【毕业学位论文】（Word原稿）iPrMgCl促进的格氏试剂对二酮的高效加成-化学合成

1 第一章 前言 氏试剂的性质 剂是有机化学中最实用和最多能的试剂之一，以法国著名化学家名字来命名。 1发现格氏试剂之前，烷基锌试剂与醛、酮的反应是合成醇的常用方法。但是由于烷基锌试剂的一些特点 (如 :活性有限、产率不高等 )，它的应用也有很大的局限性。烷基卤化物 (以与镁在醚类溶剂中反应生成可溶的格氏试剂，格氏试剂与 羰基 化合物的反应要比有机锌试剂 好得多。用格氏试剂合成醇类、 羧酸 和烃基化合物，在适用范围、产率和操作等方面都优于烷基锌试剂。法国 科学家 因此获得了 1912 年的诺贝尔化学奖。 氏试剂的制备方法 代烃与金属镁的反应 6 由卤代烃与镁在醚类溶剂中直接反应 ， 是制备 剂最广泛使用的方法 (式 l)。 格氏试剂的制法是将卤代烃 (常用氯代烷或溴代烷 )乙醚溶液缓缓加入被乙醚浸泡着的镁屑中，加料速度应能维持乙醚微沸，直至镁屑消失，即得格氏试剂。反应是放热的，如果反应起动迟钝，可加一小粒碘来启动，一旦反应开始，乙醚发生沸 腾后，乙醚的蒸气足以排除系统内空气的氧化作用，但不允许有水。格氏试剂易与空气或水反应，故制得后应就近在容器中反应。氯乙烯和结合在烯碳上的氯不能在乙醚中与镁反应，如用四氢呋喃代替乙醚，可制得氯化乙烯基镁试剂。这种试剂有人称为诺曼试剂。为了更好地启动镁与卤代烃的反应，可用少量 1，2别是乙醚中如有少量水时，二溴乙烷与镁很快反应，生成溴化镁和乙烯，溴化镁有去水干燥作用，新鲜的镁与给定的卤代烃就可反应生成需要的格氏试剂。 格氏试剂在醚的稀溶液中以单体形式存在，并与两分子醚络合，浓溶液中以二聚体存在 。 通常，各种 卤代烃 和镁反应都可以生成格氏试剂。不过，不同的 卤代烃 与镁反应活性有差异。一般来讲，当烷基相同时，碘代烷最易反应，氟代烃活性最差 2 际上还没有人用氟代烃制格氏试剂。 当卤素 原子 不变时，苄基 卤代烃 和 烯丙基 卤代烃活性最高，乙烯基卤代烃活性最低： 3 o 2 o 1 o 氏试剂对水十分敏感，其次为 后为 实上，凡是具有活泼氢的化合物都可以和格氏试剂反应，例如醇、末端 炔烃 、伯胺及羧酸等。因此，在制备格氏试剂时，应该使用无水试剂和干燥的仪器。 格氏试剂与空气中的氧气会发生反应的 方程式 如下： 2 = 2 过，在以乙醚作 溶剂 的格氏反应中，由于乙醚的 蒸气压 较大，反应液被乙醚气氛所包围，因而空气中的 体对反应的影响不明显。 具体使用哪种醚做溶剂 ， 主要决定于底物的反应性和产物的溶解性 ， 通常乙醚是合适的溶剂。对于反应活性低的卤代烃 ， 需要选用高沸点的醚 ， 例如 四氢 呋喃 来提高反应的温度。在苯或烷烃溶解中卤代烃与镁不能反应。 有些官能团容易与格氏试剂反应 ， 所以 含这些官能团的卤代烃不能用这种传统的方法制备格氏试剂 ， 例如含 C=O、 氏试剂的反应 与含活泼氢的烃的反应 (氢 格氏试剂 与 活泼氢 的反 应是制备烷烃的方法之一： H)X 应原理 : 此反 应实现的是由活泼的卤代烃制备的格氏试剂同活泼卤代烃基之间的偶连。 因为这几个反应只能实现不活泼的烃基的偶连，而由格氏试剂实现的偶连反应不仅引入了活泼基团，而且由于它的特殊结构还可以实现不同的烃基之间的偶连。 . 意义：由卤代烃的烃基通过偶 3 连反应制备各种烃类，这些反应类型对于合成中碳链的增长有着非常重要的意义 。 素 果卤代烃中含有可能与格氏试剂作用的官能团时 ， 可以考虑卤素 式 4)。 利用卤素 以合成其他传统方法难以制得的含有多个 官能团的芳基、杂环、烯基和烷基格氏试剂，再进行亲核加成或者偶联反应生成预期的含有多官能团的产物。 属 格氏试剂的烃基可取代部分 金属卤化物 的卤原子，生成其它 有机金属化合物 ： 2 2 3 3机镉化物可用于合成 酮 ，烷基铝是烯烃加氢聚 合的催化剂之一。 12。 格氏试剂的组成和结构 13 剂在溶剂中不是简单的 而是几种组成平衡共存 (l)。 4 l M. B.; J. 5 2001） 格氏试剂在醚的稀溶液中以单体形式存在，并与两分子醚络合，浓溶液中以二聚体存在。 平衡位置与溶剂 、 浓度 、 R 基的性质以及温度都有关系 。 进一步研究表明 :格氏 试剂在溶液里的结构也受 上 述因素影响 。 例如 :在四氢吠喃中 ， 相当大的浓度范围以 的形式存在 。 仅仅在乙醚溶液里 (95%， 64% ()。有趣的是，加入化学计量的二乙基锌、乙 基锂、 （ R)到确是 另一种构型的产物。但是其他烷基或者芳基 与 2,2,2入二乙基锌， （ R)氯乙烷和四氢呋喃做溶剂，产率和 都下降了（最高 83%）。 of I) to ,2,2 007, 2193） 化剂量的三 烷基锌络合物 (最近， 他的同事发展了一个在催化剂量的从氯化锌原位生成的三烷基锌 (合物的 (的存在下， 酮与格氏试剂高效的烷基 化反应 。 39取代了之前化学计量的烷基锂试剂形成 单廉价的氯化锌作催化剂在目前的合成方法来说具有非常重要的优势。连芳基酮如苯甲酮和格氏试剂的烷基化产率都不高，但在氯化锌的催化下（ 10%）得到了期望的烷基化产物 13，而 抑制了副产 物 14 的产生 ()。有趣的是，异丙基氯化镁在 10%氯化锌的催化下，不仅可以和芳基酮反应，也 可以和烷基酮反应，尽管 反应的抑制作用大于促进作用 ()。 有特殊的例子， 22是当格氏试剂加入的时 候，期望的烷基化就会下降。在 方法中， 100模的反应以 81%的产率生成 220 (0)。 11 %) 3a %) 4a t Pr u H n 9491 8425 7114 7562 7411 5043 5751 9692 9999 0090 00 1572 2986 1014 2481 2326 914 00 00 00 a %) in %) 5a %) 6a 531 011 556 038 1633 012 020 636 3629 08 043 - a %) in 0 8, 757） 12 在 1 中展示出了一个貌似合理的催化循环，包括在氯化锌催化酮和格氏试剂烷基化中的过渡形态的装配。这个独特的催化系统基于三烷基锌络合物先， 成 和 合成 3酮配合成 部分，形成椅式构象六元环，然后 R 激活底物，然后伴随着 再生，相关产物生成。这个催化系统的关键点在于与有机格氏试剂相比， 低了碱性，增强了亲核性。 1 8, 757） 氏试 剂与 1,31934 年， 道了从氨基镁卤化物得到的 各种酮合成 120 年后， 现 率 25%3。在一些反应中，不饱和酮替代了羟基酮被分离出来，这说明产物有明显的脱水作用。 道了支链酮和异丙基氯化镁生成 率 30%这三种方法本质上是偶联反应，只有在支链酮存在的情况下才能达到 50%或是更高的产率。 道了 二酮合成 45。这个反应得到了几种的 基、苄基卤化镁和二苯甲酰甲烷反应。然而用同样的方法用格氏试剂和乙酰丙酮反应，却没有分离出纯的 用格氏试剂在温和条件下合成 是 腙的水溶液中通过水解作用重新获得了酮， 7%甲醛加成得到的腙中置换分离了出来。 格氏试剂和 2,4甲醇中用酸性交换树脂做催 化剂成功的用乙酰丙酮和苯基氯化镁合成化合物 I 产率 60%用苯基溴化镁进行了进一步研究，对 I 可以耐受羟基酮脱水作用。 13 I 有机镁试剂和 三级二醇。 王小平 49 做了苯乙酮和丙酮的 成反应， 1993 年， 化学计量的功的催化了 (2)92, 这 些都对我们的研究有借鉴意义。 2 1993,105, 7.） 结论 以上对酮和金属有机试剂高效合成三级醇研究 进展进行了回顾，尽管酮和有机金属试剂的反应有着各种预料到或预料不到的困难，但是这个领域仍然是当今有机化学研究中最前沿、发展最快的领域之一。以上为三级醇的合成提供了各种实用的催化方法论 71级醇催化合成的新趋势是在温和条件下，尽可能小量的使用金属有机试剂和催化剂合成更多功能化的三级醇 81 14 第三章 进的格氏试剂对二酮的高效加成 立题依据 第二章中阐述了有机金属试剂 与酮生成三级醇的一些方法， 我们试图用简单的格氏试剂和 1,3反应得到三级醇。 关于这方面的研究 ， 文献报道的很少。 格氏试剂和 5。 后来 格氏试剂和 2,4甲醇中用酸性交换树脂做催化剂成功的用乙酰丙酮和苯基氯化镁合成化合物 0%见 。 1993年， 化学计量的 功的催化了 2，最高产率达到 88%。 但是以上研究却显现出明显的缺点： 首先 ， 初用 格氏试剂和 羟基酮 45，所用的 二苯甲酰甲烷 ， 然而用同样的方法用格氏试剂和乙酰丙酮反应，却没有分离出纯的 说明其底物适用性不广。 酸性交换树脂 催化以 60%产率生成化合物 I，这个反应需用 吉拉尔特试剂处理 ，比较麻烦，产率也不是 很 理想，而且后来他们也尝试了 一系列 的改进，但是都没有成功 。 研究虽然在产率方面有了很大提升，但是 备需 用 高温下减压干燥 1制得，且需要在零下三十度条件下反应，反应条件不够温和，并且添加的是化学计量的 我们这项研究正好填补了上述缺点，用 简单易得的 异丙基氯化镁作催化剂 ，用 苯基溴化镁和 1,3三级醇，整个反应过程条件温和，操作简单，反应时间短，底物和格氏试剂的适用性都非常好。 果讨论 验条件筛选 氏试剂用量的筛选 本实验主要是研究苯基格氏试剂对 1,3加成， 单纯的苯基格氏对1,3成的产率较低，通过 增大苯基格式 的用量也没办法提高产率，但是我们 偶然 发现反应加入异丙基氯化镁，会使产率有很大的提高，但是究竟需要化学计量的异丙基氯化镁，还是催化剂量的异丙基氯化镁就能高效的催化反应，我们以乙酰丙酮为例 做了进一步探讨 。 15 of a %)b 1 09% 2 07% 3 08% 4 1% 5 1% 6 5% 7 3% 8 9% 9 0% 10 1% 11 0% 12 9% 1 0.5 HF 0 h. 0% 由 的数据可看出，当 反应中没有添加异丙基氯化镁时随着苯基格氏量的增加，反应产率有一定提高，当增加到 4 倍量时，产率达到 77%，再增大量时产率也没有明显的提高。但是，当加入异丙基氯化镁以后，产率有明显的提高，随着异丙基氯化镁量的增加，产率也从 81%上升 到 93%，但是当增加到0.2 20%）以后，再增大量产率没有提高，当加到化学计量（ 量）时，产率反而有一定的下降。如果用化学计量的异丙基氯化镁，而减少苯基格氏的量时，产率下降非常明显。因此，异丙基氯化镁和苯基 溴化镁 的最优用量是20%和 量。 最初 ，我们 根据 报道，想通过添加化学计量的异丙基氯化镁来提高产率，但是 根据以上条件筛选的结果，我们欣喜地发现催化剂量的异丙基氯化镁能很好的提高加成产率，为我们后来的工作奠定了很好的基础。 为催化剂的格氏试剂的选择 我们选择了 6 种格氏试剂作对比，看其对苯基格氏对 1,3成的促进作用 （以乙酰丙酮为例） 。 16 a 20%） %)b 1 - 59 2 7 3 0 4 7 5 2 6 0 6 3 a 1:.2 1 HF 0 h. 0% 由 的数据可 看出，添加溴代格氏试剂异丙基溴化镁和叔丁基溴化镁会抑制苯基格氏对 1,3加成， 而氯代的格氏试剂明显能促进加成，其中效果最好的是异丙基氯化镁，因此选择异丙基氯化镁作为反应的催化剂。 应温度的影响 反应温度对反应有一定的影响， 温度太低，反应速度过慢，容易形成副产物，而使得反应产率降低。若反应温度过高，反应太过剧烈，也容易产生副产物。 of ) %)e 1b 0 87 2c 25 89 3d 40 93 a 1:.2 1 HF at 0% b 0 2 h. h. h. 其中，异丙基氯化镁和苯基溴化镁都是在 0下滴加，然后转入到对应的温度下反应， 由 的数据可以看到， 温度对反应影响不大， 40时反应产率较高，如果再升高的话，可能会导致产物脱水，因此，将 40定 为 反应最适温度。 17 至此，各项反应条件均已筛选和优化完毕。最佳条件： 1 : 1 溶剂， 40 反应 4 h，产率达到 93%。 最佳条件下 格氏试剂和二酮加成的适用性 格氏试剂 适用性 的探讨 氏试剂 对称二酮（ 乙酰丙酮 ） 的加成 的适用性 为了检测反应体系对各种格氏试剂的适用性，在以上得到的最佳条件下，我们尝试了各种格氏试剂与二酮的加成反应。 of a )b 1 2 3 4 5 6 18 )b 7 8 9 10 11 12 a 1:.2 1 HF at 0 h. 0% 从 以看出，其他 溴代 格氏试剂也同样适用于 此 系统 ，无论是芳基格氏试剂还是烷基格氏。 氯代格氏 苯基氯化镁因为其活性较低，加成产物的产率较低 （ ） 。 芳基格氏对乙酰丙酮的加成效果都 比较好 好，无论是苯基上带推电子基团的， 如 2， 3， 4 位上甲基取代 和 4 位甲氧基取代的苯基格氏试剂（ 、 9、 11） ， 还是带吸电子基团，如 2243,5 、 4、 7、 8） ，产率都不错 。推电子基团中除了 2 位甲基取 19 代的苯基格氏以外，其他产率均在 85%以上，吸电子基团除了炔基以外，其他也均在 85%以上， 21%，带强吸电子基团 3,53%。 烷基格氏试剂相对于芳基格式来说，产率偏低一些， 但除了 异丁烯格氏产率只有 60%以外（ 2），其他的均在 80%以上 。 从以上分析可以看出，在 格氏试剂的适用性还是比较广的， 无论是芳基格氏还是烷基格氏均能的到很好的产率。 氏试剂对不对称二酮（ 11， 3 加成 的适用性 以上检测了格氏试剂对对称二酮加成的适用性，作为不对称二酮的代表，我们同时也做了格氏试剂对 11， 3适用性。 of 3a )b 1 2 3 4 20 )b 5 6 7 a 1:.2 1 HF at 0 h. 0% 从 以看出， 相对于对称二酮（ 乙酰丙酮） ，不对称二酮 （ 11， 3格氏试剂适用性方面似乎更好一些，无论是芳基格氏还是烷基格氏，无论是吸电子基团取代的苯基格氏还是推电子基团取代的，或是杂环格氏，产率均比较好。 尤其是异丁烯溴化镁 （ ） ，对乙酰丙酮的加成产率只有60%，而对 11， 3率却上升到了 86%。 还有 21， 37%，而我们在与乙酰丙酮的加成中却只找到很少的产物。 反应过程中，可能也有苯基端羰基加成产物生成，但是相对较少，而且我们没有分离出另一位置的加成产物。 物 适用性 的探讨 称二酮底物的适用性 为了进一步拓展底物的范围，在以上最优条件下我们做了不同种类的 对称 二酮与苯基格氏试剂的加成， 如下表： of 21 )b 1 2 3c 4 5 6 a 1:.2 1 HF at 0 h. 0% 从上表 以看出， 芳基二酮取得了非常好的结果，并且 苯环上三个位置（邻、间、对） 有取代基的 芳基二酮 均取得极好的结果 （ 、 4、 5、6）。 小位阻的烷基取代也得到了非常高的 产率（ ）。对于强吸电子基团 三氟甲基 取代的底物（ ），结果不是那么令人满意。 对称二酮底物的适用性 以上对称二酮底物取得了不错的结果 ， 我们对不对称二酮底物的适用性也做 22 了探讨， 如下表： of a )b 1 2 3c 4 5 6 a 1:.2 1 HF at 0 h. 0% 从 可以看出，这个体系对于不对称 1,3， 苯基格氏对 23 底物 1（ 成时出现了另一位置的加成产物 26a，其 他底物 在反应过程中可能也有苯基端羰基的加成产物，但是没有分离出来，所以也没有确认。 苯基和官能化苯基取代的底物产率都比较好 ， 但 是杂环取代的不对称二酮，产率明显不如人意。尤其是呋喃基取代的，产率仅 18%，可能是由于强吸电子基团三氟甲基存在的缘故。 总之，尽管有一些底物不如人意，但是总体来说还是不错的，相对于之前格氏试剂与酮加成底物的局限性，此研究 不仅 极大的拓宽了底物的范围， 还 显示出高效的位置选择性， 对今后 酮 与格氏 试剂 的加成反应提供了一定的借鉴意义。 结论 1. 首次发现使用廉价易得的异丙基氯化镁（ 以促进各类格氏试剂与 1,3高产率达 96%，是一种新的、高效的三级醇的合成方法。 2. 格氏试剂适用范围较广，多种类型的格氏试剂都可以高效的对 3. 相比之前格氏试剂反应中 反应体系中很少有发生脱水作用， 极大 的提高了加成产物的产率。 4. 良好的底物适用性 是本项工作的又一大进步 ， 之前用格氏试剂和 酮反应生成我们这个反应体系在底物适用性方面相较之前有很大突破。 5. 反应条件温和， 添加物成本低廉，原料易制备 ； 整个体系中没有添加任何添加剂，也不需要更换溶剂，操作简单。 第四章 实验部分 剂与仪器 所有反应严格在氩气保护条件下进行，需要用到的溶剂如 四氢呋喃购自上海试剂化工厂，并按照标准规定程序进行干燥处理。所有的反应均采用薄层层析法 (进行监测反应进度，所得产率都是由柱层析法纯化产物得到。反应试剂包括 种底物等试剂购于国内外试剂公司。格氏试剂是以经典方法自行制备，并根据相关文献报道的方法对它们的浓度进行标定。 1H 3C m 400 磁共振仪记录（均以 高分辨质谱 (均用 47e 质谱仪测定。 24 应操作步骤 物的合成 R=对应的甲酯和对应的甲苯丙酮按 溶于干燥的 干燥的 滴的加入到 液中 ，整个反应体系用氩气保护，滴加过程在冰浴下进行，滴加时间尽量短。滴加完之后，将反应温度尽快的升到 20，然后再 30下搅拌 50 分钟停止反应。溶剂抽干得到棕色固体，固体用乙醚洗涤，然后抽干。浅棕色固体加入到少量冰水中，滴加比例为 底物： 33%盐酸 =1 33%的盐酸，边滴边搅拌。有褐色固体生成，过滤后得到的固体用蒸馏水洗涤，晾干过柱纯化。 R=2对称底物的合成方法与上面相同。 验步骤 将 1酮用 1释， 在冰浴下逐滴滴加到用氩气保护的异丙基氯化镁中，在冰浴下反应半小时，然后滴加 格氏试剂， 40反应 4h。反应完毕后，将反应液迅速倒入到 250%的加冰的乙酸溶液中淬灭反应，然后用乙醚萃取三次，将乙醚溶 液用水洗两遍，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，抽干，过柱纯化，核磁确认结构。 25 产物谱图解析 4). 93%); 1H 00m,5H),s,1H),=H),s,3H),s,3H) 42） . 91%); 1H 400 m,7H), s, 1H), J=2H), s, 3H), s, 3H); 13C 75 m/z (M+) 1543） . 87%); 1H 400 m,4H), s,1H), s,3H), J=2H), s, 3H), s,3H). 44） . 81%) (; 1H 400 0 (m, 5H), s, 1H), J=2H), s, 3H), s, 3H). 45） . 84%); 1H 400 s, 1H), J=2H), s, 3H), m, 15H), s, 3H). 13C 100 26 m/z (M+) 1246） . 80%); 1H 400 s, 1H), J=2H), s, 3H), m, 1H), d, J=H), d, J=H). 4-(3,547） . 93%); 1H 400 0 (m, 3H), s, 1H), J=2H), s, 3H), s, 3H). 13C 100 m/z (M+) 134-(8） . 86%); 1H 400 2 (m, 4H), s, 1H), J=2H), s, 3H), s, 3H). 49） . 88%); ; 1H 400 m, 4H), s, 1H), J=2H), s, 3H), s, 3H) , s, 3H). 410） . 83%); 1H 400 m, 4H), s, 1H), J=2H), s, 3H), s, 3H) , s, 3H). 27 411） . 88%); 1H 400 m, 4H), J=2H), s, 3H), s, 3H) , s, 3H). 412） . 60%); 1H 400 s, 1H), J=