抗菌药物合理应用原则

抗菌药物合理应用原则 药剂科冯欣 Contents 过去近70年细菌耐药性的三个变化趋势 1 1940 1960 青霉素时代 解决了链球菌和葡萄球菌感染 但逐渐出现葡萄球菌耐药2 70年代 头孢菌素时代 革兰阴性菌 包括铜绿假单胞菌的耐药3 90年代 万古霉素时代 革兰阳性菌耐药问题的再次出现 MRSA 肠球菌感染增加 静脉导管的使用也使凝固酶阴性葡萄球菌的感染增加 面临三大耐药问题 1 革兰阴性杆菌中的 内酰胺酶问题 特别是ESBLs AmpC酶所致耐药问题2 MRSA的继续增加 并出现首先发生在肠球菌而现在发生在葡萄球菌中的耐万古霉素问题3 其他细菌的耐药问题 尤其非发酵菌耐药 细菌耐药机制 1 细菌产生灭活酶灭活抗菌素2 细菌降低外膜通透性阻止或减少抗菌素进入菌体3 细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗菌素泵出菌体外4 细菌改变靶位蛋白 如产生亲和力极低的青霉素结合蛋白 PBP 2a 不与抗菌素结合 抗菌药物合理使用的策略 一 抗菌药物合理使用的管理策略1 抗菌药物临床应用专项治理活动2011年活动方案2012年活动方案2 抗菌药物临床应用管理办法 中华人民共和国卫生部第84号 二 抗菌药物合理使用的技术策略 医院药事管理政策沿革 2009年6月卫办医政发 2009 107号 2009年3月卫办医政发 2009 38号 2008年3月卫办医发 2008 48号 2004年8月卫医发 2004 285号 抗菌药物临床应用指导原则 卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床合理应用的通知 卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 卫生部办公厅关于加强克林霉素注射剂临床使用管理的通知 2012年4月卫生部令第84号 抗菌药物临床应用管理办法 2007年5月 2011年1月 抗菌药物临床应用管理办法 抗菌药物临床应用管理办法 已于2012年2月13日经卫生部部务会审议通过 现予以发布 自2012年8月1日起施行 部长陈竺签署 第一章总则 6条 第二章组织机构和职责 7条 第三章抗菌药物临床应用管理 21条 第四章监督管理 11条 第五章法律责任 7条 第六章附则 3条 总计六章59条 确定使用目录 设定应用指标 指导合理使用 监测应用状况 反馈监测结果 采取改进措施 抗菌药物临床应用管理办法 2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案 限定使用权限 第一章总则 目的管理范围 全身用药治疗细菌 支原体 衣原体 立克次体 螺旋体 真菌等病原微生物所致感染性疾病病原的药物不包括治疗结核病 寄生虫病和各种病毒所致感染性疾病的药物以及具有抗菌作用的中药制剂监管部门 卫生行政部门适用范围 各级各类医疗机构抗菌药物临床应用管理工作应用原则 安全 有效 经济 第一章总则 管理方法 分级管理非限制使用 是指经长期临床应用证明安全 有效 对细菌耐药性影响较小 价格相对较低的抗菌药物 限制使用 指经长期临床应用证明安全 有效 对细菌耐药性影响较大 或者价格相对较高的抗菌药物 特殊使用 指具有以下情形之一的抗菌药物 1 具有明显或者严重不良反应 不宜随意使用的抗菌药物 2 需要严格控制使用 避免细菌过快产生耐药的抗菌药物 3 疗效 安全性方面的临床资料较少的抗菌药物 4 价格昂贵的抗菌药物 抗菌药物分级管理目录由各省级卫生行政部门制定 报卫生部备案 第二章组织机构和职责 医疗机构主要负责人是本机构抗菌药物临床应用管理的第一责任人设立管理机构 多部门联合工作制定管理工作制度设立感染科或感染工作组临床药师提供技术支持设立微生物检测室定期培训 考核 第三章抗菌药物临床应用管理 制定采购目录 妇产科医院 40 未备案不得采购严格控制品规 一品两规目录原则上2年调整一次 最短不得少于1年 调整要有依据优先使用 国家基本药物目录 内药物由药学部门统一采购特殊使用药物 临时采购药物 临床提出申请 不得超过5例 次 建立遴选制度 设立相应的工作组分级管理使用 医师处方权限制特殊使用药物 不得在门诊使用 越级使用24hr 医师定期考核 培训 一 药品管理法 执业医师法 抗菌药物临床应用管理办法 处方管理办法 医疗机构药事管理规定 抗菌药物临床应用指导原则 国家基本药物处方集 国家处方集 和 医院处方点评管理规范 试行 等相关法律 法规 规章和规范性文件 二 抗菌药物临床应用及管理制度 三 常用抗菌药物的药理学特点与注意事项 四 常见细菌的耐药趋势与控制方法 五 抗菌药物不良反应的防治 第三章抗菌药物临床应用管理 控制指标 抗菌药物品种 妇产医院 含妇幼保健院 不超过40种同一通用名称注射剂型和口服剂型各不超过2种头霉素类抗菌药物不超过2个品规三代及四代头孢菌素 含复方制剂 类抗菌药物口服剂型不超过5个品规 注射剂型不超过8个品规碳青酶烯类抗菌药物注射剂型不超过3个品规氟喹诺酮类抗菌药物口服剂型和注射剂型各不超过4个品规深部抗真菌类抗菌药物不超过5个品种住院患者抗菌药物使用率肿瘤医院不超过40 妇产医院不超过60 门诊患者处方比例门诊不超过20 急诊不超过20 第三章抗菌药物临床应用管理 抗菌药物使用强度 妇产医院不超过40DDD肿瘤医院不超过30DDD儿童医院不超过20DDD微生物标本送检率接受限制使用级抗菌药物治疗的住院患者抗菌药物使用前微生物检验样本送检率不低于50 接受特殊使用级抗菌药物治疗的住院患者抗菌药物使用前微生物送检率不低于80 预防给药时机住院患者手术预防使用抗菌药物时间控制在术前30分钟至2小时 剖宫产手术除外 使用疗程I类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30 I类切口手术患者预防使用抗菌药物时间不超过24小时乳腺疾病手术患者原则上不预防使用抗菌药物 第三章抗菌药物临床应用管理 应有预警机制第三十五条医疗机构应当对以下抗菌药物临床应用异常情况开展调查 并根据不同情况作出处理 一 使用量异常增长的抗菌药物 二 半年内使用量始终居于前列的抗菌药物 三 经常超适应证 超剂量使用的抗菌药物 四 企业违规销售的抗菌药物 五 频繁发生严重不良事件的抗菌药物 第四章监督管理 第四十三条卫生行政部门应当将医疗机构抗菌药物临床应用情况纳入医疗机构考核指标体系 将抗菌药物临床应用情况作为医疗机构定级 评审 评价重要指标 考核不合格的 视情况对医疗机构作出降级 降等 评价不合格处理 第四十四条医疗机构抗菌药物管理机构应当定期组织相关专业技术人员对抗菌药物处方 医嘱实施点评 并将点评结果作为医师定期考核 临床科室和医务人员绩效考核依据 第四十五条医疗机构应当对出现抗菌药物超常处方3次以上且无正当理由的医师提出警告 限制其特殊使用级和限制使用级抗菌药物处方权 第四十六条医师出现下列情形之一的 医疗机构应当取消其处方权 一 抗菌药物考核不合格的 二 限制处方权后 仍出现超常处方且无正当理由的 三 未按照规定开具抗菌药物处方 造成严重后果的 四 未按照规定使用抗菌药物 造成严重后果的 五 开具抗菌药物处方牟取不正当利益的 第四章监督管理 第四十六条医师出现下列情形之一的 医疗机构应当取消其处方权 一 抗菌药物考核不合格的 二 限制处方权后 仍出现超常处方且无正当理由的 三 未按照规定开具抗菌药物处方 造成严重后果的 四 未按照规定使用抗菌药物 造成严重后果的 五 开具抗菌药物处方牟取不正当利益的 第四十七条药师未按照规定审核抗菌药物处方与用药医嘱 造成严重后果的 或者发现处方不适宜 超常处方等情况未进行干预且无正当理由的 医疗机构应当取消其药物调剂资格 第四十八条医师处方权和药师药物调剂资格取消后 在六个月内不得恢复其处方权和药物调剂资格 第五章法律责任 第四十九条医疗机构有下列情形之一的 由县级以上卫生行政部门责令限期改正 逾期不改的 进行通报批评 并给予警告 造成严重后果的 对负有责任的主管人员和其他直接责任人员 给予处分 一 未建立抗菌药物管理组织机构或者未指定专 兼 职技术人员负责具体管理工作的 二 未建立抗菌药物管理规章制度的 三 抗菌药物临床应用管理混乱的 四 未按照本办法规定执行抗菌药物分级管理 医师抗菌药物处方权限管理 药师抗菌药物调剂资格管理或者未配备相关专业技术人员的 五 其他违反本办法规定行为的 第五章法律责任 第五十条医疗机构有下列情形之一的 由县级以上卫生行政部门责令限期改正 给予警告 并可根据情节轻重处以三万元以下罚款 对负有责任的主管人员和其他直接责任人员 可根据情节给予处分 一 使用未取得抗菌药物处方权的医师或者使用被取消抗菌药物处方权的医师开具抗菌药物处方的 二 未对抗菌药物处方 医嘱实施适宜性审核 情节严重的 三 非药学部门从事抗菌药物购销 调剂活动的 四 将抗菌药物购销 临床应用情况与个人或者科室经济利益挂钩的 五 在抗菌药物购销 临床应用中牟取不正当利益的 第五章法律责任 第五十一条医疗机构的负责人 药品采购人员 医师等有关人员索取 收受药品生产企业 药品经营企业或者其代理人给予的财物或者通过开具抗菌药物牟取不正当利益的 由县级以上地方卫生行政部门依据国家有关法律法规进行处理 第五十二条医师有下列情形之一的 由县级以上卫生行政部门按照 执业医师法 第三十七条的有关规定 给予警告或者责令暂停六个月以上一年以下执业活动 情节严重的 吊销其执业证书 构成犯罪的 依法追究刑事责任 一 未按照本办法规定开具抗菌药物处方 造成严重后果的 二 使用未经国家药品监督管理部门批准的抗菌药物的 三 使用本机构抗菌药物供应目录以外的品种 品规 造成严重后果的 四 违反本办法其他规定 造成严重后果的 抗菌药物合理使用的技术策略 1 根据细菌耐药监测结果 决定抗菌药物使用策略2 根据抗菌药物PK PD相关性 制定抗菌药物使用策略 1 浓度依赖性抗菌药物的PK PD指证 2 时间依赖性抗菌药物的PK PD指证3 根据感染严重程度分级制定抗菌药物使用策略4 根据耐药现状制定抗菌药物换药策略5 抗菌药物的联合用药策略 1根据细菌耐药监测结果决定抗菌药物使用策略 各国细菌耐药监测结果有的细菌对某类药物的耐药率很大差别 如 喹诺酮类对大肠杆菌耐药率 我国高达50 以上 明显高于欧 美各国 泌尿系感染用药策略 如 我国监测结果肺炎链球菌对青霉素的耐药率 R 低于某些欧美国家和亚洲某些地区 我国PRSP低于5 PISP约为10 20 肺类链球菌感染用药策 2根据PK PD相关性制定抗菌素使用策略 1 浓度依赖性抗菌药物 包括喹诺酮类 氨基糖苷类 四环素 克拉霉素 甲硝唑 判定本类药物能否达到满意疗效的指证为 PK PD AUC MIC AUIC 或Peak MICAUIC 12 5Peak MIC 10 12 5 PK Pharmacokinetics 药代动力学PD Pharmacodynamics 药效动力学AUC 曲线下面积 PK参数 Peak 血峰浓度 PK参数 MIC 最低抑菌浓度 PD参数 浓度依赖性抗菌药物 药物浓度是决定临床疗效的因素 即药物浓度升高 杀菌活性增强 首剂效应FEE 细菌暴露于氨基糖苷类抗菌素后 很快出现抗菌药物的杀菌作用暂时的 可逆的不应答反应的现象 即适应性耐药 但喹诺酮类药物更多的是诱导一个真正的耐药 而非适应性耐药 后效应PAE 时间依赖性抗菌药物 2 时间依赖性抗菌药物 包括 内酰胺类 林可霉素类 红霉素及糖肽类抗菌素等评价时间依赖性抗菌药物治疗方案是否能达到杀菌目的的指标为 Time MIC T MIC Time MIC 40 50 一般可达到满意杀菌效果 T MIC 60 70 能达到很满意杀菌效果 T MIC是指在治疗药物的药时曲线上 用该药对主要致病菌的MIC90值做标线 求出超过MIC90的血药浓度维持时间占给药间隔时间的百分率 Time MIC计算举例 时间依赖性且半衰期较短 内酰胺类药物浓度维持在病原菌的MIC以上的时间 对于病原菌的清除甚为关键 这类抗菌药物的浓度在MIC的4 5倍时杀菌作用即处于饱和状态 盲目加大剂量毫无意义 使用不当可使药物浓度维持在亚致死状态时间依赖性且抗菌活性持续较长 大环内酯类此类药物要兼顾血药峰浓度 AUC 血清药物浓度超过MIC的持续时间 3抗菌药物的分级管理原则 非限制使用 经临床长期应用证明安全 有效 对细菌耐药性影响较小 价格相对较低的抗菌药物 严格掌握抗菌药物使用指征 住院医师限制用药 与非限制使用抗菌药物相比较 这类药物在疗效 安全性 对细菌耐药性影响 药品价格等某方面存在局限性 不宜作为非限制药物使用 主治医师特殊用药 不良反应明显 不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物 新上市的抗菌药物 其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少 或并不优于现用药物者 药品价格昂贵 高级职称 5抗菌药物的联合用药策略 合理联合提高抗感染疗效减少细菌产生耐药性减少不良反应发生率或减轻不良反应不合理联合菌群失调 二重感染导致细菌发展多重耐药增加不良反应发生率或加重不良反应程度 各种致病菌抗菌药物选择举例 感染致病菌抗菌药物选择可供更换的抗菌药 革兰阳性球菌金黄色葡萄球菌耐酶青霉素 一代头孢菌素 红霉素 MSSA 苯唑西林新大环内酯类 林可霉素邻氯西林类 氨基糖苷类 碳青霉氟氯西林烯类 重症 耐金黄色葡萄球菌糖肽类抗菌素 新糖肽类抗菌素或新抗阳性 MRSA 万古霉素球菌抗菌药物联合以下一去甲万古霉素种抗菌药 利福平 呋西地酸替考拉宁莫西沙星 加替沙星肺炎链球菌 PSSP 青霉素 氨苄西林一代头孢菌素 红霉素新大环内酯类 新喹诺酮类肺炎链球菌 PISP 青霉素 氨苄西林新氟喹诺酮类 重症者用头孢阿莫西林 克拉维酸噻肟或头孢曲松头孢呋辛注射剂肺炎链球菌 PRSP 头孢噻肟头孢呋辛 阿莫西林 克拉维酸头孢曲松头孢妥仑匹酯 头孢噻肟或孢曲松 新氟喹诺酮类万古霉素 去甲万古霉素 替考拉宁 各类致病菌抗菌药物选择举例 感染致病菌抗菌药物选择可供更换的抗菌药物 革兰阴性非发酵杆菌铜绿假单胞菌 1 头孢他啶单独或 1 环丙沙星 阿洛西林 美洛联合环丙沙星或西林或哌拉西林联合氨基联合氨基糖苷类糖苷类 2 碳青霉烯类 2 替卡西林 克拉维酸 3 哌拉西林 他佐巴坦 3 氨曲南 环丙沙星或氨基糖苷类 4 头孢哌酮 舒巴坦 5 头孢吡肟 四代 非典型致病菌肺炎支原体新大环内酯类 阿奇霉素新氟喹诺酮类 左氧沙星 莫西肺炎衣原体拉霉素 沙星 加替沙星 克那沙星 新大环内酯类 罗红霉素 多西环素军团菌红霉素单独或与利副平阿奇霉素 克拉霉素 多西环素联合或与新喹诺酮联合复方磺胺甲噁唑 螺旋菌科幽门螺杆菌克拉霉素四环素 多西环素 新大环内酯类新喹诺酮类 各类致病菌抗菌药物选择举例 感染致病菌抗菌药物选择可供更换的抗菌药物 革兰阳性杆菌 需氧 炭疽杆菌青霉素 氨苄西林新氟喹诺酮类 左氧沙星 环丙沙星 氧氟沙星莫西沙星 加替沙星 革兰阳性杆菌 厌氧 艰难梭状芽孢杆菌甲硝唑 万古霉素替硝唑 去甲万古霉素头霉素类 头孢西丁 头孢替坦 结核分枝杆菌四联化疗 抗结核基本药 异烟肼 利副平 乙胺异烟肼 利副平 链霉素丁酮 吡嗪酰胺对氨基水杨酸 乙胺丁醇二联化疗 吡嗪酰胺 利福喷汀异烟肼 利副平丙硫异烟肼三联化疗 二联化疗为基础可联合吡嗪异烟肼 利副平 吡嗪酰胺或另一个以上基本药可酰胺组成三联化疗 ContaminationofHandsandEnvironment Firstcleaning thendisinfection ifappropriate 合理的预防应用抗菌药物 不同类别切口的感染率 切口分类是决定是否进行抗菌药物预防的重要依据不同类别切口的感染率有显著不同 据Cruse统计清洁切口 类 1 清洁 污染切口 类 7 污染切口 类 20 污秽 感染切口 类 40 预防性应用抗菌药物的适应证 类切口手术时间较短者尽量不用抗菌药物 类清洁手术 时间长 创伤大 涉及重要脏器 一旦发生感染后果严重者 如开颅 心脏和大血管 眼内手术 骨关节 门脉高压症手术 类清洁手术病人有感染高危因素 糖尿病 营养不良 免疫低下 高龄 类清洁手术使用人工材料或人工装置的手术 类 清洁 污染 切口及部分 类 污染 切口手术 主要是进入胃肠道 呼吸道 女性生殖道的手术严重污染的 类切口及 类切口 应治疗性使用抗菌药物 不属于预防 抗菌药物给药时机与手术感染率的关系 2847例选择性清洁或清洁污染切口ClassenDC etal NEJM1992 326 5 281 286 抗菌药物应该在皮肤切开前0 5 2小时或麻醉诱导开始时使用 围术期抗菌素选药的原则 临床围术期选药结合手术部