肾小球疾病的免疫学发病机理

肾小球疾病的免疫学发病机理 北京大学第一医院肾内科黄海长章友康 一 概述 1933年兔抗鼠肾毒血清肾炎模型成功50年代循环免疫复合物发病机理提出60年代免疫学发病机理公认80年代原位免疫复合物发病机理提出 肾小球肾炎 免疫介导疾病 体液免疫 细胞免疫 始发因素补体激活炎症细胞 炎症介质 肾小球损伤并出现临床表现 二 体液免疫反应发病 循环免疫复合物 IC 形成原位免疫复合物形成 抗原 外源性抗原药物 食物细菌真菌病毒支原体 寄生虫其它内源性抗原细胞成份 核 浆 膜蛋白成份 Ig C1q组织成份 肿瘤 肾GBM 肾小管其它 三 IC介导的发病机理 一 循环免疫复合物 CIC 发病机理 概念CIC在人体内运转 清除及致病过程CIC沉着的决定因素 概念 一些外源性抗原和内源性抗原在体内可刺激机体产生相应的抗体 抗体与抗原形成复合物 IC 由于肾小球的特殊结构和功能 循环免疫复合物在某些情况下可在肾小球内沉积或被肾小球捕获 免疫复合物在局部可造成损伤 并激活炎症介导系统 发生肾小球疾病 CIC在人体内运转 清除及致病过程 在正常生理情况下 因为体内存在完整的转输 清除循环免疫复合物的途径 因此可避免循环免疫复合物沉积而导致肾疾病 图 循环免疫复合物在体内运转 清除过程及致病途径 CIC沉着的决定因素 1 CIC的本身特性 IC大小及网络样结构 超过2个抗原 抗体分子 Ag2Ab2 易沉积在肾小球内 Ig的类及亚类2 RBC结合 转运CIC的能力3 补体4 单核巨噬细胞与系膜细胞5 肾小球的结构和功能状态 CIC的本身特性 IC大小及网络样结构 超过2个抗原 抗体分子 Ag2Ab2 易沉积在肾小球内 图 抗原 抗体比例及抗原的价数与IC网络状结构的形成 Ig的结构 类及亚类 图 免疫球蛋白G IgG 分子结构简图 表 各种免疫球蛋白的主要理化及免疫特性IgGIgMIgAIgEIgD重链亚型G1 2 3 4M1 2A1 2 沉降系数6 7197 1186 7分子量 千道尔顿 150 160900160 400190180血清浓度 mg ml 1212 50 0030 03血清半衰期 天 23562 53合成率 mg Kg d 337250 020 5补体结合能力有最大无无无抗细菌作用有最强有 抗病毒作用有有最强 能否通过胎盘能不能不能不能不能 RBC结合 转运CIC的能力 红细胞膜表面的CR1是决定红细胞可否有效与循环免疫复合物结合 转运的关键 在某些情况下红细胞转运CIC的能力下降 造成CIC容易沉积在肾小球单独的C1q分子对C1q R的亲和力很低 因此C1q R常优先与免疫复合物 IC 结合的C1q相结合 补体 补体活化后 C3b可以与免疫复合物结合 并抑制免疫复合物沉积 也可使之易被巨噬细胞和多型白细胞吞噬 清除 补体缺乏或低补体血症容易发生免疫复合物介导的肾小球疾病 补体系统的激活 补体系统各成分通常多以非活性状态存在于血浆之中 当其被激活物质活化之后 才表现出各种生物学活性 补体系统的激活可以从C1开始 称为经典途径 classicalpathway 也可以越过C1 C2 C4 从C3开始 旁路激活途径 一 经典激活途径 参与补体经典激活途径的成分包括C1 C9 按其在激活过程中的作用 人为地分成三组 即识别单位 C1q C1r C1s 活化单位 C4 C2 C3 和膜攻击单位 C5 C9 分别在激活的不同阶段即识别阶段 活化阶段和膜功击阶段中发挥作用 一 识别阶段C1与抗原抗体复合物中免疫球蛋的补体结合点相结合至C1酯酶形成的阶段 C1是由三个单位Clq Clr和Cls依赖Ca 结合成的牢固的非活性大分子 二 活化阶段C1作用于后续的补体成分 至形成C3转化酶 C42 和C5转化酶 C423 的阶段 三 膜攻击阶段C5转化酶裂解C5后 继而作用于后续的其他补体成分 最终导致细胞受损 细胞裂解的阶段 二 旁路激活途径 旁路激活途径与经典激活途径不同之处 1 激活是越过了C1 C4 C2三种成分 直接激活C3继而完成C5至C9各成分的连锁反应 2 激活物质并非抗原抗体复合物而是细菌的细胞壁成分 脂多糖 以及多糖 肽聚糖 磷壁酸和凝聚的IgA和IgG4等物质 旁路激活途径在细菌性感染早期 尚未产生特异性抗体时 即可发挥重要的抗感染作用 旁路途径的激活在于激活物质 例如细菌脂多糖 肽聚糖 病素感染细胞 肿瘤细胞 痢疾阿米巴原虫等 的出现 单核巨噬细胞与系膜细胞 professional 专职肝脏内的巨噬细胞 在肝病变时清除免疫复合物的能力下降 易导致免疫复合物沉积 Non professional 非专职肾脏系膜细胞 吞噬ferritinglobinIC 二 原位IC insitu 发病机理 概念 血循环中的游离抗体 或抗原 与肾小球内固有抗原或种植在肾小球的外源性抗原 抗体 相结合并在肾小球局部形成免疫复合物 以肾小球固有成分作为抗原 1 以肾小球基底膜为抗原 并最后导致肾小球基底膜损伤急进性肾炎I型Goodpasture综合征2 以上皮细胞成分为抗原实验性肾炎大鼠 Heymann肾炎 gp330 近曲小管细胞刷状缘肾小球上皮细胞 足突细胞 3 系膜细胞及系膜基质成分为抗原实验性肾炎大鼠 抗Thy 1肾炎 GBM结构成分 一 胶原成分 IV型胶原二 非胶原成分 1 糖蛋白 层粘连蛋白 laminin 纤维连结蛋白 fibronectin 其它2 蛋白多糖 硫酸类肝素硫酸软骨素透明质酸 种植抗原 肾小球含有硫酸肝素类蛋白聚糖 因而带负电荷 当带正电荷的蛋白可通过电荷吸附种植于肾小球基底膜上 导致原位免疫复合物形成 HBV相关肾炎 抗HBe抗体常带正电荷 吸附在肾小球基底膜上皮细胞侧血液中HBe抗原某些与肾小球滤过膜有特殊亲和性的物质也可以作为种植抗原 导致在肾小球局部免疫复合物形成 如DNA 抗DNA免疫复合物 三 免疫球蛋白直接活化肾小球固有细胞 配受体学说 血IgA通过IgAFc直接与系膜细胞IgAFc受体相结合 导致IgA肾病发生IgA 四 细胞免疫 T细胞在机体免疫应答反应中的研究T细胞既能发挥效应细胞作用 如Tc Td 又具有免疫应答调节作用 如Th Ts细胞 分类见下表 表 T淋巴细胞亚群的分类表面标志MHC识别限制主要功能杀伤性T细胞CD3 CD4 CD8 I类MHC抗原杀伤靶细胞 CTL TC 分泌IFNr抑制性T细胞CD3 CD4 CD8 抑制靶细胞功能 TS 分泌TSF诱导辅助性T细胞CD3 CD4 CD8 II类MHC抗原分泌淋巴因子 Tind Th 辅助T B巨噬细胞应答迟发型超敏反应性T细胞CD3 CD4 CD8 II类MHC抗原分泌IFNr和白细胞 Td 移动抑制因子 MIF 抗抑制性T细胞CD3 CD4 CD8 分泌Tcs因子 对抗抑 Tcs 制性T细胞功能 进入机体内抗原被抗原呈递细胞 APC 识别并加工处理 与II类组织相容性抗原 MHC 结合 这种复合物被T细胞识别并结合到T细胞受体 使T细胞活化 T细胞增殖 分泌细胞因子直接造成组织损伤 或活化B细胞 细胞免疫在肾炎发病机理中的作用最近有许多研究报道细胞免疫直接介导肾小球肾炎的发生 如用GBM抗原免疫过的CD4 T细胞注入大鼠体内 35天后出现肾炎征状 抗CD8单抗可以有效地治疗实验性自身免疫肾小球肾炎 但在人类尚缺乏直接证据 五 炎症反应导致肾小球疾病 抗原 抗体复合物炎症反应 肾小球 炎症细胞炎症介质 肾脏损伤 一 炎症细胞 肾脏固有细胞 肾小球系膜细胞肾小球脏层上皮细胞 足突细胞 肾小球毛细血管内皮细胞 肾内浸润细胞 单核 巨噬细胞中性粒细胞血小板 二 炎症介质 膜攻击复合物 MAC C5b 9 活性氧 O 2 OH H2O2 1O2 细胞因子 IL 1 ET NO EDRF多肽生长因子 EGF IGF FGF PDGF细胞粘附分子 ICAMs VCAMs selectins Integrins 细胞粘附分子 CAM 及其配体免疫球蛋白基因超家族 immunoglobulingenesuperfamily Ig like ICAM 1 ICAM 2 VCAM 1 PECAM 1 血小板 内皮细胞CAM 1 选择素家族 selectins L selectin P selectin E selectin 选择素配体 包括粘蛋白 mucins 唾液酸化的糖类 sialyllewis x GlyCAM 1MAdCAM 1 mucosalvascularaddressin P 选择素糖蛋白配体 1 PGSL 1 CD34整合素 Integrins VLA 4 verylateactivationantigen 4 CD11 CD18LFA 1 lymphocytefunctionassociatedantigens 1 图 选择素 粘蛋白 整合素和免疫球蛋白样白细胞粘附分子的结构特点 图 中性粒细胞粘附 穿越血管内皮细胞过程的模式图 发病机理各论 原发性肾小球疾病临床表现分类急性肾小球肾炎急进性肾小球肾炎慢性肾小球肾炎隐匿性肾小球肾炎肾病综合征 发病机理各论 一 急性链球菌感染后肾炎 一 病因和发病机理致病抗原 溶血性链球菌A族 链球菌分泌的阳性蛋白 M蛋白 内链素发病机理 循环免疫复合物 原位免疫复合物 抗原植入直接激活补体旁路途径病变 免疫复合物 上皮下 系膜区炎性细胞浸润 炎症介质免疫炎症 组织损伤低补体血症 C3 发病机理各论 二 急进性肾小球肾炎原发和继发原发病因分类 I型原位IC胶原IV非胶原区 NC1 抗GBMII型免疫复合物III型不清 血管炎ANCA 继发病因分类 系膜毛细血管性肾炎和膜性肾病感染性疾病SLE肾炎细胞免疫介导 T细胞 发病机理各论 原发性RPGN发病机理病理特点肾小球新月体形成细胞 肾小球上皮细胞 增殖 移行淋巴细胞 浸润纤维蛋白 细胞外基质 堆积 1 肾小球内抗GBM抗体 IgG 沉积 肾小球沿GBM线样免疫炎症2 肾小球免疫复合物沉积 毛细血管袢 系膜区IgG 补体沉积免疫炎症3 肾小球寡免疫复合物沉积 细胞免疫 T细胞淋巴因子组织损伤 发病机理 发病机理各论 三 微小病变肾病病因 抗原 药物 感染 肿瘤 等发病机制 足突融合不清足突裂隙膜蛋白 Nephrin Podocin 等 肾小球基底膜阴性电荷 细胞免疫体液免疫 发病机理各论 四 膜性肾病上皮细胞下免疫复合物沉着循环IC沉积 原位IC为主 循环抗体与GMB抗原蛋白或上皮细胞蛋白成份足突表面 近曲小管刷状缘gp330 megalin 大鼠Heymann肾炎或植入抗原补体系统参与发病 膜攻击复合物 C3b 9 补体依赖性 发病机理各论 五 系膜增殖性肾炎 非IgA 系膜细胞增生 基质增多 IgG IgM C3沉积发病机制 循环免疫复合物 沉积在系膜区原位免疫复合物 Thy 1肾炎大鼠系膜组织 吞噬细胞清除能力局部免疫炎症 发病机理各论 六 膜增殖性肾炎 原发性 GBM弥漫性增厚伴沉积物I型 内皮下 CIC为主 C3肾炎因子II型 GBM C3沉着为主 致密物沉着病DDD III型 内皮下 上皮下及系膜区发病机制 I型 循环IC使内皮细胞损伤 炎症反应II型 GBM变性 发病机理各论 七