【毕业学位论文】（Word原稿）基于氢键催化的不对称串联反应研究

兰州大学硕士学位论文 基于氢键催化的不对称串联反应研究 1 第一章 叔胺 对称 催化 串联反应 研究进展 联反应 有机合成这门科学发展到 二十一世纪 已进入一定的瓶颈期， 当前 能源 、 环境 、健康 已 成为人们关注的焦点，这 对合成化学提出了新要求。基于此 改造传统的合成方法， 发展 原子经济型 、 环境友好的 合成 反应 显得尤为 重 要 。 串联反应主要是指在反应条件，反应试剂以及催化剂没有变化的情 况下有两个或多个化学键 以及 多个 立体 中心形成 的转化， 且 在反应过程中每一步 后续的转化都是建立在前一步形成的化学键或者官能团的基础之上。 与传统的合成方法相比 ， 串联反应 最主要的特点就是高效 、 环保。 尤其 是有机小分子催化的串联反应，其反应条件温和、操作简单，符合原子经济与环境友好的要求，而且易于实现手性调控。因此，有机小分子催化的串联反应近年来受到学术界广泛关注，并取得长足发展。 胺 对称 催化 串联反应 研究进展 近十年来，不对称有机小分子催化已成为有机化学领域最为引人注目的研究方向之一。目前在不对称催化领域，有机小分子催化已经发展成为与金属催化、酶催化具有同等地位的研究热点。伴随着有机小分子催化研究的逐渐完善 与深入，基于有机小分子催化的串联反应研究也取得了突破性成果。这类 反应同时具备小分子催化与 串连反应 的 优点，能够以廉价易得的原料，通过简单的操作、在温和的反应条件下，高产率高选择性地实现多手性复杂化合物的构筑。同样利用这些反应可合成许多结构新颖，且具有潜在生物活性的新化合物。在小分子催化串连反应的诸多催化模式中，叔胺 文将对该方向发展进行综述。 2007 年，王卫教授研究小组报道了在奎宁衍生的硫脲 1化下，邻巯基苯甲醛 1不饱和酰亚胺 1间的 联反应 2。该反应催化剂用量仅为 1 ，在 1,27%的产率、 99%的 对映选择性，大于 20:1 的非对映选择性 获得具有三个手性中心的目标产物 1 在该串联反应中， 硫脲催化剂 通过 其结构中的 三级胺与巯基发生酸碱作用 从而 活化巯基，而另一个底物中的不饱和酰亚胺基团则是通过与催化剂兰州大学硕士学位论文 基于氢键催化的不对称串联反应研究 2 中的硫脲 基团 的 氢键 作用 来实现活化 ， 这也是立体控制的关键所在。 该反应的普适性较强，反应底物范围较为宽泛。 后王卫小组又报道了奎宁 硫脲催化下硝基烯 1邻巯基肉桂酸酯 1联反应 3。 以甲苯为溶剂，在 2 的催化剂量的促进下 ( 高选择性的得到含三个手性中心的 苯并六元硫代杂环 。 由于硫亲核试剂与硝基烯烃的高活性 ， 同类催化剂催化的 应 往往 难 以 获得高的选择性。 但是本 反应最终 却 以优异的立体选择性 得 到目标产物。 作者猜测 这个反应过程并不是简单的 联，可能存在其他的一些过程。经过验 证 发现 在该串联反应中， 存在一定的动态动力学拆分的过 程 。 由于硝基强的吸电子能力，使得与其相连的亚甲基氢具有很强的酸性，所以在发生第一步后， 与催化剂构型匹配的中间体 会发生下一步转换，而构型与催化 剂 不 匹 配 的 中 间 体 则 会 经 历 一 个 逆 程 ， 之 后 在 发 生联反应 ,最终以 94%的产率， 95% 的对 映 选择性，大于30:1 的非对 映 选择性得到产物 1 010 年，龚流柱小组报道了基于邻苯二胺骨架衍生的叔 胺硫脲催化剂 1 形式上的 4+2 环加成反应 。以 剂 1活性烯烃 1反应底 物 ， 在 10 的催化剂催化下，以 4 分子筛为添加剂，以二氯甲烷为溶剂，经历 应历程 4，最终以优异的收率，高立体选择性地得到螺环兰州大学硕士学位论文 基于氢键催化的不对称串联反应研究 3 吲哚酮结构 ( 010年，肖文精研究小组报道了基于手性邻苯二胺与环己二胺 骨架 衍生的多氢键双功能催化剂 1该催化 剂作用下硫醇 1硝基烯烃 1间可以发生 联反应 5。以二氯甲烷为溶剂，在室温条件下以高达 92 % 的产率 , 96 % 对映选择性和大于 19:1的非对映选择性，得到含 有 连续三个手性中心的 目标 化合物 1反应催化剂用量小 (3 )，反应条件温和 ， 反应的底物范围宽 泛。 文精小组于 2010 年报道了 双功能叔胺 - 硫脲 催化 剂 1化 的应 。在 10 催化剂的促进下， 以 1 1反应 底物， 室温反应 2h， 最终以高达 96% 的产率， 大于 99% 的对 映 选择性，95:5 的非对 映 选择性 获得具有三个立体手性中心的 结构 1 值得注意的是， 一般来讲极性质子性溶剂不利于氢键介入的催化反应 ，但是在该反应中，使用异丙醇作为 反应 溶剂反而可以获得最优的结果 6。 兰州大学硕士学位论文 基于氢键催化的不对称串联反应研究 4 组 于 2010 年 报道了 奎宁硫脲 1化的 联反应 ，以 1,3溴代硝基烯 1反应底物，以三氯甲烷为溶剂 ，碱 为添加剂， 最终获得 含两个手性中心 的 二氢呋喃 结构 1反应中 通过硫脲基团以及三级胺部分活化底物并控制立体选择性 。二氢呋喃作为重要的合成砌块，以及生物活性分子的主要骨架，其不对称合成一直以来 都是 合成研 究的热点， 这一串联反应为 二 氢呋喃类化合物的获得提供了 便利 7。 010年袁伟成小组报道了 含活性羟基的奎宁衍生物 催化的 四氢 吡喃螺环氧吲哚类化合物的合成 。 反应通过催化剂中的羟基结构与底物形成氢键控制反应的选择性， 以保护的靛红 1二腈 1酰丙酮化合物 1反应底物，添加 4分子筛 ， 在 二氯甲烷 中 经历 程 ，以最高达 97%的产率， 97%的对映选择性获得 四取代的手性产物 18。 兰州大学硕士学位论文 基于氢键催化的不对称串联反应研究 5 011 年 究小组报道了有关于螺环氧吲哚类化合物的 不对称合成。 反应中应用奎宁硫脲作为催化剂，催化溴代硝基甲烷 1靛红衍生的活性烯烃 1生 联反应 。以 为溶剂，在碳酸钠的促进下，室温反应 2即可以以高达 99%的产率， 19:1 的非对 映 选择性，以及 98%的对 映 选择性得到 环丙烷螺环氧吲哚的结构 1时 高 选择性 地 构筑 三个手性中心，其中还包括一个手性季碳的结构。双 功能 催化剂 奎宁硫脲的应用 可以实现协同 催化 ，硫脲基团通过氢键作用活化亚胺结构，溴代的硝基甲烷则可以通过三级胺的活化从而与合适的 体反应 (。 年王剑小组报道了 24H 色烷酮类 化合物 的合成，以手性硫脲 1化促进丙二腈 1 底物 1生 串联反应 。以 二氯甲烷 为反应 溶剂， 在 碳酸锂 的 促进 下 最终以 81的产率 , 74的对 映 选择性 获得目标产物 10。 兰州大学硕士学位论文 基于氢键催化的不对称串联反应研究 6 环氧吲哚结构作为一类广泛存在于天然产物活性分子中的结构骨架，在合成上一直是化学家们研究的热点 。 2011 年 ， 组报道了 有机小分子 催化的 联反应 14， 他们以 基于轴手性的萘胺的手性骨架 以及 金鸡纳生物碱 衍生的多氢键双功能 催化剂 1催化剂，以二氯甲烷为溶剂，在室温条件下催化三 位取代的吲哚酮衍生物 1另一分子吲哚酮衍生的 生 联反应，以优异的结果 成功的构筑了 含三个手性 季碳中心的多取代螺环吲哚酮 类 化合物 1 产率 高达94 % ， 非对 映 选择性 大于 99:1，对映选择性则达到了 96 % 11。 论与展望 小分子催化的串联反应能够高效的实现复杂天然产物的构筑，与传统的合成方法相比，有 机小分子催化的串联反应不仅在催化剂的使用上有所突破，反应历程上也弥补了传统反应的不足。因此在过去的几年中这一反应取得了许多的突破性进展。 本章 对进几年的 叔胺 化的串联反应 研究进行了综述。 随着 不对称催化及串联反应的不断发展， 有机小分子催化的串联反应将会在人们模仿自然界合成的道路上发挥重要的作用。从而提高人 们 获取手性物质的能力。 兰州大学硕士学位论文 基于氢键催化的不对称串联反应研究 7 参考文献 1 of a) D., C., M. R. M. 2007, 46, 1570b) X., W. by 2008, 6, 2037c) A., X., M., R. 2009, 13, 1432. d) C., M., D. as a in 2010, 2, 167e) A., R. 2011, 111, 47032 L., J., H., H., W., W. by J. 2007, 129, 10363 J., H., H., W., A 2008, 47, 41774 X. , Q. Y., . Q. . W. a of a 2010, 49, 83795 Q., 4 + 2 of in 2010, 12, 10086 J., F., 2011, 13, 808811 7 M., A., U. 2010, 12, 56808 G., J. 2011, 17, 28422845. 9 a 2010, 12, 31323135. 10 Q., K., J. of a 2J. 2011, 17, 778111 B., N. R., C. F. of in a a 2011, 3, 473兰州大学硕士学位论文 基于氢键催化的不对称串联反应研究 8 第二章 方酸酰胺 不对称 催化 合成 二氢吡喃 类化合物 究背景 1,2不对称 合成 中的应用。 发展高效、简洁的 方法， 合成结构复杂天然产物分子或者高度官能团化的 分子， 已成为化学界目前来说比较热门的一个研究方向 。但对于目前的合成手段来说 这 仍是一项很大的挑战。 所以发展新的具有多种反应性质的分子逐渐成为化学家追求 的 目标。 与 1,3 二羰基化合物在合成上的应用相比，尽管 1,2是将其作为亲核体 应用 的研究报道 还是 相对较少。 自 1835 年首次由 组合成 以来，由于其相对较多的反应活性中心，使得 1, 2基 类化合物在有机合成中的应用越来越广泛 。 但是 1,2 这类化合物酮羰基的亲电性会由于其邻位羰基的存在而 大大 提高 3，这就导致此类化合物在反应过程中无可避免的发生分子自身的聚合 4。 所以发展合适 于此类化合物的活化模式 就显得十分必要。 2004 年 组 最早 报道了 有关于 脯氨酸四唑 促进的丙酮酸乙酯和三氯乙醛 的 不对称 交叉 应 5,6。 这也是最先利用 1, 2行合成 的例子。 2010 年 人报道 了环己二胺衍生的硫脲催化的 1, 2 2硝基烯 2 应 ， 以 优异 产率 和 选择性得到合成价值很高的 反式加成产物 2经过研究表明催化剂的 段在反应 的选择性控制 中发挥了关键性的作用。 1,2 性也具有亲电性， 利用二羰基化合物的这一特点， 该小组发展了 一个假 的 三组分反应， 反应中 一分子的二羰基化合物 与两分子的硝基烯 相继发生 应， 以 61%的 产率， 98%的对 映选择性以及 20:1 的非对 映 选择性 得 到 含有六个手性中心的 的环己烷 类衍生物2a。 兰州大学硕士学位论文 基于氢键催化的不对称串联反应研究 9 面提到 1, 2有双亲 性 （亲核性，亲电性 ） ， 其实 2005 年探索过 1, 2季酮酸类化合物 合成 中的应用 8a。 另一个合成 异季酮酸类化合物 的方法是由 组报道的， 以苯并咪唑脯氨酸的衍生物 2 为催化剂，催化 醛 2生羟醛化 联 反应 (b，最终 以 44的产率， 76对应选择性得到化合物 2 , 2其他的 1, 2酸酯，酮胺酯）相比由于 1, 2 反应性，所以更容易应用于进一步转化。 组于 2009 年首次报道了 1, 2。在该报道中 组应用脯氨醇硅醚催化剂 2过烯胺 /亚胺活化模式，催化 1, 2 , 应，高产率高对 映 选择性的得到双环产物 2后通过简单的转化在选择性不降低的情况下获得三取代的七元环产物 2。 兰州大学硕士学位论文 基于氢键催化的不对称串联反应研究 10 后 不久， 组和 赵刚 小组 差不多同时 分别 独立 报道了 与上述相似的 串联反应。 应用 双功能催化 剂催化 硝 基烯 与 1, 2生联 反应 10， 这一对应选择性的串联 反应 同样可以得到相同的 双环产物 ， 尽管产物的非对应选择性在一定程度有所降低 。 成具有 两个 相邻 手性季碳 中心的 双环产物。 组 以 茚 为 骨架 衍生得 叔胺 以其 催化 二酮 2具有双亲电性的 , 生 联 反应 ， 以 较为优异 的产率和选择性 得到了 在合成上具有很高应用价值的 二氢 吡喃类衍 生物 211。 了上述的有关于 1,2构筑上的应用，在 的构筑上 1,2组 于 2012 年 首次以酮酯 2 为亲核试剂 ，使用手性胍 2为 催化剂 ， 成功的 构筑了 ，实现了底物 并以较为优异的结果 得到目标产物 22。 兰州大学硕士学位论文 基于氢键催化的不对称串联反应研究 11 了能更直接的对手性丁内酰胺或者是 与其 相关的含氮五元杂环进行官能团化，我们小组决定探索 一全新的 1, 2且具有丁内酰胺类五元杂环的合成价值。从合成 角度 而言 ， 这类化合物不仅具有亲核性 ， 而且具有很好的亲电性 ，为实现进一步转化奠定了基础 。 2012 年我们小组报道 了 脯胺醇硅醚 2化的 肉桂醛2 联反应。 待肉桂醛反应完全一锅中加入色胺 2高产率 ，高对应选择性的得到 化合物 2这一反应过程 就是利用了 1, 2 二羰基化合物的双亲性 进而 达到合成目的 13。 过去很长的一段时间里，化学工作者在 1, 3应用上做了广泛的研究， 而 1, 2无人问津，只是在出现较难的转化时才会 考虑到 其高活性的羰基 。 近期的研究报道充分证明了 1, 2。 以这类双亲物质 作为反应物，以合 适的活化模式催化反应 ， 可以 快速构筑 光学活性的五、六、七元环 结构 。 就目前来说，合成工作者主要集中于 化合物作为 亲核体 的研究， 研究层次还比较浅 ， 在接下来的时间里会有更多更新的这方面开创性的 工作 出现。 果与讨论 本章主要对 1,2 有机 合成领域 的应用做了较系统的 综述 。 虽兰州大学硕士学位论文 基于氢键催化的不对称串联反应研究 12 然 1, 2但是相对于 1, 31, 2目前来说相关方面的研究还是较少（局限于 1, 2， 酮酰胺类底物）。 1, 2仅具有亲电性，也具有很好亲核性 ，这一特点使 得 1, 2化结束的 后续反应中得以进一步转化 ， 从 而 成为更为有用的合成中间体 ， 增加了反应产物的复杂性以及多样性。过去的研究主要集中于利用 这类化合物的 活性羰基进行合成上的转化，而 近几年的研究 则将注意力 更多的 集中于 这类化合物的亲核特性 。 受叔胺 化剂通过氢键 活化不饱和酮 酯 方面工作的启发，我们设想，在碱的作用下， 1, 2生酮式到 烯醇式的 转化，形成 碳 负离子，而不饱和酮 酯 底物则可以使用氢键作用进行活化 。所以我们使用 双功能叔胺 催化反应底物 发生 联 反应，不对称 的 合成 二氢吡喃类 化合物 ( 这类化合物作为转化中间体在合成化学、农药化学以及材料化学等方面都占据着重要的位置 。 反应设计 应条件 优化 叔胺 催化剂能够通过氢键 作用有效的 活化不饱和酮酯 ，基于该策略的不饱和酮 酯 参与的不对称 成反应 ， 应有很多文献报道。因此， 我们使用 不饱和酮酯 3a 和 1, 2 做为模型反应底物，来考察反应 的可行性 , 并对反应进行 优化 ， 结果见 我们首先以 5 丙氨酸衍生的方酸酰胺 1a 为催化剂， 以 甲苯 为溶剂，室温 搅拌 24 小时 ， 测不饱和酮酯反应完全，体系只产生一个新点，经 鉴定 表明新点为目标化合物 4a， 产率 77 %， 对映选择性 75 %。基于此我们设想可能是反应进行的过程中底物 2 的结构发生了变化，导致反应产率不是很高。所以接下来我们试图通过催化剂的筛选提 高选择性以及产率。 将监测反应时间固定在 24 小时 之后 我们考察了环己二胺手性骨架 衍生 的方酸酰胺催化剂 1b，反应的产率和对映选择性都有提高 ()。 通过调研文献，金鸡纳碱衍生的方酸酰胺 类 催化剂 在 催化不饱和酮酯 成反应 中， 往往能获得较好的选择性 。 我们合成了奎宁定 方酸酰胺 1c，二聚 方 酸酰胺 1d，奎宁 方酸酰胺 1e 和辛克宁定 方酸酰胺 1f。考察结果表明 1c、 1d、 1e、 1 基于氢键催化的不对称串联反应研究 13 都 方 酸 酰 胺催化剂 功能 叔胺 化合成 化合物条件筛选 t(h) %) %) 1 a 4 77 75 2 b 4 85 c 4 70 d 4 29 92 5 e 4 78 96 6 f 4 37 94 7 1e 4 74 96 8 e 4 74 92 9 e 4 52 92 10 e 4 66 84 11 e 4 84 94 12 e 4 44 90 131 e 4 77 96 142 e 4 77 95 15 e 40 6 90 16 e 40 5 80 96 173 e 40 3 95 1 2:1 : 3a ; 2 4 3 1:1 兰州大学硕士学位论文 基于氢键催化的不对称串联反应研究 14 可以催化该反应发生， 但是只有 催化剂 1e ()获得了 优异的结果。产率 78%，对应选择性 96%。 在确定了最 优 的催化剂 之 后，我们 继续 考察反应 的 溶剂效应 ，希望能够 通过溶剂 筛选来 进一步提高反应效率。 筛选 结果表明以非质子 非极性的甲苯 (1)作溶剂可以 获得最好 的选择性 ，但是在 好 产率 ，而 且反应速率较快。 基于以上结论 反应产率还是不尽如人意 ，所以我们通过添加 4 分子塞以及调整反应物比例的方式来提高产率，但是均没有达到预想的效果。 而且 在反应的过程中我们观测到随着反应时间的加长底物 2 会发生变化，由此我们设想这可能是影响产率的主要原因。 所以我们试图 通过 提高 反应温度来加快反应速率。 当我们使用 反应溶剂， 1e 为催化剂，温度提高到 40 反应时间 大大 缩短 (5)。同样的条件当使用甲苯为溶剂时反应产率 也有所提高，反应时间 缩短到只需要几个小时 (6)。 基于此我们设想着 使用1:1) 为反应溶剂 来达到目地，果然当使用此 混合溶剂 为 反应 溶剂，1e 为催化 剂 ， 反应温度为 40 件 下，只需 时 反应即可结束，并得到最优 结果 ： 83% 的产率 , 95% 的对应选择性 。 接下来 我们对 联反应的底物范围进行了考察，结果如 示： 芳环上取代基的电子效应和位置效应对反应选择性没什么明显的影响：推电子取代基 (4和吸电子 (43取代基都能取得 较为满意的 结果，但是推电子取代基的反应时间明显变长；对于邻位取代基无论是推电子 (2还是吸电子 (2取 代基的反应时间 也都 明显加长。间位取代基 (33和对位取代基 (44对反应产率以及选择性的影响则 不是很大。此外，大位阻的含萘取代基的不饱和酮酯 (0) 和含杂原子的底物如噻吩取代的不饱和酮酯 (1) 也能 取 得到不错的结果 。当 1,2位 也能顺利进行，并且得到预期的结果。 值得注意 的是，环状的不饱和酮酯也能应用到这一反应中来 (8)。 兰州大学硕士学位论文 基于氢键催化的不对称串联反应研究 15 应 底物 拓展 应底物范围拓展 1 3 t(h) %)b %)c 1 n 3 95 2 n 6 94 3 4n H 1 74 94 4 4n H 1 93 5 3n H 1 79 93 6 4n H 0 92 7 3n H 2 94 8 2,4n H 1 93 9 2n H 3 82 92 10 1 75 94 11 n H 1 74 92 12 3 90 13 3n H 0 90 14 4n H 2 88 92 15 3,4n H 0 93 16 2n H 2 90 17 n 71 91 18 n H 12 60 90 a 0oC (0.3 3a (0.2 e (in 1.0 V:V=1:1). b c by 兰州大学硕士学位论文 基于氢键催化的不对称串联反应研究 16 定 产物绝对构型 通过 产物 4k 的 单晶衍射 (我们 得出 含 硫 原子的产物 4k 的绝对构型为 5S, 7S。 4k 的 X 射线衍射晶体结构 论 二氢吡喃 化合物做为一类重要的合成砌块， 在 药物化学 ， 有机合成化学，农药化学 以 及材料化学 中 都 有广泛的 应用 。我们 利用 方酸酰胺类 催化剂 的氢键活化模式，催化 , 2 简单不饱和酮 酯类化合物的不对称 联 反应，高对映选择性 的实现了 一系列含 手性二氢吡喃类 化合物 的不对称合成 ， 为 这类化合物 及其类似物提供了一种 高效 、简捷以及 绿色的合成方法 。反应产物中的 及半缩酮结构 都可 进一步发生多种化学 转化 。 验部分 器与试剂 所有新蒸使用的无水溶剂均严格按照标准方法进行除水、除氧处理，未经说明其它溶剂与药品均为从商业上获得的分析纯试剂； 反应均 使用薄层色谱分析(法 检测 ， 显色剂采用 5 % 硫酸的乙醇溶液、 5 % 磷钼酸的乙醇溶液或碱性高锰酸钾溶液 。反应产物 均 使用快速柱色谱 (分析方法 进行 分离纯化，柱层析硅胶 (200300 目 ) 和 薄层层析硅胶 (均为 商业上获得。柱层析洗脱剂体系中的 石油醚为 6090 光度用 41 型旋光仪测定，温度 20 核磁共振 数据用 核磁共振仪测定(内标 )；红外光谱用 70 红外光谱仪测定， 片兰州大学硕士学位论文 基于氢键催化的不对称串联反应研究 17 法；高分辨质谱 (用 I 型质谱仪测定；质谱用 谱仪 70 测定。对映体过量值用 定 (00 性柱，流动相：异丙醇与正己烷；流速： 1 物 合成 内酰胺的合成 14 将 丙烯酸乙酯 (15.5 g, 加入到 无水乙醇 (100 中 ， 之后 加 入胺类物质 (室温搅拌 2 天 。 将 金属钠 (4g, 切成块 加入到无水乙醇 (100 中 ， 制备液， 量取 草酸二乙酯 (23.7 于 上述 反应 体系中，然后将 2d 前 预 制的乙醇溶液加入到 反应 体系中，回流 约 时， 减压 蒸除 残余乙醇 ， 并将残余 物质 倾倒 入 盛有 300 水 的烧杯 中， 使用 6N 的盐酸酸化，冷却 这一热水体系 至 沉淀完全 析出 ， 过滤沉淀并 用乙醇重结晶得 产物 2。 取 上一步所得 产物 2 (2g) 于 250 圆底烧瓶中，加入 20%的盐酸 (150 加热 回流 3小时，冷却 反应体 系 ， 过滤 掉 体系中的 固体杂质， 加入 二氯甲烷 分层，水相用二氯甲烷 萃取 三 次 ， 合并萃取液，用无水 燥 ，真空 减压浓缩 ，得 产物 。 ,合成 (一般步骤 ) (1)间位 和 对位取代不饱和酮酯的合成 溶解苯甲醛于 3 中，加入丙酮酸，体系置于 0 搅拌，缓慢滴加 4.8 g/ 10 溶液 , 滴加完毕，将体系升温至 40 保持这一温度反应 1 小时 , 之后将体系置于 0 拌过夜，真空抽滤，滤饼用冰乙醇洗涤 三 次，冰乙醚洗涤一次干燥 得 钾盐。 0 分批将 入到无水乙醇中，在分批将钾盐加入到体系中，加毕兰州大学硕士学位论文 基于氢键催化的不对称串联反应研究 18 保持该温度反应 30 分钟 , 体系升至室温继续搅拌 2 小时 , 随后升 温至 60 应过夜。 减压浓缩 除 去残余溶剂。往体系中加入适量 二氯甲烷和水 分 层 , 有机相用水洗三次，无水 燥，减压浓缩，直接快速柱层析 得产物 。 (2)邻位取代及脂肪族不饱和酮酯的合成 15a,15b 于 干燥的甲苯 (200 中依次加入 24 189.1 13 , g, , 以及丙酮酸乙酯（ 1 , 体系加热回流，然后量取 三乙胺 (26.3 189.1 1.3 缓慢滴加于上述反应体系中，继续加热回流 2 小时 ，冷却 体系 并快速过滤，真空减压浓缩，除去甲苯 即 得粗产品，粗品减压蒸馏 (90 得产物 6。 量取脂肪族醛 (邻位取代的芳香醛 ) (206 于圆底烧瓶中，加入原 甲 酸三甲酯 (226 之后 将体系降温至 并 在氩气保护下加入 226 反应 20 分钟 后将 6（ 35.8 g, 206 的 二氯甲烷 （ 60 溶液 缓慢滴加入反应体系中，继续在 搅拌反应 30 分钟 ，体系在 1 小时 内升温至 在 0 继续搅拌 1 小时 , 最后加入饱和 液淬灭反应。加入 二氯甲烷 萃取 三次，合并有机相并用 无水 燥 ，过滤，减压浓缩。将浓缩液溶解于甲苯（ 1L）中，加入柱层析硅胶（ 310 g） 。体系加热至回流保持该状态 16 小时 , 冷却，抽滤，用乙醚洗三次，合并滤液，减压浓缩直接柱层析得产物 7。 化剂 合成 酸酰胺催化剂 1a,1b 和 1c 的合成 16 (以 1a 为例 )。 将奎宁 (1.3 g)和三苯基 膦 (1.2 g)溶 解 于干燥 的 四氢呋喃 (20 ， 体系降 至0后 一次性 将偶氮二羧酸二异丙酯 (入到上述反应体系 中 ， 此时体系变为黄色。 然后滴加 叠氮磷酸二苯酯 (1.3 g)的 8 液 到上述体系，体系自然升至室温 ， 反应 12 小时。 接着将体系 升温到 50 应 2 小时， 然后兰州大学硕士学位论文 基于氢键催化的不对称串联反应研究 19 将 三苯基 膦 (g)加入 至 体系，此时体系 会 产生大量气泡，继续 保持加热 至无气泡产生。 将体系冷却到室温， 加入水 (0.8 体系继续 室温搅拌 3 小时，减压浓缩蒸除 溶剂 残余物溶于二氯甲烷和 10 % 的盐酸 的 混合液中。分 出有机相 ，水相用二氯甲烷 萃取三次 ， 合并水相并使用过量氨水调至碱性，再用二氯甲烷萃取， 合并 二氯甲烷 萃取液， 用 燥， 真空 减压 浓缩， 快速 硅胶柱层析 (乙酸乙酯 /甲醇 /三乙胺 50:50:1) 进行分离，得到无色油状的目标产物 奎宁胺 8。 称取方形酸二甲酯 (g, 14.1 于甲醇 (20 中，然后加入 3,5三氟甲基 )苯胺 (15.5 1.1 )，混合物室温搅拌 2 天 之后体系中出现黄色沉淀，在甲醇的辅助下过滤沉淀得到淡黄色产物 。 真空干燥得目标产物 9 。 将上 步所得 淡黄色 产物 9 (溶 解 于 甲醇 中 ，加入奎宁胺 8 (81 室温搅拌 。 测至 奎宁胺 转化完全， 体系过滤或者直接快速柱层析 ， 得目标方酸酰胺催化剂 10。 化剂 1d 的合成 17 将 方形 酸二甲酯 (2.5