抗血小板治疗在缺血性卒中二级预防中实践与发展

抗血小板治疗在缺血性卒中二级预防中的实践与发展 100 2015 002 001 缺血性卒中二级预防 脑卒中二级预防的关键在于 对脑卒中病因的诊断及危险因素的认识医生应充分利用现有的有循证医学证据的检查手段 对患者进行全面的风险评估及病因诊断针对不同病因 并根据危险因素的多寡和严重程度 对不同复发风险的患者进行分层 制定出具有针对性的个体化的治疗方案 2010中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南 药物治疗主要内容 根据病因的进行的抗栓治疗可干预的危险因素的控制 200 2015 001 009 美国50年经验 卒中年复发率随着抗栓治疗的增加而降低 在过去50年里 卒中和血管事件发生率得到明显的降低 最重要的原因是血压控制的改善以及抗血小板药物的积极使用 对1960 2009年间的采用药物进行卒中二级预防的随机对照研究进行回顾 共纳入59项研究 对照组患者66157例 干预组患者70757例 HongKS etal Circulation 2011 123 19 2111 2119 200 2015 002 019 YusufS etal Lancet 2011 378 9798 1231 1243 PURE研究是一项前瞻性城乡流行病学研究 2003 1 2009 12 纳入来自17个不同收入水平国家的153996名成人 年龄35 70岁 其中自我报告的脑卒中事件2292例 PURE研究 与欧美国家相比 中国卒中二级预防药物临床应用明显不足 200 2015 002 021 2010ChinaQUEST研究 中国缺血性卒中二级预防现状并不乐观 药物依从性差 中国城市卒中二级预防现状 抗血小板药与降脂药用药依从性显著下降 WeiJW etal Stroke 2010 41 5 967 974 200 2015 002 022 ChinaQUEST研究 卒中照料与治疗生活质量 是一项在中国37个城市进行的多中心 前瞻性 62家医院参加的注册研究 纳入2006年连续5个月期间内因急性缺血性卒中或脑出血被收治入院的患者 年龄 15岁 分别在基线 知晓后尽快评估 出院时 卒中后3个月和12个月对患者进行四次评估 2010ChinaQUEST研究 停止抗血小板药物治疗的原因分析 WeiJW etal Stroke 2010 41 5 967 974 停用抗血小板治疗药物的原因 200 2015 002 023 血小板在动脉粥样硬化血栓斑块形成和发展中发挥重要作用 狭窄的动脉粥样硬化血管在高切应力下血小板粘附 活化和聚集是动脉血栓形成的基础 JuanF etal EuropeanHeartJournal 2004 25 1197 1207 200 2015 002 010 2002ATC荟萃分析 抗血小板治疗是卒中二级预防的有效途径 AntithromboticTrialists Collaboration BMJ 2002 324 7329 71 86 2002年抗栓试验协作组发表的一项荟萃分析 共纳入287项随机临床研究 其中抗血小板治疗安慰剂对照研究共涉及135000例患者 不同抗血小板方案对照研究共涉及77000例患者 200 2015 002 011 长期坚持抗血小板治疗显著降低72 5 缺血性卒中复发再住院风险 BurkeJP etal CurrMedResOpin 2010 26 5 1023 1030 坚持抗血小板治疗定义为出院后未中断氯吡格雷或阿司匹林 缓释双嘧达莫治疗处方 未坚持治疗定义为前一次处方药服完后30天内未再配药 缺血性卒中复发再住院风险坚持治疗vs未坚持治疗HR 95 CI 0 275 0 134 0 564 美国大型医疗保健项目数据库中的回顾性报销数据分析 纳入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林 缓释双嘧达莫治疗的缺血性卒中患者 随访1 5年 200 2015 002 012 权威指南高级别推荐长期抗血小板治疗用于缺血性卒中二级预防 2012美国ACCP 9缺血性卒中抗栓和溶栓治疗指南 对非心源性缺血性卒中患者 推荐长期阿司匹林 75 100mg d 氯吡格雷 75mg d 阿司匹林 缓释双嘧达莫 25mg 200mgbid 或西洛他唑 100mgbid 治疗优于无抗血小板治疗 1A 口服抗凝药 1B 联合氯吡格雷和阿司匹林 1B 在推荐的抗血小板方案中 推荐氯吡格雷或阿司匹林 缓释双嘧达莫优于阿司匹林 2B 或西洛他唑 2C GuyattGH etal Chest 2012 141 2Suppl 7S 47S 200 2015 002 013 阿司匹林通过使COX 1不可逆乙酰化进而抑制TXA2发挥抗血小板作用 1 WeiC Lau etal PharmaceuticalResearch Vol 23 No 12 December2006 阿司匹林抑制TXA2激活血小板聚集的作用路径 100 2015 002 002 1977年 AITIA研究首次证实阿司匹林可预防卒中复发 1977年发表于美国 Stroke 的一项研究首次证明阿司匹林可以预防卒中复发 安慰剂组TIA比率远远高于阿司匹林组 20vs8 两组患者随机化后6个月的临床结果 1 FieldWS etal Stroke 1977 8 3 301 314 100 2015 002 003 此后 阿司匹林用于缺血性卒中预防的疗效被更多研究证实 1 RuthM etal CurrNeurolNeurosciRep 2013 13 327 100 2015 002 004 荟萃分析显示 阿司匹林预防缺血事件疗效有限 13 1 AlgraA vanGijnJ JNeurolNeurosurgPsychiatr 1996 60 197 199 100 2015 002 005 荟萃分析 增加阿司匹林剂量不能减少缺血事件发生率 1 AlgraA vanGijnJ JNeurolNeurosurgPsychiatr 1996 60 197 199 100 2015 002 006 ATC荟萃分析 增加阿司匹林剂量不能减少血管事件发生率 1 AntithromboticTrialists Collaboration BMJ 2002 324 7329 71 86 2002年抗栓试验协作组发表的一项荟萃分析 共纳入287项随机临床研究 其中抗血小板治疗安慰剂对照研究共涉及135000例患者 不同抗血小板方案对照研究共涉及77000例患者 100 2015 002 007 低剂量阿司匹林已显著增加胃肠道出血风险 尤其是Hp感染患者 1 KawasakiK etal DigDisSci 2014Nov1 2 A LANAS etal AlimentPharmacolTher2002 16 779 786 3 中国幽门螺杆菌科研协作组 现代消化及介入诊疗 2010 15 5 265 10 100 2015 002 008 大型Meta分析结果显示 阿司匹林显著增加任何大出血 胃肠道大出血和颅内大出血事件发生风险 1 McQuaidKR LaineL AmJMed 2006 119 8 624 638 100 2015 002 009 2009年ATTMeta分析 阿司匹林显著增加颅外大出血的发生风险 2009年ATTMeta分析 纳入6项一级预防研究以及16项二级预防研究 1 AntithromboticTrialists ATT Collaboration etal Lancet 2009 373 9678 1849 1860 100 2015 002 010 2009年ATTMeta分析 阿司匹林显著增加出血性卒中的发生风险 2009年ATTMeta分析 纳入6项一级预防研究以及16项二级预防研究 1 AntithromboticTrialists ATT Collaboration etal Lancet 2009 373 9678 1849 1860 100 2015 002 011 学术界始终致力于寻找比阿司匹林疗效及安全性更优的药物 100 2015 002 012 血小板在动脉粥样硬化血栓斑块形成和发展中发挥重要作用 狭窄的动脉粥样硬化血管在高切应力下血小板粘附 活化和聚集是动脉血栓形成的基础 JuanF etal EuropeanHeartJournal 2004 25 1197 1207 1 Warden B A etal Nat Rev Neurol 8 223 235 2012 2 BiochemicalPharmacology Vol 59 pp 347 356 2000 不同于阿司匹林 氯吡格雷选择性抑制ADP与P2Y12受体结合 多途径抗血小板聚集 100 2015 002 013 氯吡格雷用于治疗缺血性卒中的证据不断增加 1 RuthM etal CurrNeurolNeurosciRep 2013 13 327 100 2015 002 014 CAPRIE研究 氯吡格雷与阿司匹林的头对头对照研究 目的 比较氯吡格雷75mg d和活性对照阿司匹林325mg d的有效性和安全性 方法 双盲 随机 多中心 前瞻性研究 16个国家的384个中心 人群 19185位患者 已排除阿司匹林不耐受患者 缺血性卒中 6个月心肌梗死 MI 35天外周动脉病随访1 3年 平均1 9年 主要复合终点 缺血性卒中 心梗和血管性死亡 1 CAPRIESteeringCommittee Lancet 1996 348 9038 1329 1339 100 2015 002 015 CAPRIE研究 氯吡格雷较阿司匹林可显著降低包括卒中在内的缺血性终点事件发生风险8 7 1 CAPRIESteeringCommittee Lancet 1996 348 9038 1329 1339 前瞻性 随机 双盲研究 共纳入19185例近期缺血性卒中 心梗或外周动脉病患者 随机接受氯吡格雷75mg d或阿司匹林325mg d 100 2015 002 016 CAPRIE研究 对合并糖尿病患者 氯吡格雷较阿司匹林显著降低缺血性终点事件发生风险 1 BhattDL etal AmJCardiol 2002 90 6 625 6282 HirshJ etal ArchInternMed 2004 164 19 2106 2110 来自CAPRIE针对合并糖尿病患者的亚组研究 纳入3 866例患者 终点事件包括心梗 卒中 血管性死亡或因缺血 出血再入院 100 2015 002 017 CAPRIE研究 对伴缺血性卒中史患者 氯吡格雷较阿司匹林显著降低缺血性终点事件发生风险 P 0 045 来自CAPRIE针对既往有缺血性卒中史患者的的亚组研究 纳入4496例既往有缺血性卒中或心梗史的患者 患者平均随访1 6年 其中12 8 的患者坚持用药达3年 终点事件包括心梗 卒中 血管性死亡 1 RinglebPA etal Stroke 2004 35 2 528 532 P 0 039 100 2015 002 018 2014最新研究 氯吡格雷较阿司匹林显著降低缺血性卒中复发风险 1 LeeM etal BMJOpen2014 4 e006672 回顾性队列研究 纳入2003 2009年诊断为缺血性卒中的台湾患者1884例 所有患者均在卒中发生后接受至少30天的阿司匹林治疗 后改为氯吡格雷74 6mg d治疗或阿司匹林100 9mg d继续治疗 平均随访时间2 4年 100 2015 002 019 2014最新研究 氯吡格雷降低复合终点事件的疗效更优 1 LeeM etal BMJOpen2014 4 e006672 主要终点事件 所有类型卒中 包括缺血性和出血性 心梗 100 2015 002 020 ASOP研究 氯吡格雷显著增加缺血性卒中患者5年无复合血管事件生存率和5年总生存率 1 MilionisHJ etal ArchMedRes 2011 42 6 443 450 复合心血管事件 卒中复发 心梗 不稳定心绞痛 冠脉血运重建 主动脉瘤破裂 外周动脉粥样硬化血管病变 猝死 雅典5年回顾性研究 纳入1228例使用氯吡格雷或阿司匹林治疗的首发急性缺血性卒中患者 氯吡格雷组平均剂量为75mg d 平均治疗随访39个月 阿司匹林组的平均剂量104mg d 平均治疗随访41个月 最长达5年 100 2015 002 021 氯吡格雷和阿司匹林的抗血小板机制不同导致出血机制及风险不同 阿司匹林 氯吡格雷 1 JeffreyS etal MAmJCardiol2013 112 737e7452 olecularmechanismofClopidogrelandAspirintherapy inducedbleedingepisodes 100 2015 002 022 CAPRIE研究 氯吡格雷胃肠道出血风险显著低于阿司匹林 1 CAPRIESteeringCommittee Lancet 1996 348 9038 1329 1339 前瞻性 随机 双盲研究 共纳入19185例近期缺血性卒中 心梗或外周动脉病患者 随机接受氯吡格雷75mg d或阿司匹林325mg d 100 2015 002 023 卒中危险分层工具ESSEN评分中所列危险因素大部分为血管因素 ESRS EssenStrokeRiskScore 是基于CAPRIE研究卒中亚组的卒中预测模型 有助于分层评估缺血性卒中患者的长期复发风险 CAPRIESteeringCommittee Lancet 1996 348 1329 39 0 2分 低危患者 3 6分 高危患者 7 9分 极高危患者 200 2015 001 005 2014最新研究 氯吡格雷较阿司匹林显著降低颅内出血风险 1 LeeM etal BMJOpen2014 4 e006672 100 2015 002 024 荟萃分析显示 与双抗相比 阿司匹林颅内出血事件发生风险相当 而氯吡格雷可显著降低颅内出血事件发生风险 1 LeeM etal AnnInternMed 2013 159 463 470 纳入7项长期随访1年以上的随机对照研究的荟萃分析 共涉及患者39574例患者 双抗指阿司匹林联合氯吡格雷 双嘧达莫中的一种 100 2015 002 025 CAPRIE研究 氯吡格雷因胃肠道不良反应导致的停药率低于阿司匹林 P 0 05 1 CAPRIESteeringCommittee Lancet 1996 348 9038 1329 1339 100 2015 002 026 因为出血风险与获益无法平衡 2014年FDA不支持阿司匹林用于卒中一级预防 FDA回顾数据后 认为这些证据不足以支持阿司匹林用于心脏病发作和卒中一级预防在一级预防获益不明确的情况下使用阿司匹林 可能造成相关的严重风险 包括增加胃出血和脑出血的风险 1 http 100 2015 002 027 2009年ATT荟萃分析 阿司匹林用于卒中一级预防 颅外大出血发生风险显著增加 2009年ATT研究 纳入6项一级预防研究以及16项二级预防研究进行荟萃分析 1 AntithromboticTrialists ATT Collaboration etal Lancet 2009 373 9678 1849 1860 100 2015 002 028 2012年Meta分析 阿司匹林用于卒中一级预防出血风险升高70 共纳入9项随机安慰剂对照 不少于1000例患者参与的阿司匹林一级预防研究 共涉及患者102621例 平均随访6 2年 1 SeshasaiSR etal ArchInternMed 2012 172 3 209 216 与安慰剂相比 阿司匹林总出血风险升高了70 100 2015 002 029 2014JPPP研究 阿司匹林用于亚洲人群卒中一级预防出血风险显著增加85 JPPP研究纳入了日本14464例年龄在60 85岁的参与者 来自1007个初级保健诊所 因高血压 血脂异常或糖尿病就诊 随机接受非盲法的阿司匹林治疗组 100mg d 或非阿司匹林治疗组 1 IkedaY etal JAMA Epubaheadofprint 2014 11 17 对于年龄 60岁 且存在动脉粥样硬化危险因素的日本患者 每日低剂量阿司匹林不显著降低心血管死亡 非致死卒中和非致死心梗组成的复合终点风险 但出血风险显著增加85 100 2015 002 030 JPPP研究结果提示 使用阿司匹林进行卒中一级预防需要考量出血风险 JPPP研究结果与此前的一级预防研究 主要包括极低危者 结果在很大程度上是一致的 除了相比西方人群 亚洲人群使用阿司匹林的的颅内出血风险更高极低危险患者不应使用阿司匹林进行一级预防 甚至更低剂量也不应使用虽然某些风险水平患者在使用阿司匹林一级预防时获益可能超过风险 但不能确定风险水平 2 GazianoJM etal JAMA Epubaheadofprint 2014 11