第四章 脂类代谢

第四章脂类代谢 许昌卫生学校 概述甘油三酯的代谢磷脂与胆固醇代谢血脂与血浆脂蛋白 主要内容 脂类是脂肪和类脂的总称 不溶于水而溶于有机溶剂 脂类 脂肪又称三酯酰甘油或甘油三酯 TG 类脂 胆固醇 Ch 胆固醇酯 ChE 磷脂 PL 糖脂 GL 一 脂类的主要生理功能 一 储能和供能 1g脂肪在体内彻底氧化供能约38kJ 而1g糖彻底氧化仅供销能16 7kJ 脂肪组织储存脂肪 约占体重10 20 合理饮食脂肪氧化供能占20 30 空腹脂肪氧化供能占50 以上 禁食1 3天脂肪氧化供能占85 饱食 少动脂肪堆积 发胖 三 保护内脏和防止体温散失 二 维持生物膜的结构与功能磷脂和胆固醇是构成所有生物膜的重要组成成分 四 转变成多种重要的生理活性物质 花生四烯酸可转变为前列腺素 白三烯及血栓素等胆固醇可转变为胆汁酸 维生素D 性激素及肾上腺皮质激素等 五 必需脂肪酸的来源必需脂肪酸不能在体内合成 必需从植物油中摄取 包括亚油酸 亚麻酸和花生四烯酸 六 磷脂作为第二信使参与代谢调节 二 脂类在体内的分布 脂肪主要分布于腹腔 皮下及肌纤维间 成年男性的脂肪含量约占体重的10 20 含量受营养状况和集体活动等因素的影响 又称可变脂 类脂生物膜的基本成分 约占体重的5 含量不受营养状况和集体活动等因素的影响 又称固定脂或基本脂 第一节甘油三酯的代谢 一 甘油三酯的合成与分解代谢 一 甘油三酯的合成代谢 1 合成部位 以肝 脂肪组织及小肠为主 脂肪细胞合成 储存 动员脂肪 小肠脂肪 CM 肌肉 肾 心 动员FFA 肝糖 脂肪 VLDL 食物脂肪 外源 CM CM VLDL FFA 合成脂肪 内源 2 合成原料合成甘油三酯所需甘油及脂酸主要由葡萄糖代谢提供 即使不摄入脂肪亦可由糖大量合成脂肪 磷酸甘油和脂酰辅酶A3 磷酸甘油的来源 由磷酸二羟丙酮还原而成由甘油转变而成 甘油三酯的合成过程 肝脏合成的甘油三酯主要以极低密度脂蛋白 VLDL 的形式运出 供其他组织利用 脂肪组织合成的甘油三酯用于储存 小肠黏膜合成的甘油三酯则是机体吸收和运输脂肪的形式 二 甘油三酯的分解代谢 1 脂肪的动员储存于脂肪细胞中的脂肪 在3种脂肪酶作用下逐步水解为游离脂酸和甘油 释放入血供其他组织利用的过程 称脂肪的动员 激素敏感脂肪酶 HSL 甘油三酯脂肪酶是脂肪动员的限速酶 其活性受多种激素调节 故称激素敏感脂肪酶 脂解激素 促进脂肪动员的激素 肾上腺素 高血糖素 促肾上腺皮质激素 生长素 抗脂解激素 抑制脂肪动员的激素 胰岛素 前列腺素E1 脂肪动员的激素调节作用 ATP cAMP 5 AMP TG脂肪酶 ATP ADP 甘油三酯 甘油 脂肪酸 胰高血糖素生长素肾上腺素 脂解激素 胰岛素 抗脂解激素 腺苷酸环化酶 无活性 蛋白激酶 有活性 蛋白激酶 无活性 有活性 二 脂肪酸的分解与合成代谢 一 脂肪酸的氧化1 脂肪酸的活化部位在细胞内质网 线粒体外膜 活化产物为脂酰CoA 这一过程消耗2个高能磷酸键 酶 脂酰辅酶A合成酶条件 ATP 辅酶A Mg 存在 脂酸氧化的酶系存在线粒体基质内 但胞液中活化的长链脂酰CoA 12C以上 却不能直接透过线粒体内膜 必须与肉碱 L 羟 三甲氨基丁酸 结合成脂酰肉碱才能进入线粒体基质内 RCO SCoA CoA SH 肉碱脂酰转移酶 2 脂酰CoA进入线粒体 反应由肉碱脂酰转移酶 CAT 和CAT 催化 脂酰辅酶A进入线粒体基质示意图 脂酰CoA进入线粒体基质后 经脂酸 氧化酶系的催化作用 在脂酰基 碳原子上依次进行脱氢 加水 再脱氢及硫解4步连续反应 使脂酰基在 与 碳原子间断裂 生成1分子乙酰CoA和少2个碳原子的脂酰CoA 3 脂酰CoA的 氧化 1 脱氢 H2O 2 加水 3 再脱氢 4 硫解 脱氢 CoA SH 酮脂酰CoA硫解酶 TCAC 氧化循环的反应过程 氧化循环过程在线粒体基质内进行 氧化循环由脂肪酸氧化酶系催化 反应不可逆 需要FAD NAD CoA为辅助因子 每循环一次 生成一分子FADH2 一分子NADH 一分子乙酰CoA和一分子减少两个碳原子的脂酰CoA 脂肪酸 氧化循环的特点 1分子软脂酸 16C 活化生成的软脂酰CoA经7次 氧化 总反应式如下 1分子软脂酸彻底氧化共生成 2 7 3 7 12 8 131分子ATP 4 脂酸氧化的能量生成 减去脂酸活化时消耗的2分子ATP 净生成129分子ATP 二 脂肪酸的生物合成 1 合成部位 在肝 肾 脑 肺 乳腺及脂肪等多种组织的胞液中均含有从乙酰CoA合成脂酸的酶系 称为脂酸合成酶系 肝脏是人体合成脂酸的主要部位 其合成能力最强 约比脂肪组织大8 9倍 2 合成原料 脂酸合成的碳源主要来自糖氧化产生的乙酰CoA ATP NADPH HCO3 或CO2 及Mn2 等 线粒体产生的乙酰CoA 需通过柠檬酸 丙酮酸循环运到胞液中 才能成为脂酸合成的原料 其中NADPH主要来自胞液中的磷酸戊糖途径 柠檬酸 柠檬酸 乙酰CoA CoASH 线粒体内膜 ATP CoASH ADP Pi 乙酰CoA 合成脂酸 NADH H NAD 苹果酸 NADP NADPH H CO2 苹果酸酶 丙酮酸载体 苹果酸 NAD NADH H ADP Pi ATP CO2 柠檬酸 丙酮酸循环 胞液 葡萄糖 氨基酸 柠檬酸裂解酶 柠檬酸载体 苹果酸 酮戊二酸载体 线粒体基质 1 丙二酸单酰CoA的合成 CH3CO SCoA HCO3 ATP 乙酰CoA羧化酶 Mn2 生物素 HOOC CH2CO SCoA ADP Pi丙二酸单酰CoA 在胞液中进行 3 脂肪酸合成过程 关键酶 2 软脂酸 16C 的合成 乙酰CoA 7丙二酸单酰CoA 14NADPH 14H H2O 软脂酸 14NADP 7CO2 7H2O 8CoA SH 脂酸合成酶系 7次循环 4 脂肪酸碳链的延长 软脂酰CoA或软脂酸生成后 可在滑面内质网及线粒体经脂酸碳链延长酶系的催化作用下 形成更长碳链的饱和脂酸 三 酮体的生成与利用 概念 脂酸在心肌 骨骼肌等组织中 氧化生成的大量乙酰CoA 通过TAC彻底氧化成CO2和H2O 肝脏中脂酸 氧化生成的乙酰CoA 有一部分转变成乙酰乙酸 羟丁酸及丙酮 这三种中间产物统称为酮体 羟丁酸约70 乙酰乙酸约30 丙酮含量极微 一 酮体的生成肝细胞线粒体中含有活性较强的酮体合成的酶系 脂酸在线粒体 氧化生成的乙酰CoA是合成酮体的原料 1 两分子乙酰CoA在乙酰乙酰CoA硫解酶的催化下 缩合生成一分子乙酰乙酰CoA 酮体生成的反应过程 2 乙酰乙酰CoA再与1分子乙酰CoA缩合 生成 羟 甲基戊二酸单酰CoA HMG CoA HMG CoA合酶是酮体生成的关键酶 3 HMG CoA裂解生成1分子乙酰乙酸和1分子乙酰CoA 4 乙酰乙酸在 羟丁酸脱氢酶的催化下 加氢还原为 羟丁酸 5 乙酰乙酸自发脱羧或由酶催化脱羧生成丙酮 利用酮体的酶有两种 即琥珀酰CoA转硫酶 主要存在于心 肾 脑和骨骼肌细胞的线粒体中 和乙酰乙酸硫激酶 主要存在于心 肾 脑细胞线粒体中 二 酮体的利用 1 羟丁酸在 羟丁酸脱氢酶的催化下脱氢 生成乙酰乙酸 酮体利用的基本过程 2 乙酰乙酸在琥珀酰CoA转硫酶或乙酰乙酸硫激酶的催化下转变为乙酰乙酰CoA 3 乙酰乙酰CoA在乙酰乙酰CoA硫解酶的催化下 裂解为两分子乙酰CoA 4 生成的乙酰CoA进入三羧酸循环彻底氧化分解 羟丁酸脱氢酶 当由琥珀酰CoA转硫酶催化进行氧化利用时 乙酰乙酸可净生成24分子ATP 羟丁酸可净生成27分子ATP 而由乙酰乙酸硫激酶催化进行氧化利用时 乙酰乙酸则可净生成22分子ATP 羟丁酸可净生成25分子ATP 四 酮体生成及利用的生理意义 1 在正常情况下 酮体是肝输出能源的一种重要的形式 2 在饥饿或疾病情况下 酮体可为心 脑等重要器官提供必要的能源 正常情况下 血中酮体含量很少 每100ml血中酮体含量低于3mg 0 3mmol L 但在饥饿 高脂低糖膳食及糖尿病时 脂肪动员加强 脂肪酸氧化增多 酮体生成过多 超过肝外组织利用酮体的能力 引起血中酮体升高 当高过肾回吸收能力时 则尿中出现酮体 即为酮症 因酮体中乙酰乙酸及 羟丁酸都是相对强的有机酸 如在体内堆积过多可引起代谢性酸中毒 第二节磷脂和胆固醇的代谢 一 磷脂的代谢含磷酸的脂类称为磷脂 广泛分布于机体各组织细胞 不仅是生物膜的重要组分 而且对脂类的吸收及转运等都起重要作用 磷脂可分为两类 由甘油构成的磷脂称为甘油磷脂 由鞘氨醇构成的磷脂成为鞘磷脂 两者的合成 降解过程有部分相似 一 甘油磷脂的代谢在甘油磷脂分子中 除甘油 脂肪酸及磷酸外 由于与磷酸相连的取代基团不同 故又可分为磷脂酰胆碱 PC 俗称卵磷脂 磷脂酰乙醇氨 PE 俗称脑磷脂 磷脂酰丝氨酸 PS 磷脂酰肌醇 PI 磷脂酰甘油 PG 及心磷脂 其中体内含量最多的是卵磷脂和脑磷脂 约占总磷脂的75 1 甘油磷脂的合成 1 合成部位及原料全身各组织细胞均含合成磷脂的酶 都能合成磷脂 但以肝 肾及肠等组织最为活跃 合成甘油磷脂需甘油 脂肪酸 磷酸盐 胆碱 丝氨酸 肌醇等为原料 甘油 脂肪酸主要由糖经代谢转变而来 但分子中与甘油第二位羟基成酯的一般是多不饱和脂肪酸 主要是必需脂肪酸 需靠食物供给 胆碱 乙醇胺可由丝氨酸在体内转变生成 也可从食物摄取 CDP 胆碱 CDP 乙醇胺的生成 HOCH2CH2NH2 HOCH2CH2N CH3 3 CDP OCH2CH2NH2 CDP OCH2CH2N CH3 3 CDP 乙醇胺 CDP 胆碱 2 合成过程 磷脂酸 1 2 甘油二酯 CDP 胆碱 磷脂酰胆碱 磷脂酰乙醇胺 磷脂酰丝氨酸 磷酸乙醇胺转移酶 CDP 乙醇胺 磷脂酰胆碱与磷脂酰乙醇胺的生成 2 甘油磷脂的分解甘油磷脂的分解靠存在于体内的各种磷脂酶将其分解为脂肪酸 甘油 磷酸等 然后再进一步降解 3 磷脂代谢与脂肪肝正常情况下 肝中脂类占肝重5 磷脂占3 甘油三酯占2 如果因某中原因使肝中聚集过多脂肪 含量超过30 以上即为脂肪肝 形成脂肪肝主要是甘油三酯过多或者是胆碱 乙醇胺供给不足 影响肝细胞内脑磷脂和卵磷脂合成 导致脂蛋白形成障碍 肝细胞内甘油三酯不能运出 二 胆固醇代谢 胆固醇的分布广泛存在于全身各组织 人体约含胆固醇140g 脑 肝 肾 肠等内脏含量较高 所有固醇均具有环戊烷多菲烃的共同结构 植物不含胆固醇但含植物固醇 以 谷固醇为最多 酵母含麦角固醇 胆固醇的生理功能胆固醇是生物膜的重要组成成分 维持膜的流动性和正常功能膜结构中的胆固醇均为游离胆固醇 而细胞中储存的都是胆固醇酯 胆固醇在体内可转变为胆汁酸 维生素D3肾上腺皮质激素及性激素等重要生理活性物质 一 胆固醇的生物合成 1 合成部位 全身各组织几乎均可合成胆固醇 体内每天合成胆固醇总量约为1g 肝是最主要的合成场所 其次为小肠 肾上腺皮质 卵巢 睾丸等组织 胆固醇合成的部位在胞液及内质网 2 合成原料 乙酰CoA为合成胆固醇的原料 乙酰CoA是葡萄糖 脂肪酸及某些氨基酸等在线粒体内的分解代谢产物 首先需经柠檬酸 丙酮酸循环进入胞液 以供合成胆固醇用 NADPH H ATP 1 甲羟戊酸的合成 2CH3CO SCoA CH3COCH2CO SCoA HMG CoA 甲羟戊酸 MVA 关键酶 3 胆固醇合成的基本过程 在胞液中 3分子乙酰CoA分别经硫解酶及HMGCoA合酶催化 缩合成3羟3甲基戊二酸单酰CoA HMGCoA 此过程与酮体生成的反应机制相同 但亚细胞定位不同 酮体生成在肝线粒体进行 而胆固醇合成是在肝和其他组织细胞的胞液中进行 生成的HMGCoA则在HMGCoA还原酶 位于滑面内质网膜上 催化下 由NADH H 供氢还原生成甲羟戊酸 MVA 此反应是胆固醇合成的限速步骤 HMGCoA还原酶为限速酶 2 鲨烯的生成 6分子五碳化合物经一系列反应聚合生成30碳的鲨烯 甲戊酸 MVA 6C 异戊烯焦磷酸 IPP 5C 鲨烯 30C 羊毛固醇 30C 3 胆固醇的生成鲨烯经内质网加单养酶 环化酶等的作用 环化生成羊毛固醇 后者再经氧化 脱羧 还原等反应最后失去3个甲基而生成含27碳的胆固醇 鲨烯 30C 胆固醇 27C 4 胆固醇合成的调节 1 饱食与饥饿 高糖 高饱和脂肪膳食时 能诱导肝HMG CoA还原酶合成 糖及脂肪代谢产生的乙酰CoA ATP NADPH H 等增多 过多的蛋白质 因丙氨酸及丝氨酸等代谢提供了原料乙酰CoA 胆固醇合成增加 2 胆固醇的负反馈调节 体内内源性胆固醇和外源性胆固醇增多都可反馈抑制HMGCoA还原酶的活性 使内源性胆固醇的合成减少 这种反馈调节主要存在于肝 长期低胆固醇饮食血浆胆固醇浓度也只能降低10 25 因此 仅靠减少胆固醇的数量不能使血浆胆固醇浓度明显降低 胰高血糖素和糖皮质激素能抑制HMGCoA还原酶的活性 使胆固醇的合成减少 胰岛素能诱导HMGCoA还原酶的合成 增加胆固醇的合成 甲状腺激素可提高HMGCoA还原酶的活性 增加胆固醇的合成 还可促进胆固醇向胆汁酸转化 而且转化作用更强 因此 甲状腺功能亢进的病人血中胆固醇的含量反而降低 3 激素的影响 二 胆固醇在体内的转化与排泄 胆固醇在体内不能被彻底分解为CO2和H2O 其代谢去路是转变为胆汁酸 类固醇激素及维生素D3 胆汁酸 维生素D3 胆固醇 孕烯醇酮 皮质酮 孕酮 皮质醇 糖皮质激素 醛固酮 盐皮质激素 睾丸酮 雌二醇 性激素 粪便排出 1 转化为胆汁酸胆固醇在肝中转化为胆汁酸是胆固醇主要的代谢去路 初级胆汁酸是以胆固醇为原料在肝中合成的 主要的初级胆汁酸是胆酸和鹅脱氧胆酸 2 转化为类固醇激素肾上腺皮质激素的合成 肾上腺皮质球状带可合成醛固酮 又称盐皮质激素 可调节水盐代谢 肾上腺皮质束状带可合成皮质醇和皮质酮 合称为糖皮质激素 可调节糖代谢 雄激素的合成 睾丸间质细胞可以胆固醇为原料合成睾酮 雌激素的合成 雌激素主要有孕酮和雌二醇两类 3 转化为维生素D3胆固醇经7位脱氢而转变为7 脱氢胆固醇 后者在紫外光的照射下 B环发生断裂 生成Vit D3 Vit D3在肝被羟化为25 OH D3 再在肾被羟化为1 25 OH 2D3 第三节血脂与血浆脂蛋白 一 血脂血浆中所含脂类物质统称为血脂 血浆中的脂类物质主要有 甘油三酯 TG 及少量甘油二酯和甘油一酯 磷脂 PL 主要是卵磷脂 少量溶血磷脂酰胆碱 磷脂酰乙醇胺及神经磷脂等 胆固醇 Ch 及胆固醇酯 ChE 自由脂肪酸 FFA 正常成人空腹时血脂组成和含量 正常血脂有以下特点 血脂水平波动较大 受膳食因素影响大 血脂成分复杂 通常以脂蛋白的形式存在 但自由脂肪酸是与清蛋白构成复合体而存在 但糖尿病人和动脉粥样硬化病血脂尤其是胆固醇和甘油三酯明显升高 可作为临床诊断指标 二 血浆脂蛋白的分类 组成与结构 脂类在体内的运输都是通过血液循环进行的 以脂蛋白形式在血液中运输 血浆脂蛋白主要包括四类 高密度脂蛋白 HDL 脂蛋白 低密度脂蛋白 LDL 脂蛋白 极低密度脂蛋白 VLDL 前B 脂蛋白 和乳糜微粒 CM 血浆脂蛋白的来源 1 食物消化吸收的脂类 2 体内合成的脂类 3 脂肪动员血浆脂蛋白的去路 1 氧化分解 2 进入脂库 3 构成生物膜 4 转变为其他物质 1 电泳分类法 根据电泳迁移率的不同进行分类 可分为四类 乳糜微粒 脂蛋白 前 脂蛋白 脂蛋白 一 血浆脂蛋白的分类 2 超速离心法 按脂蛋白密度高低进行分类 也分为四类 CM VLDL LDL HDL 血浆脂蛋白均由蛋白质 载脂蛋apo 甘油三酯 TG 磷脂 PL 胆固醇 Ch 及其酯 ChE 所组成 不同的脂蛋白仅有含量上的差异而无本质上的不同 二 血浆脂蛋白的组成 血浆脂蛋白的分类 性质及组成 乳糜微粒中 含TG90 以上 VLDL中的TG也达50 以上 LDL主要含Ch及ChE 约占40 50 HDL中载脂蛋白 主要为apoA 的含量则占50 此外 Ch ChE及PL的含量也较高 各种脂蛋白的结构基本相似 均为大小不同的球状颗粒 以甘油三酯 胆固醇酯等中性脂类为内核 其外包有由磷脂 游离胆固醇及载脂蛋白等双性分子组成的单层结构 它们的非极性基团向内与内核相连 极性基团朝外 增加了脂蛋白颗粒的亲水性 致使血浆脂蛋白颗粒能均匀分散在血液中 三 血浆脂蛋白的结构 脂蛋白的结构 三 载脂蛋白血浆脂蛋白中的蛋白质部分 Apo至少有18种 分为ApoA A A B100 B48 C C C C D E F J及Apo a 载脂蛋白的功能 转运脂类物质 作为脂类代谢酶的调节剂 LCAT可被apoA apoA apoC 等激活 也可被apoA 所抑制 LpL 脂蛋白脂肪酶 可被apoC 所激活 apoA 也有辅助激活作用 也可被apoC 所抑制 HL 肝脂酶 可被apoA 激活 作为脂蛋白受体的识别标记 apoB可被细胞膜上的apoB E受体 LDL受体 所识别 apoE可被细胞膜上的apoB E受体和apoE受体 LDL受体相关蛋白 LRP 所识别 apoA 参与HDL受体的识别 四 血浆脂蛋白的代谢 一 乳糜微粒 CM 1 合成部位 小肠粘膜细胞来源 食物 其特点是含有大量脂肪 蛋白质少 主要作用是转运外源性三脂酰甘油至肝及其它组织 CM代谢较快 所以进食大量的脂肪后血浆浑浊是暂时现象 数小时后 血浆便澄清 这种现象称脂肪的廓清 正常空腹血浆中无CM 二 极低密度脂蛋白 VLDL VLDL主要由肝细胞合成