新一代无锌胰岛素类似物-谷赖胰岛素

胰岛素 新一代无锌速效胰岛素类似物 1 胰岛素的分类 按作用时间 诺和锐与人胰岛素作用时间对比 024681012141618202224 血浆胰岛素浓度 速效胰岛素 常规人胰岛素 NPH胰岛素 时间 小时 速效胰岛素与人胰岛素作用时间对比 2012ADA EASD共识 速效胰岛素的分类 Prescriber19July2006 速效胰岛素分子结构 门冬胰岛素 Asp B28 人胰岛素类似物 基因重组 EndocrinepracticeVol17No 2Mardch April2011 速效胰岛素分子结构 赖脯胰岛素 Lys B28 Pro B29 人胰岛素类似物 基因重组 EndocrinepracticeVol17No 2Mardch April2011 速效胰岛素分子结构 谷赖胰岛素 Lys B3 Glu B29 人胰岛素类似物 基因重组 唯一无锌 EndocrinepracticeVol17No 2Mardch April2011 1 谷赖胰岛素的分子结构和制剂特点 2 谷赖胰岛素的PK PD特性 3 谷赖胰岛素灵活的注射时间 主要内容 8 9 1 谷赖胰岛素 分子结构和制剂特点 赖脯胰岛素和门冬胰岛素只在B链一端做了氨基酸的替换 10 常见的速效胰岛素类似物的分子结构 谷赖胰岛素独特的分子结构 RHABecker Diabetestechnology9 1 109 121 B3位门冬酰胺替换为赖氨酸 B29位赖氨酸替换为谷氨酸 形成谷赖氨基酸 11 B3位门冬酰胺替换为赖氨酸 B29位赖氨酸替换为谷氨酸 形成谷赖胰岛素 谷赖胰岛素单体间相互排斥 RHABecker Diabetestechnology9 1 109 121 B3位被赖氨酸替换后 经替换后的赖氨酸诱导单体间形成轻微的静电排斥与空间排斥 从而使谷赖胰岛素更多的以单体形式存在 12 在一般的药物溶液中 胰岛素单体 二聚体和六聚体以动态平衡的形式存在 谷赖胰岛素单体结构更稳定 RHABecker Diabetestechnology9 1 109 121 替换后的谷氨酸可与A链N端相连 从而增加了谷赖胰岛素单体的稳定性 13 胰岛素单体在一般药物溶液中容易变性 A链与B链断开 谷赖胰岛素独特无锌稳定机制 BakayaDL RadziukJ HavelHA etal ProteinSci 1996 5 2521 2531 使二聚体缔合成六聚体 减少单体的破坏变性 保持胰岛素的稳定性 氨基酸替换后形成了谷赖胰岛素独特的分子结构 提供了单体稳定性的基础通过添加聚山梨醇酯20而防止单体变性 有锌胰岛素制剂中锌离子的作用 谷赖胰岛素无锌机制 14 谷赖胰岛素以单体和二聚体形式迅速扩散 有锌胰岛素 如赖脯胰岛素 门冬胰岛素等 无锌胰岛素 谷赖胰岛素 六聚体二聚体单体 15 小结 分子结构和制剂特点 16 谷赖胰岛素独特的氨基酸替换结构 增加了单体的稳定性 无需锌离子的作用即可形成稳定的胰岛素溶液 皮下注射后主要以单体和二聚体的形式存在 迅速扩散至毛细血管发挥作用 17 2 谷赖胰岛素 PK PD的特性 与常规人胰岛素 RHI 赖脯胰岛素和门冬胰岛素比较 18例1型糖尿病患者接受0 075 0 15或0 3IU kg谷赖胰岛素或RHI皮下注射 评价谷赖胰岛素与RHI的剂量暴露与剂量反应之间的关系 BeckerRH etal DiabetesObesMetab2009 11 60 68 谷赖胰岛素vs RHI胰岛素曲线下面积 p 0 05 18 谷赖胰岛素皮下注射后 吸收速度及峰浓度均为RHI的2倍 19 BeckerRH etal ExpClinEndocrinolDiabetes2005 113 435 43 BMI 体重指数 19 一项单剂量 随机 双盲 交叉钳夹试验 共涉及18例肥胖非糖尿病病例 平均BMI34 7kg m2 按设定顺序接受皮下注射胰岛素 0 3U kg 谷赖胰岛素在肥胖非糖尿病人群中 起效速度快于RHI与赖脯胰岛素 葡萄糖输注率 毫克 公斤体重 分钟 20 中国I期临床研究显示 谷赖胰岛素比赖脯胰岛素起效更快 ChaoM etal Endocrine 2010Aug 38 1 48 52 一项在中国进行的随机 开放 交叉对照研究 共20名健康男性 通过高胰岛素正糖钳夹试验 评价谷赖胰岛素与赖脯胰岛素的PK PD PI 宁光教授 69 22 45 95 赖脯胰岛素 谷赖胰岛素 AUC0 1h mg kg p 0 0237 0 20 40 60 80 60 21 谷赖胰岛素在健康人群中 起效快于门冬胰岛素 一项随机 双盲 交叉研究 涉及12名18 65岁的健康志愿者 通过葡萄糖钳夹接受皮下注射0 2U kg谷赖胰岛素或门冬胰岛素 ArnoldsS etal ExpClinEndocrinolDiabetes2010 118 662 4 谷赖胰岛素代谢效应 起效速度均显著优于门冬胰岛素 p 0 0146 p 0 0421 22 谷赖胰岛素药代动力学特点小结 1BeckerRH etal DiabetesObesMetab2009 11 60 8 4BolliGB etal DiabetesObesMetab2011 13 251 72ArnoldsS etal ExpClinEndocrinolDiabetes2010 118 662 4 5LuzioSD etal DiabetesResClinPract2008 79 269 753HeiseT etal DiabetesObesMetab2007 9 746 53 Vs常规人胰岛素 RHI 1型糖尿病 比RHI更快速 更早的控制血糖 作用时间更短1Vs赖脯胰岛素在肥胖与非肥胖的非糖尿病人群中 起效更快速3在肥胖2型糖尿病患者中 更好的控制餐后血糖波动5Vs门冬胰岛素在健康肥胖人群中 比门冬胰岛素更快吸收2在肥胖2型糖尿病患者中 更好的控制餐后血糖波动4 23 3 谷赖胰岛素 灵活的注射时间 谷赖胰岛素注射时间不受进餐限制 赖脯胰岛素需餐前15分钟给药 必要时也可餐后立即给药 门冬胰岛素需餐前5 10分钟给药 必要时也可餐后立即给药 参见各药品说明书 谷赖胰岛素可在餐前0 15分钟或餐后立即注射 24 谷赖胰岛素餐前 谷赖胰岛素餐后 谷赖胰岛素餐前或餐后均可给药 注射时间更灵活 2型糖尿病患者谷赖胰岛素餐前餐后注射疗效相似 一项为期52周的多中心 随机 开放性试验 纳入716例2型糖尿病患者 接受每日一次甘精胰岛素注射 联合或不联合二甲双胍 以及餐前或餐后皮下注射谷赖胰岛素 R Ratner A Wynne S Nakhle etal Diabetes ObesityandMetabolism 2011 13 1142 1148 25 p ns SoloStar使用方便 患者满意度高 一项观察性 开放 多中心 前瞻性登记研究 评价中国糖尿病患者在临床实践中使用SoloStar注射笔的情况及满意度 1052例患者至少接受一次SoloStar并完成研究 ITT LeeWC etal