PD-1单抗临床应用.ppt

PD 1 PDL 1单抗的临床应用 复杂的肿瘤 免疫系统 ChenDS MellmanI Immunity 2013 25 39 1 1 10 传统治疗锦上添花 Checkpoint抑制剂开疆辟土 肿瘤细胞抗原释放 肿瘤细胞 肿瘤抗原提呈 启动和激活 APCs和T细胞 T细胞转运至肿瘤 CTLs T细胞浸润进肿瘤 T细胞识别肿瘤细胞 杀灭肿瘤细胞 肿瘤通过多种机制发生免疫逃逸 肿瘤抗原表达下调与免疫细胞Cross talk导致微环境中的免疫抑制增强免疫抑制性细胞因子水平升高免疫检查点蛋白 checkpointprotein 过表达 如PD 1 PD L1 ChenDS MellmanI Immunity 2013 25 39 1 1 10 ChenDS etal ClinCancerRes 2012 18 24 6580 7 PD 1 programmeddeath 1 最初是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到的 由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡分子 1 PD 1主要表达于活化的T淋巴细胞 B淋巴细胞和巨噬细胞表面 多种肿瘤细胞表面表达PD L1 可与肿瘤浸润淋巴细胞表面的PD 1分子结合 抑制CD4和CD8T淋巴细胞的功能及细胞分子的释放 并诱导淋巴细胞凋亡 从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用 最终导致肿瘤发生免疫逃逸 PD 1 PD L1简介 目前 PD 1的配体被证实有两个 分别是PD L1 B7 H1 和PD L2 B7 DC PD L1蛋白广泛表达于抗原提呈细胞 APCs 活化T B细胞 巨噬细胞 胎盘滋养层 心肌内皮和胸腺皮质上皮细胞 在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD L1蛋白的表达 且许多癌组织较正常组织中的PD L1表达水平明显上调 应用免疫组织化学方法 已先后在乳腺癌 肺癌 胃癌 肠癌 食管癌 卵巢癌 宫颈癌 肾癌 膀胱癌 胰腺癌 神经胶质瘤 黑素瘤等人类肿瘤组织中检测到PD L1蛋白的表达 且PDL1的表达水平和患者的临床及预后紧密相关 程序性死亡分子PD 1及其配体 PD L1 是一对负性免疫共刺激分子 正常情况下 组织细胞表面的PD L1与淋巴细胞表面的PD 1结合后 可抑制淋巴细胞功能 诱导活化的淋巴细胞凋亡 从而在自身免疫耐受及防止自身免疫性疾病中发挥重要作用 通过阻断PD L1 PD 1信号通路可有效抑制肿瘤生长 可根据此设计新的对肿瘤免疫逃逸的治疗方案 来加强T细胞对肿瘤的杀伤作用 PD1 PDL1在肿瘤免疫治疗中的作用 PD L1单抗能有效抑制局部肿瘤生长 阻断PD 1 PD L1信号可以促进肿瘤抗原特异性T细胞的增值 发挥杀伤肿瘤细胞的作用 阻断肿瘤细胞上相关PD L1信号可上调浸润CD8T细胞IFN R的分泌 表明PD 1 PD L1信号通路的阻断在以诱导免疫应答为目的的肿瘤免疫应答中发挥作用 选择抗PD L1单抗配合肿瘤疫苗进行肿瘤免疫治疗可有效加强肿瘤疫苗的免疫激活作用 减弱肿瘤微环境对疗效的影响 随着对该通路在肿瘤免疫逃逸现象中所起作用的深入研究 该信号通路在免疫细胞中的作用逐渐被了解 通过阻断T淋巴细胞表面的PD 1蛋白与肿瘤细胞表面的PD L1蛋白的结合 从而激发免疫系统清除肿瘤细胞的潜力 对肿瘤细胞发起攻击的治疗方法 现已取得一定的临床疗效 PD 1或PDL 1抗体治疗肿瘤其特应性 安全性更高 PD 1 PDL1单抗作用机制 T细胞表面PD 1和肿瘤细胞表面PDL1结合 导致肿瘤免疫逃逸 PD 1单抗和T细胞表面PD 1结合 有了这些单抗 T细胞即可识别肿瘤细胞 T细胞消灭肿瘤细胞 FDA批准的用于治疗肿瘤的PD 1单抗 百时美施贵宝的PD 1抑制剂 OpdivoNivolumab欧狄沃 作为末线药物治疗黑色素瘤 非小细胞肺癌 PD 1单抗临床适应症 Opdivo 欧狄沃 一线治疗Brafv600野生型不可手术切除或转移性黑色素瘤 二线治疗接受ipilimumab疗法后或BRAFv600突变抑制剂进展的晚期黑色素瘤 二线治疗铂类药物耐药的肺非小细胞癌二线治疗抗血管治疗失败的晚期肾癌二线治疗接受自体干细胞移植失败的经典型霍奇金淋巴瘤头颈部鳞癌尿路上皮癌 PD 1单抗的用法 Opdivo 规格 40mg 4ml 和100mg 10ml 溶液用法 3mg kg q2w iv60分钟配置 0 9 氯化钠溶液稀释至1mg ml 10mg ml 轻柔混合 不要摇动 输液结束后0 9 氯化钠溶液冲洗皮条储存 制备后室温不超过4小时 含输注时间 2 8度下不超过24小时 禁止冷冻输注 无菌 无致热反应 低蛋白结合 含0 2 1 2微米过滤器 无需抗过敏药物预处理 儿童 尚未确定安全性及有效性肾受损 有肾受损患者无剂量调整建议肝受损 轻度肝损无剂量调整建议 中重肝损患者资料缺乏生育 致畸风险 停药后5月内避孕哺乳 用药期间终止哺乳 PD 1单抗的用法 Opdivo PD 1单抗的不良反应 Opdivo 免疫性肺炎 1 发生率约0 9 6 出现时间25天 13 5个月 2 糖皮质激素治疗 泼尼松40mgqd 效果佳 改善至1级逐渐减量 减量至少1个月 缓解后再使用Opdivo未再出现免疫性肺炎免疫性结肠炎 1 发生率2 中位出现时间1 6个月 各种原因腹泻20 2 糖皮质激素治疗 效果佳 治疗时间3天 2 4个月 免疫性肝炎 1 发生率1 肝酶或胆红素异常发生率9 20 2 糖皮质激素治疗 泼尼松40mgqd免疫性肾炎 1 发生率0 7 出现时间0 8 6个月 肌酐升高22 2 糖皮质激素治疗 泼尼松40mgqd PD 1单抗的不良反应 Opdivo 免疫性甲减 1 发生率分别为8 出现时间24天 11 7个月 2 使用Opdivo过程中补充甲状腺素免疫性甲亢 1 发生率3 出现时间1 6月 2 糖皮质激素和他巴唑治疗 PD 1单抗的不良反应 Opdivo 17 可编辑 其他不良反应 1 葡萄膜炎 胰腺炎 脱髓鞘病 自身免疫性神经病变 血管炎等自身免疫性疾病 2 皮疹 20 疲乏 呼吸困难 骨骼肌肉痛 食欲减退 咳嗽 恶心和便秘等 3 肺感染 4 电解质紊乱 血象下降 PD 1单抗的不良反应 Opdivo 以下情况停药2级免疫性肺炎 3级永久禁用 2级免疫性结肠炎 4级永久禁用 3级甲亢 keytruda有该项 opdivo无该项 ASL ALT大于正常上限3倍或总胆红素大于正常上限1 5倍 分别达5倍或3倍永久禁用 肌酐大于正常上限1 5倍 6倍永久禁用 恢复到1级以下可重新用药 PD 1单抗的剂量调整 Opdivo 默沙东的 Keytrudapembrolizumab 可瑞达 用于治疗不再对其它药物响应的晚期或无法切除的黑色素瘤患者 一线治疗Brafv600野生型不可手术切除或转移性黑色素瘤 二线治疗接受ipilimumab疗法后或BRAFv600突变抑制剂进展的晚期黑色素瘤 已获批单药一线治疗 二线或多线治疗 及与培美曲赛 卡铂联合治疗非携带EGFR或ALK基因突变和EGFR或ALKTKI耐药的患者 一线PD L1呈高水平表达 肿瘤比例得分 TPS 50 二线PD L1表达呈阳性 肿瘤比例得分 TPS 1 二线治疗铂类耐药的转移性头颈部鳞癌尿路上皮癌经典型非霍奇金淋巴瘤MSI H dMMR变异实体肿瘤 PD 1单抗临床适应症 Keytruda 可瑞达 PD 1单抗的用法 Keyruda 规格 50mg冻干粉或100mg 4mL溶液用法 2mg kg q3w iv大于30分钟 肺癌中有推荐使用Keytruda200mgq3w或Keytruda10mg kgq2 3w 治疗上限2年配置 干粉加入2 3ml灭菌注射用水 沿瓶壁注入瓶内 浓度为25mg ml 轻柔混合 不要摇动 再将所需体积keytruda移至0 9 氯化钠溶液稀释至1mg ml 10mg ml 输液结束后0 9 氯化钠溶液冲洗皮条储存 制备后室温不超过4小时 含输注时间 2 8度下不超过24小时 禁止冷冻输液皮条 无菌 无致热反应 低蛋白结合 含0 2 0 5微米过滤器 PD 1单抗不良反应及剂量调整 Keytruda 与Opdivo类似 PD 1单抗使用期间的血液学监测项目 血细胞计数肝肾功能电解质尿常规T3 T4 TSH脂肪酶淀粉酶心电图 PD 1单抗的输液反应指南 急性输液反应 包括细胞因子释放综合征 血管性水肿 过敏性休克或过敏性反应 与过敏性 超敏反应不同 尽管这两种不良事件的某些表现相同输液反应通常在药物输注时或输注后不久发生症状和体征 并通常在输液完成后的24小时内消失 输液反应的体征和症状 过敏反应 超敏反应 关节疼痛 支气管痉挛 咳嗽 头晕 呼吸困难 疲劳 头痛 高血压 低血压 肌痛 恶心 皮肤瘙痒 寒战 寒颤 出汗 肿瘤疼痛 荨麻疹和呕吐 输液反应治疗指南 PD 1抑制剂是抗癌药的突破性机理 除了黑色素瘤之外 在肾癌 肺癌 头颈癌 膀胱癌 乳腺癌 霍奇金淋巴瘤等多个适应症显示疗效 业界认为 黑色素瘤适应症的市场潜力有限 PD 1 PD L1免疫疗法的前景仍依赖于其它肿瘤 如非小细胞肺癌 NSCLC 美国前