原 B27 第九章第九章 B B 淋巴细胞淋巴细胞 B 细胞由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中的淋巴样干细胞分化而来 成熟 B 细胞主要定居于外周淋巴器官的淋巴小结内 不仅能通过产生抗体发挥特异性体液功能 也是重要的抗原提呈细胞 第一节第一节 B B 细胞的分化发育细胞的分化发育 骨髓中髓质基质细胞表达的细胞因子和黏附分子是诱导 B 细胞发育成熟的必要条件 在中枢免疫器官中分化发育中主 要事件是 功能性 BCR 的表达 自身免疫耐受的形成 BCR 的基因结构及其重排 BCR 是表达于 B 细胞表面的免疫球蛋白 即膜型免疫球蛋白 B 细胞通过 BCR 识别抗原 接受抗原刺激 启动体液 免疫应答 BCR 的胚系基因结构 人重链基因由编码可变区的 V D J 片段以及编码恒定区的 C 片段组成 轻链只有 V J BCR 的基因重排及其机制 V 区基因的重组是通过重组酶作用实现的 重链在先 Ig 的胚系基因是以被分隔开的基因片段的形式成簇存在的 只有通过基因重排形成 VDJ 重链 或 VJ 轻链 连接 后 再与 C 基因片段连接 才能编码完整的 Ig 多肽链 进一步加工 组装成有功能的 BCR 等位基因排斥和同种型排斥 等位基因排斥 B 细胞中位于一对染色体上的轻链或重链基因 其中只有一条染色体上的基因得到表达 先重排成功 的基因抑制了同源染色体上另一等位基因的重排 同种型排斥 轻链和 轻链之间的排斥 轻链基因的表达成功即抑制 轻链基因的表达 抗原识别受体多样性产生的机制 组合造成的多样性 连接造成的多样性 体细胞高频突变造成的多样性 已成熟 B 细胞已完成 V 基因重排 而且发生在抗原刺激外周淋巴器官生发中心的 B 细胞 主要发生为点突变 B 细胞在中枢免疫器官中的分化发育 造血干细胞 淋巴样干细胞 祖 B 细胞 前 B 细胞 未成熟 B 细胞 IgM 成熟 B 细胞 IgMIgD 骨髓 活化 B 细胞 浆细胞或记忆细胞 外周淋巴器官 B 细胞中枢免疫耐受的形成 克隆清除克隆清除 BCR 识别骨髓细识别骨髓细 自身抗原无反应性克隆自身抗原无反应性克隆 发育成熟发育成熟 胞表面的膜抗原胞表面的膜抗原 受体编辑受体编辑 受体编辑失败受体编辑失败 凋亡凋亡 BCR 识别自身抗原识别自身抗原 mIgM 表达下调表达下调 失能 不被失能 不被 Ag 激活 激活 免疫学笔记 10 在骨髓中发育的未成熟在骨髓中发育的未成熟 B 细胞通过上述的细胞通过上述的克隆清除 受体编辑和失能克隆清除 受体编辑和失能等机制形成了对自身抗原的等机制形成了对自身抗原的中枢免疫耐受中枢免疫耐受 骨髓中未发育成熟的 B 细胞 表面表达 mIgM 此时的 mIgM 若与骨髓中的自身抗原结合 不仅不能活化 B 细胞 反 而会导致该细胞凋亡 形成克隆清除 一些识别自身抗原的未成熟 B 细胞可以通过受体编辑 改变其 BCR 特异性 未成熟 B 细胞与自身抗原的结合在某些情况下可引起 mIgM 表达的下调 这类细胞虽然可以进入外周淋巴细胞 但对 抗原刺激不产生应答 称为无能或失能 第二节第二节 B B 细胞的表面分子及其作用细胞的表面分子及其作用 B 细胞抗原受体复合物 由识别和结合抗原的 mIg 和传递抗原刺激信号的 Ig Ig CD79a CD79b 异源二聚体组 成 mIg 是 B 细胞的特征性表面标志 单体形式存在 需要其他分子辅助完成 BCR 结合抗原后信号的传递 Ig Ig 均是免疫球蛋白超家族的成员 胞质区有免疫受体酪氨酸活化基序 ITAM 通过募集下游信号分子 转导特异性抗原与 BCR 结合所产生的信号 B 细胞共受体 辅助受体 B 细胞表面的 CD19 21 81 非共价相联 形成 B 细胞特异性的多分子活化共受体 提高 B 细胞对抗原刺激的敏感性 协同刺激分子 第二信号主要由 Th 细胞和 B 细胞表面的协同刺激分子间的相互作用产生 CD40 属肿瘤坏死因子超家族 组成性地表达于成熟 B 细胞 其配体 CD154 表达于活化 T 细胞 CD80 86 静息 B 细胞不表达或低表达 活化 B 细胞表达增强 其他黏附分子 其他表面分子 CD20 22 32 第三节第三节 B B 细胞的亚群细胞的亚群 根据是否表达 CD5 分子 B 细胞可分为 CD5 B 1 细胞和 CD5 B 2 细胞两个亚群 B 1 细胞 定居于腹膜腔 胸膜腔 肠 道固有层 合成低亲和力 IgM 能和多种 不同的抗原表位结合 表现多反应性 属固有免疫细胞 可自发分泌天然抗体 B 2 细胞 主要定居于淋巴器官 参 与体液免疫的主要细胞 第四节第四节 B B 细胞的功能细胞的功能 产生抗体介导体液免疫应答 中和作用 某些针对病原体的抗体 可阻断病原体与靶细胞的结合 抗体的这种作用称为中和作用 调理作用 抗体与病原体表面结合 其 Fc 段又可与吞噬细胞表面的 Fc 受体结合 将病原体带至吞噬细胞处 使之 易被吞噬 抗体的这种作用称为调理作用 参与补体的溶细胞或溶菌作用 ADCC 提呈可溶性抗原 第十章第十章 T T 淋巴细胞淋巴细胞 第一节第一节 T T 细胞的分化发育细胞的分化发育 一 T 细胞在胸腺中的发育 场所 胸腺 由胸腺基质细胞 细胞外基质和细胞因子组成的胸腺微环境是 T 细胞发育分化的必要条件 根据 CD3 以及辅助受体 CD4 8 的表达 胸腺中的 T 细胞可分为双阴性 双阳性 单阳性三个阶段 最核心事件 获得功能性 TCR 的表达 自身 MHC 限制 自身免疫耐受的形成 TCR 的发育 基因重排同 B 细胞 T 细胞发育过程中的阳性选择 部位 胸腺皮质 主要由胸腺上皮细胞发挥选择作用 适当亲和力结合 MHC 类分子 CD8 T 细胞 MHC 类分子 CD4 T 细胞 生存 不能结合 MHC 类分子 或与 MHC 类分子高亲和力结合 凋亡 95 意义 阳性选择淘汰了不能与自身 MHC 分子结合的 T 细胞 使继续发育的 SP 细胞的 TCR 只能与自身 MHC 或 MHC 类分子结合 这就使 T 细胞获得了自身 MHC 限制性 性质B 1细胞B 2细胞 CD5分子表达 更新的方式自我更新由骨髓产生 自发性Ig的产生高低 针对的抗原碳水化合物类蛋白质类 分泌的Ig类别 IgM IgGIgG IgM 特异性多反应性单特异性 体细胞高频突变低 无高 免疫记忆少 无有 免疫学笔记 11 T 细胞发育过程中的阴性选择 部位 胸腺皮髓交界处 髓质 主要由胸腺 DC M 起选择作用 高亲和力结合自身肽 MHC 类分子 凋亡或无能 CD8 T 不结合 自身肽 MHC 类分子 成熟 CD8 T 细胞 高亲和力结合 自身肽 MHC 类分子 凋亡或无能 CD4 T 不结合自身肽 MHC 类分子 成熟 CD4 T 细胞 意义 阴性选择淘汰了识别自身抗原的 T 细胞 使继续发育的 T 细胞获得了自身抗原的耐受性 具有两种性能的成熟 T 细胞离开胸腺 进入血液并移居到外周淋巴组织 二 T 细胞在外周淋巴器官中的分化发育 第二节第二节 T T 细胞的表面分子及其作用细胞的表面分子及其作用 一 TCR CD3 复合物 TCR 为 T 细胞表面的特征性标志 以非共价键与 CD3 分子结合 形成 TCR CD3 复合物 TCR 的结构和功能 TCR 只能特异性识别抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原肽 MHC 分子复合物 pMHC 且识别有双重特异性 即既 要识别抗原肽的表位 又要识别自身 MHC 分子的多态性部分 TCR 分为 TCR TCR 两类 CD3 分子的结构和功能 CD3 有五种肽链 肽链的胞质区较长 均含有免疫受体酪氨酸活化基序 ITAM 由 18 个氨基酸残基组成 其中含有 2 个 YxxL V X 代表任意氨基酸 即酪氨酸 2 个任意氨基酸 亮氨酸或缬氨酸 CD3 分子的功能是 转导 TCR 识别抗原所产生的活化 第一 信号 二 CD4 分子和 CD8 分子 T 细胞的辅助受体 功能 1 辅助 TCR 识别抗原 2 参与 T 细胞活化 第一 信号的转导 CD4 与 MHC 类分子 链的 2 结构域结合 CD8 与 MHC 类分子重链的 3 结构域结合 三 协同刺激分子 位于 T 细胞膜上的各种膜分子 通过与 APC 或靶细胞上的配基结合 提供 T 细胞活化的第二信 号 第一信号由 TCR 识别抗原产生 经 CD3 分子将信号转导至细胞内 作用是使 T 细胞克隆被抗原活化后产生的适应 性免疫应答具有严格的特异性 CD28 是协同刺激分子 B7 的受体 B7 分子包括 B7 1 CD80 和 B7 2 CD86 主要表达于专职 APC CD28 分 子与 B7 分子结合产生的协同刺激信号在 T 细胞活化中发挥重要作用 诱导 T 细胞表达抗细胞凋亡蛋白 刺激 T 细胞 合成 IL 2 及其他细胞因子 并促进 T 细胞的增殖和分化 CTLA 4 CD152 表达于已活化的 T 细胞上 CTLA4 CD80 86 结合 使已活化 T 细胞产生抑制信号 CTLA 4 分子的胞浆区有 I VxYxxL 基序 免疫受体酪氨酸抑制基序 ITIM 可抑制 T 细胞活化信号的转导 ICOS PD 1 LFA 1 和 ICAM 1 CD2 又称绵羊红细胞受体 人的 CD2 分子表达在 95 成熟 T 细胞 50 70 胸腺细胞以及部分 NK 细胞 CD40 配体 主要表达于活化的 CD4 T 细胞 其受体 CD40 表达于专职 APC B 细胞 巨噬细胞 树突状细胞 CD40L 与 CD40 的结合所产生的效应是双向性的 四 丝裂原结合分子及其他表面分子 第三节第三节 T T 细胞的亚群细胞的亚群 一 初始 T 细胞 效应 T 细胞和记忆性 T 细胞 初始初始 T 细胞细胞 效应效应 T 细胞细胞记忆记忆 T 细胞细胞 生长周期G0生长期G0 存活期短短长 表达分子CD45RA L 选择素 CD45RO 高亲和力 IL 2R 黏附分子 CD45RO 黏附分子 功能识别 Ag 参与再循环 不参与再循环 向炎症迁移 向炎症迁移 介导再次免疫应 答 1 按所处的活化阶段 按所处的活化阶段 初始初始 T 细胞 细胞 naive T cell 效应效应 T 细胞 细胞 effector T cell 记忆记忆 T 细胞 细胞 memory T cell 2 按 按 TCR 类型 类型 T 细胞细胞 T 细胞细胞 3 按 按 CD 分子 分子 CD4 T 细胞 细胞 CD8 T 细胞细胞 4 按 按 T 细胞功能 细胞功能 辅助性辅助性 T 细胞 细胞 help T cell Th 细胞毒性细胞毒性 T 细胞 细胞 cytotoxic T cell CTL 调节性调节性 T 细胞 细胞 regulatory T cell Treg 免疫学笔记 12 CCR7 中央型记忆 T 细胞 CCR7 效应性记忆 T 细胞 四 Th CTL Treg 细胞 Th 细胞 初始 CD4 T 细胞可分化为 Th1 2 17 三类 前两者在细胞 体液免疫应答中发挥重要作用 后者通过分 泌 IL 17 参与固有免疫和某些炎症的发生 CTL Tc 细胞 通常指表达 TCR CD8 CTL 细胞 根据分泌的细胞因子的不同进一步分为 Tc1 2 调节性 T 细胞 Treg 自然调节性 T 细胞 nTreg 直接从胸腺中分化而来 表型为 CD4 CD25 Foxp3 适应性调节性 T 细胞 又称诱导性调节性 T 细胞 iTreg 一般在外周由抗原及其他因素诱导产生 主要来自初始 CD4 T 细胞 有 Tr1 和 Th3 两种亚群 其他调节性 T 细胞 第十一章第十一章 抗原提呈细胞与抗原的抗原提呈细胞与抗原的 处理及提呈处理及提呈 第一节第一节 抗原提呈细胞的种类与特点抗原提呈细胞的种类与特点 抗原提呈细胞 指能够加工 处理抗原并将信息提 呈给 T 淋巴细胞的一类细胞 在机体的免疫识别 免疫应答与免疫调节中起重要作用 分类 专 职 APC DC B 细胞 巨噬细胞 非专职 APC IFN IL 1 TNF LPS 特殊非专职 APC 感 染细菌的靶细胞 癌细胞等 一 树突状细胞 能够显著刺激初始 TC 增殖 是机体适应性 TC 免疫应答的始动者 是连接固有 适应性免疫的桥 梁 类型与特点 根据来源的分类 髓系 DC 淋巴系 DC 前者为经典 常规意义上的 DC 主要参与免疫应答的诱导和启动 后者 指浆细胞样 DC 活化后释放 I 型干扰素 参与抗病毒免疫应答 也可参与自身免疫性疾病的发生发展 根据分化成熟状态的分类 根据组织分布的分类 淋巴样组织中的 DC 并指状 滤泡样 DC 非淋巴样组织中的 DC 间质性 DC 朗格汉斯细胞 体液中的 DC 存在于输入淋巴管和 淋巴液中的隐蔽细胞和血液 DC 功能 抗原提呈与免疫激活功能 免疫调节作用 免疫耐受的维持与诱导 二 单核巨噬细胞 单核细胞来源于骨髓前体细胞 经血液移行至全身组织 分化成巨噬细胞 参与免疫防御和炎症反应 正常情况下多 数表达 MHC I 分子 也有 MHC II 分子和协同刺激分子水平较低 抗原加工能力强 提呈能力弱 在 IFN 等作用 下 发挥专职 APC 的作用 三 B 淋巴细胞 能将蛋白抗原提呈给辅助性 T 细胞 可通过膜表面 Ig 将低浓度的抗原浓集并使抗原内化 发挥提呈作用 第二节第二节 抗原的处理和提呈抗原的处理和提呈 APC 将胞质内自身产生的或者摄取入细胞的抗原分子降解并加工处理成一定大小的多肽片段 使之与 MHC 分子结合 非成熟 DC成熟 DC Fc 受体的表达 甘露糖受体的表达 MHC 分子的表达 半衰期 细胞膜表面数目 短 少 长 多 共刺激分子的表达 抗原摄取 加工和处理的能 力 抗原提呈的能力 迁移的倾向性炎症组织外周淋巴组织 主要功能摄取加工 处理抗原提呈抗原 CD4CD4 T T与与CD8CD8 T T细胞的比较细胞的比较 CD4CD4 T T细胞细胞 CD8CD8 T T细胞细胞 表型表型 CD3CD3 CD4CD4 CD8CD8 CD3CD3 CD8CD8 CD4CD4 识别抗原肽识别抗原肽 1313 18AA18AA 8 8 10AA10AA MHCMHC限制性限制性 MHC IIMHC II类分子类分子 MHC IMHC I类分子类分子 ThTh TcTc 免疫学笔记 13 以抗原肽 MHC 复合物的形式表达于 APC 表面 此过程统称为抗原加工或处理 在 APC 与 T 细胞接触的过程中 表达于 APC 表面的抗原肽 MHC 复合物被 T 细胞识别 从而将抗原信息提呈给 T 细 胞 此过程称为抗原提呈 是指 APC 表面的抗原肽与 MHC 分子结合的复合物与 T 细胞表面的 TCR 结合为 TCR 抗 原肽 MHC 三元体 从而活化 T 细胞的全过程 CD4 CD8 也发挥重要作用 根据来源不同 将抗原分为两类 外源性抗原 内源性抗原 前者来源于 APC 之外 后者在靶细胞内合成 根据抗原的性质和来源不同 APC 通过四种途径进行抗原的加工 处理 提呈 MHC 类分子途径 内源性抗原提呈途径 MHC 类分子途径 外源性抗原提呈途径 非经典的抗原提呈途径 MHC 分子对抗原的交叉提呈 脂类抗原的 CD1 分子提呈途径 MHC 类分子途径 内源性蛋白抗原被蛋白酶体降解 与 TAP 结合 并由 TAP 选择性地将抗原肽转运至 ER 与 ER 内组装的 MHC 类 分子结合形成抗原肽 MHC 类分子复合物 经高尔基体转运至细胞膜 CD8 T 细胞识别 完成抗原提呈过程 MHC 类分子途径 外源性抗原被 APC 识别摄取 胞内形成内体 内体转运至溶酶体或与溶酶体融合 抗原随后被降解为多肽而转运至 M C 中 MHC 类分子在 ER 中合成并与 Ii 链结合形成复合物 经高尔基体转运至 M C Ii 链被降解而将 CLIP 残留于 MHC 类分子的抗原多肽结合槽中 在 HLA DM 的作用下抗原结合多肽结合槽的 CLIP 被待提呈的抗原 肽所置换 形成稳定的抗原肽 MHC 类分子复合物 转运到 APC 膜表面 将抗原肽提呈给 CD4 T 细胞 MHC 类分子途径MHC 类分子途径 抗原来源内源性抗原外源性抗原 抗原降解的胞内位置胞质蛋白酶体内体 溶酶体 抗原与 MHC 分子结合部位内质网溶酶体及内体中 M C 提呈抗原多肽的 MHC 分子 MHC 类分子MHC 类分子 伴侣分子TAP 钙联素Ii 链 钙联素 处理和提呈抗原的细胞所有有核细胞专职性抗原提呈细胞 识别和应答细胞CD8 T 细胞 主要是 CTL CD4 T 细胞