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趋势分析 2020 4 8 趋势分析的概念及意义相关法规要求趋势分析范围及指标武汉公司趋势分析执行情况常见趋势分析方法 2020 4 8 趋势分析的概念及意义相关法规要求趋势分析范围及指标武汉公司趋势分析执行情况常见分析方法 1 1趋势分析概念及意义 2020 4 8 概念 意义 通过统计技术 对过程进行监测 分析 控制 从而达到改进和保证产品质量的目标 通过对质量相关指标的趋势分析 为产品的全面质量分析提供统计学数据支持 并且为产品质量存在潜在的风险进行早期的预警 2020 4 8 对一定期限内的指标数据进行回顾分析 判断过程是否处于稳态 半年 年度总结 特别是在产品质量回顾进行的趋势总结及统计分析 制定下一年趋势分析用控制限度 在生产过程中 监测控制整个生产过程 一旦发现异常趋势 及时进行调查处理 消除异常影响 恢复数据正常波动 日常运行 监测控制性趋势分析 回顾分析性趋势分析 1 2趋势分析类型 1 3趋势分析体系 2020 4 8 回顾分析性趋势分析与监测控制性趋势分析 制定控制限度 趋势异常调查及处理 建立异常趋势的判断标准 确认趋势分析范围及指标 2020 4 8 1 4趋势分析体系流程 2020 4 8 趋势分析的概念及意义相关法规要求趋势分析范围及指标武汉公司趋势分析执行情况常见趋势分析方法 2相关法律法规 2020 4 8 中国GMP第十章质量控制与质量保证第一节质量控制实验室管理第二百二十一条 三 宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据 如检验数据 环境监测数据 制药用水的微生物监测数据 第三节持续稳定性考察第二百三十五条考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据 以供趋势分析 通常情况下 每种规格 每种内包装形式的药品 至少每年应当考察一个批次 除非当年没有生产 2相关法律法规 2020 4 8 WHOTRS996Annex35 PharmaceuticalqualitysystemandqualityriskmanagementDuetotheinherentvariabilityofbiologicalprocessesandstartingmaterials ongoingtrendanalysisandperiodicreviewareparticularlyimportantelementsofPQS Thus specialattentionshouldbepaidtostartingmaterialcontrols changecontrol trendanalysisanddeviationmanagementinordertoensureproductionconsistency 由于生物学过程和原辅料存在固有的可变性 所以持续的趋势分析和定期回顾就构成了药品质量体系 PQS 的重点要素 因此 应当重点关注原辅料控制 变更控制 趋势分析和偏差管理 从而保证生产的一致性 2020 4 8 21CFR211 110小节 中间产品和成品取样和检验 要求 合理的中间控制质量标准应当与药品最终质量标准一致 如果可能 应当由历史中可接受的工艺均值和变异估计得到 适用时 应当运用恰当的统计学方法确定 211 165小节 成品检验和放行 要求 质量部门的取样和检验的接受标准应恰当地保证药品批次满足每一项恰当的质量标准和统计质量控制标准 作为批准放行的条件 统计质量控制标准应当包含恰当的接受水平和 或 拒绝水平 CFR211 110小节 中间产品和成品取样和检验 要求 应当建立书面的中间控制规程 对每批产品的中间物料取样检验 监测可能对中间物料和药品质量属性带来变异工艺 2相关法律法规 2020 4 8 药品CGMP法规的质量体系途径 指南 27 建议 通过统计工艺控制方法持续识别和评估工艺趋势 工艺验证 指南建议 在日常生产中持续地收集相关工艺趋势 物料 中间产品和成品的质量数据 由经专门训练的人员负责统计学趋势分析并审核 建议由统计学家或受过充分的统计工艺控制技能训练的人员制定数据收集方案和用于衡量工艺稳定性和工艺能力的统计学方法和流程 ICH指南Q8 R2 药品开发 指南建议 在生产中运用统计工艺控制的方法监测生产工艺 Q9 质量风险管理 列出建议使用的常用统计学工具 包括控制图 工艺能力分析等 2相关法律法规 2020 4 8 趋势分析的概念及意义相关法规要求趋势分析范围及指标武汉公司趋势分析执行情况常见趋势分析方法 3 1趋势分析范围 2020 4 8 对工艺参数 分析结果等内容汇总分析原辅材料 内包装材料验收 检验质量 中间品 成品及稳定性试验样品的检定结果 参考标准品检定结果 关键工艺参数 环境监测 工艺用水 动物质量 质量管理指标 不符合性的趋势分析 CAPA系统的运行情况 设备设施验证及再验证关键设备维修情况不良反应趋势分析投诉趋势等 3 2趋势分析指标 2020 4 8 关键质量属性 CQA 关键工艺参数 CPP 物理 化学 生物学或微生物的性质或特征 其应在适当的限度 范围或分布内 以保证产品质量 此工艺参数的变化会影响关键质量属性 因此需要被监测及控制 确保生产产品的质量 定量指标定性指标 3 3趋势分析指标选择 2020 4 8 2 1 3 4 危害分析根据工艺流程 对每一个工艺步骤进行危害分析 确认关键控制点中的CQA和CPP建立关键限制 标准 趋势分析在CQA和CPP中确认趋势分析指标 进行监测控制 确定关键控制点可以运用逻辑方法的决策树确定关键控制点 产品工艺风险分析 HACCP 趋势分析指标的选择 CPP CQA 基于风险 2020 4 8 趋势分析的概念及意义相关法规要求趋势分析范围及指标武汉公司趋势分析执行情况常见趋势分析方法 2020 4 8 4 1武汉公司趋势分析适用范围 产品关键质量指标 CQA 包括中间品 成品 产品稳定性考察 产品生产关键工艺参数 关键控制参数 CPP 如单一收获物 收率等其质量分析对产品有重要意义的 也应进行趋势分析 质量回顾及风险控制风险分析 偏差调查 CAPA 质量回顾 OOS调查和OOT调查的数据分析与趋势分析 2020 4 8 4 2职责与流程 质量保证部 质量控制室 生产科室 负责评估关键工艺参数输出结果 并对确认的关键工艺参数输出结果开展数据收集和初步分析 负责关键控制参数的界定与评估 并对确定的关键控制参数开展数据收集和初步分析 负责对检测数据 中间品 成品 稳定性考察 及时录入和初步分析 并按时提交生产部门和QA进行趋势分析 参与关键工艺参数 关键控制参数和关键质量参数的评估和确认 负责收集产品的质量数据 负责完成中间品 成品 稳定性的趋势分析 负责收集其他部门 科室提供的周期性趋势分析数据与资料 数据收集 初步分析 关键工艺参数 关键控制参数 日常监控 日常监控 数据收集 初步分析 各种检测数据 提交数据 数据核对 数据录入 是否建立警戒限 行动限 是 否 趋势判断 建立警戒限 行动限 不符合 符合 警戒限 行动限通知 质量稳定 启动调查 CAPA 2020 4 8 以折线图表示要标明该指标的警戒限 行动限 平均线 法规限度或企业标准限度 统计其在样本中所占的百分比此类数据主要是指定性检测或监控的结果 如阴性 阳性 合格 不合格等 01 02 4 3趋势分析方法 2020 4 8 01 05 04 02 03 数值型数据 各质量参数警戒限与行动限具体值的设置必须符合该产品的企业注册标准 以年度生产周期的全部合格数据分析结果制定 新上市产品和年度生产批次较少的产品 以最近6批生产的全部合格数据分析结果制定 当数据符合正态分布 可采用警戒限以算数平均值 2个标准偏差计算 行动限以算数平均值 3个标准偏差计算 若以标准偏差计算出的警戒限或行动限超出标准限 则应考虑依据其他方法制定 如阀值法 公差限值法等 阀值法 直接取0 95分位数 例如微生物数据 将所有数据排序 取其0 95分位数作为警戒限 取其0 99分位数作为行动限 若该数为整数 则取此数为限 若不为整数 数值取较小邻近值 公差限值法 即根据标准值的百分比限度作为警戒限和行动限 单侧和双侧统计方式均可用于趋势分析 如CQA CCP CPP值为接受点或双侧区间 宜采用双侧限值 若CQA CCP CPP值为表述为 高于 或 低于 等标准时 也宜采用双侧限值 以此来判断参数波动大小 在质量趋势分析中 对涉及标准品更换 工艺发生变更等 对变更批次的节点进行标注 通过对节点前后的质量趋势进行对比 判断变更后的质量是否发生异常波动 4 3趋势分析方法 2020 4 8 4 4趋势分析中警戒限和行动限确认通知 每年质量回顾完成后相关QA人员根据上年度产品CQA CPP CCP的趋势分析结果 确定本年度该产品相关CQA CPP CCP趋势分析的警戒限和行动限 QA确定限值 该警戒限和行动限经QA经理审核批准后 由相关QA人员发放相关部门 相关部门以此限值为标准进行相关数据的趋势分析与日常监控 QA发放文件 该报告发原件由质保部保存 复印件加盖质保部部门公章后发放相应部门并以此执行 相关部门执行 2020 4 8 4 5趋势分析异常的处理 当定量指标未达到警戒限限值 但连续7个点向着超警戒趋势发展 异常处理 应立即报告相关科室负责人及QA 开展调查并确定 可能的 根本原因 制定相应的纠正预防措施 当定量指标超出警戒限限值 科室或QA人员应立即向部门 科室负责人发出警告 同时向上级QA人员汇报 密切关注该指标的运行趋势 并进行连续批次的监控 如有必要 应开展调查并确定根本原因 当定量指标连续三次结果超出警戒限时 开展调查并确定 可能的 根本原因 制定相应的纠正预防措施 当定量指标超出行动限限值 应立即报告相关科室负责人及QA 开展调查并确定 可能的 根本原因 制定相应的纠正预防措施 当定量指标不符合上下情况 但趋势图上连续10个点在均值的一侧 则应立即发出警告 提示相关科室负责人 QA引起重视 密切关注该指标的运行趋势 必要时调查并确定根本原因 进行连接批次的监控 当定性指标有异常 如合格率下降等 应立即报告相关科室负责人及QA 必要时也应对出现的不良趋势展开跟踪调查并有书面记录 2020 4 8 小结及思考 趋势分析能否解决技术问题 趋势分析对于稳定的生产工艺是管理问题的手段 对于工艺研发及质量提升可以发现不良或进一步优化的趋势 进而调整技术思路或方法 达到解决技术问题的目的 质量源于设计 工艺路线 CPPCQA 2020 4 8 2020 4 8 趋势分析的概念及意义相关法规要求趋势分析范围及指标武汉公司趋势分析执行情况常见趋势分析方法 5 1统计过程控制 2020 4 8 统计过程控制 StatisticalProcessControl SPC 定义 主要是指应用统计分析技术对生产过程进行实时监控 科学的区分出生产过程中产品质量的随机波动与异常波动 从而对生产过程的异常趋势提出预警 以便生产管理人员及时采取措施 消除异常 回复过程的稳定 从而达到提高和控制质量的目的 目的 利用控制图分析过程的稳定性 对过程存在的异常因素进行预警 5 2控制图 2020 4 8 控制图又称管理图 它是用来区分由异常原因引起的波动 或是由过程固有的随机原因引起的偶然波动的一种工具 控制图建立在数理统计学的基础上 它利用有效数据建立控制界限 控制界限一般分为上控制限 UCL 和下控制限 LCL 5 3警戒限和行动限制定的相关报告及标准 2020 4 8 PDATRNo 59UtilizationofStatisticalMethodsForProductionMonitoring利用统计学方法进行产品监控常用的过程控制工具 各种常用控制图 过程能力指数等药品GMP指南 无菌药品 14 环境监控14 3 1限度可以根据历史数据 结合不同洁净区域的标准制订 如采用数理统计 正态分布法 的方法 一般可以将平均值加上2倍的标准差作为警戒限度 加上3倍的标准差作为纠偏限度 国家标准GB T17989 2000控制图通则和引导GB T4091 2001常规控制图GB T4886 2002带警戒限的均值控制图 5 4正态分布的控制限度制定方法 2020 4 8 正态分布的 68 95 99 7法则 或 经验法则 整个正态分布曲线下面积为1 则警戒限 均值 2标准差范围对应的面积为95 45 行动限 均值 3标准差范围对应的面积为99 73 5 5国标通用的8条SPC判异规则 2020 4 8 连续3点中有2点落在中心线统一侧的B区外 连续5点中有4点落在中心线同一侧的C区外 连续6点递增或递减 连续8点落在中心线两侧且无一在C区内 连续9点落在中心线同一侧 连续14点中相邻点交替上下 连续15点落在中心线两侧的C区内 1点落在A区外 5 6趋势异常调查 2020 4 8 实验室调查 生产过程调查人 机 料 法 环各个方面进行调查 异常趋势调查 趋势异常调查并不容易找到异常原因调查具有延迟性 很多指标的检测结果需要一定的时间 所以当发现结果趋势异常时 有些指标甚至过了几个月 调查现场还原性差 影响因素众多 生物学指标本身波动性较大 本身就是偶然波动 就是属于落在行动限外的那1 的数据 2020 4 8 建立控制图的一般流程为 1 确定控制图类型 控制的参数h 例如样本中片重的平均值 方差 标准差 极差等 取样间隔t 取样次数a和每次取样的样本量n 2 开展生产 按取样方案取样 检验并记录结果 或从历史数据中得到 3 按照规程计算中心线 CL CentralLine 控制下限 LCL LowerControlLimit 和控制上限 UCL UpperControlLimit 4 检查是否有任何点超出控制限 或显现出有规律的图样 48 从而揭示可能的异常波动和异常趋势 调查确定异常波动的发生及来源 去除超出控制限的点后 重新计算CL LCL和UCL 5 重复 4 直到所有点落在控制限内 完成控制图的建立 6 用建立的控制图监测工艺 如果后续点不存在异常波动或异常趋势 则称工艺处在 统计工艺受控状态 5 7控制图制作流程 2020 4 8 5 7控制图制作流程 SPSS举例 某企业对某疫苗连续25批白细胞增多检测结果进行趋势分析 结果 所抽检的批次白细胞增多指标检测结果均在控制限内 远低于标准要求0 5LPU ml 控制较好 根据规则 编号4的批次为异常点 从图可看出第4批至第5批的白细胞增多检测值下降较大 可选择进一步调查原因 5 7控制图制作流程 举例 2020 4 8 图表来源 陆爱武 注射用水过程控制图及工序能力研究 D 南京工业大学 2005 例 某制药公司在稳定生产后对注射用水进行抽样监测 图表为当采样间隔1min的电导率数据 样本容量n 5 共25组 注射用水过程控制是否异常 步骤记录检测结果 并计算均值和极差 运用软件绘制控制图 根据 判异准则 判定 结果与分析 5 7控制图制作流程 举例 2020 4 8 极差图 均值图 结果 根据控制图8条判异准则对所得图分别进行判断 当采样间隔为1min时 注射用水电导率的极差图 均值图均表现异常 分析 当采样时间较小时 注射用水电导率可能存在自相关 采用常规控制图进行控制会带来虚发报警的严重缺陷 可考虑用残差控制图来消除自相关对过程控制的影响 或者调整采样时间 显然与生产过程的实际情况不一致 来源 陆爱武 注射用水过程控制图及工序能力研究 D 南京工业大学 2005 2020 4 8 5 7控制图的解读 举例 结果 100 处于行动限之内 97 处于警戒限之内 且远高于3 3lgCCID50 mL的注册标准 在抽检的批次样品种 有10批接近或超出警戒限 其中2批略高于警戒限 8批低于警戒限 对于低于警戒限的8批样品 企业自检结果与中检院结果差异较大 为更好保证疫苗上市后的有效性 企业主动提出申请 对相关批次的疫苗进行了撤检 来源 易敏 刘长暖 权娅茹 etal 2008 2012年麻疹减毒活疫苗的质量分析 J 微生物学免疫学进展 2014 4 16 20 5 8非正态分布的控制限度制定方法 2020 4 8 其他方法如数据服从其他特定分布 根据分布特性计算控制限度值等等 经验法根据专业知识及以往经验 设置控制限度值 Cox Box转换法将非正态数据通过某一运算转换成正态数据 然后采用休哈特控制图法进行计算 最后根据转换规则的逆运算得到控制限度值 公差限制法非参数方法 以95 置信水平 设定公差范围的95 或99 作为警戒限和行动限 阈值法非参数方法 将历史数据中大部分数据的波动范围定义为正常波动范围 将历史数据的百分位数设置为控制限度值 数据量 200 2020 4 8 即统计上说的百分位数法 将所有数据进行排序 取其95 分位数作为警戒限 99 分位数作为行动限 环境监测程序的基本要素 5 8非正态分布的控制限度制定方法 2020 4 8 将非正态数据通过某一运算转换成正态数据 然后采用休哈特控制图法进行计算 最后根据转换规则的逆运算得到控制限度值 不是所有的非正态数据都能转换成正态 根据专业知识及以往经验 直接人为设置控制限度值 5 8非正态分布的控制限度制定方法 2020 4 8 5 8非正态分布的控制限度制定方法 2020 4 8 5 8非正态分布的控制限度制定方法 2020 4 8 生物学指标例如病毒滴度 活菌数等数据不服从正态分布生物学指标波动较大 采用休哈特控制图法制定的控制限度超出标准限度 使得控制限度不具有生产指导意义 如图 成都公司2013 2017生产年度乙脑疫苗病毒滴度直方图 5 8非正态分布的控制限度制定方法 举例 2020 4 8 计算步骤 将所有数据从小到大排序并记录其序列号 警戒限确定 将最大序列号分别乘以2 5 和97 5 如为单侧控制 即只有警戒上限或警戒下限 将最大序列号乘以95 或5 行动限确定 将最大序列号分别乘以0 5 和99 5 如为单侧控制 即只有行动上限或行动下限 将最大序列号乘以99 或1 以上b 和c 计算所得结果如果不是整数 需对其取整 并找到该整数序列号对应的指标值 即为警戒限和行动限 5 8非正态分布的控制限度制定方法 举例 5 9回顾性趋势分析的方法 2020 4 8 前面提到 回顾性趋势分析的应用 一定期限内的指标数据进行回顾分析 判断过程是否处于稳态 半年 年度总结 特别是在产品质量回顾进行的趋势总结及统计分析 制定下一年趋势分析用控制限度 5 10判断稳态 2020 4 8 统计稳态判断过程是否到达统计稳态 可以通过判稳准则进行判定 判稳准则 连续取25点 行动限外的点数d 0 连续取35点 行动限