在药物缓释体系中应用的可生物降解材料.doc

在药物缓释体系中应用的可生物降解材料合成化学(HECHENGHUAXUE)第7卷第4期(1999)在药物缓释体系中应用的可生物降解材料R?P,j张晟王亚张新民熊成东+.邓先模关键词.兰塑望兰望堡竺竺!综述荔绣学前言在药物控制释放体系中,除药物本身外,药物载体也扮演着重要角色,一般来说,药物载体是由高分子材料来充当的,其中包括天然高分子材料,半合成高分子材料和合成高分子材料.它们可分别应用在不同的控制释放体系中,如凝胶控制释放,微球和微囊控制释放,体内埋置控制释放,靶向控制释放等等.其中,合成的可生物降解材料作为药物缓释载体的研究一直非常热门.由于这些聚合物具有能被人体吸收代谢的功能,与不可降解的聚合物一.药物缓释体系相比,它们具有下三个优点:1.缓释速率对药物性质的依赖性较小.缓释速率主要由载体的降解速率控制,从而使对药物包裹量和几何形状等参数的选择范围更广2.释放速率更为稳定.在扩散控释体系中,释放速率一般都会随时间而递减.如使用可降解材料作载体,随着材料的降解,药物的渗透率加快,可抵消扩散速率的降低.在理想的情况下,释放速率可维持恒定,达到零级释放动力学模式.但需要注意的是,若载体的降解速率不能控制,药物释放速率也将难以控制.3.更适应不稳定药物的释放要求.在不降解释放体系中,药物的释放是通过水扩散至载体内部一药物溶解一溶液扩散这一过程来实现的.而在可降解体系中,由于载体的可降解性,药物释放无须通过这一较长的通路来实现,使得药物微粒在溶液中逗留的时间较短.一些不稳定药物(如:多肽和蛋白质药物)不致出现分解或集聚的现象.有关可生物降解聚合物的研究发展很陕.目前,研究者们已掌握了大量具有不同降解速率的可生物降解材料.图1为3种不同的生物降解机制示意图.这些材料的降解过程可分为本体降解和表面溶蚀降解.图2为这两种降解过程的示意图口本文主要讨论合成可生物降解材料再药物缓释体系中的应用.1999年11月2目收到?国家自然科学基金资助项日(No:29874030)-?通讯联系人丁合成化学(HECHENGHUAXUE)第7卷第4期(1999)395一图1两种不同的生物降解机制图2本体降解材料与表面溶蚀材料释药过程示意图:不稳定的化学键,可水解或降解,如:酯键,酰胺键等a.率体降解材料b.表面溶蚀材料聚酯1.聚乳酸及其共聚物聚乳酸(polylacticacid,PLA)及乳酸/羟基乙酸(poiyiacticCOglycolicacid,PLGA)共聚物微球的研究已近30年它们在体内的代谢是通过聚酯水解,首先被降解为乳酸和羟基乙酸,然后通过体内三酸循环变为二氧化碳和水,再通过呼吸道,大小便,汗液等排除体外.对于PLA均聚物体系,可通过改变PLA的分子量和包覆层厚度得到不同缓释速度的微球.例如Yamakawa等研究了一种类神经紧张剂的释放体系.在体外条件下,当PLA分子量为2000时,最初的爆发式释药量为20,其后的一个月有缓慢地释放.当PLA分子量为4O00及6000时,体外条件下开始只有较小的爆发式释放,随后的2周3周内没有明显的释放,其后在至少5周时间内仍有药物释放;对于PLGA共聚物体系,还可通过改变两种单体比率,得到在几个月或几年内有释放药物功能的给药体系.有研究表明:当LA/GA的摩尔比为30/70时,体外的降解速率最快口.另外,结晶程度对缓释特性也有明显的影响.Mauduit等研究了以结晶及半结晶PLA所制成的徽球和薄膜中抗生素及庆大霉素硫酸盐的释放用无定形PLA制备的微球显示了爆发性药物释放并在其后的两个月内显示缓释特性.与此相反,用半结晶状PLA制备的微球,在6小时内就释放了全部药量.其原因除了生物降解率的差别外,主要是由于两种不同微球制备过程造成的微球形态间的差异.目前,人们大多采用溶剂挥发法,喷雾干燥法和熔融法制备PLA及PLGA微粒.Pavanetm等对比了溶剂挥发法和喷雾干燥法制备PLA微球.结果表明,两种微球的体外药物溶出相似,但前者的药物包裹率及产率较低;熔融法制备微球的过程中避免使用了有机溶剂,因此不存在任何残留溶剂毒性问题.与溶剂挥发法相比,该法得到的微球粒径范围窄,批间差异小.但此法使用的温度较高,对药物的稳定性有较高的要求.另外,为了克服微球非零级释放的缺点,Schakenraad和Eenink制备出一种PLA中空纤维药物载体,在体外条件下,以左炔诺孕酮为模型药物,该体系维持了320天以上的恒定释药率1997年FDA批准PLA作为药用辅料.目前PLA及PLGA缓释制剂已正式上市的产品有:促黄体激素释放激素LHRH类药物(goserelln,商品名:Zoladex,皮下植入剂),亮丙瑞林(1euprolide,商品名:Enantone和Lupron,肌肉注射混悬剂;TAR一144-SR,皮下注射混悬剂),促甲状腺激素释放激素瞄396合成化学(HECHENGHUAXUE)第7卷第4期(1999)TRH类药物曲普瑞林(tritorelin,商品名:Decapepty1),抗生素苯唑西林(商品名:ProstaosR)等.已经或正在研究的药物还有很多,主要用于抗癌化疗用药,激素计划生育用药,多肽,蛋白质药物及疫苗控释体系m.如coombcrs等啪将PLA和PL用做流感疫苗的释药载体.结果发现它们均能吸附大量流感病毒(150A,w/w),并且效力可维持8周以上.此研究现正处于动物实验阶段丙交酯与甘氨酸的共聚物(polylacticaciccoglycine,PLA/glycine)微球也可用于缓释给药体系.其反应示意图如3C:+瓷一一一0七一一fof一蔓图3乳酸与甘氨酸的共聚反应示意圈其中,甘氨酸部分赋予PLA更强的亲水性并加快了其降解速度.与PLGA体系相似,PLA/glyclne的降解是通过主链的水解来实现的,并且受到水解产生的羧酸根自催化.实验表明:尺寸在1um12urn的PLA/glyclne微球将被巨噬细胞识别并吞噬,其组织反应随甘氨酸含量的增加而加剧.乳酸(LA)也可与聚乙二醇(polyethylene,PEO)共聚形成两嵌段共聚物.其中,PEO软链段的引入可有效的降低聚合物被巨噬细胞和网状内皮细胞的吞噬作用.PLA/PEO的水解速率随PH升高而加快.2.混合物聚酯在单独应用干药物缓释体系的同时,还可以与其它可生物降懈材料或不同降懈体系共混.作为药物缓释载体.Wang123将聚乙烯醇(polyvinylalcohol,PVA)和聚己内酯(polyeaprolactone,PcL)共混,并以胰岛素做模型药物.研究了这种混合微球的药物释放特性.结果表明:植入了共混微球的老鼠其血糖浓度可维持正常值.通过控制PVA和PaL的比例,PVA的乙酰化率,可调节药物释放速度.BrannonPeppas等3把含有水溶性药物(庆大霉素硫酸盐)及疏水性药物(B-雌二酮)的PLGA微球掺入硅酮(不可降解)或明胶(可降解)膜中.结果发现:硅酮膜中的微球在体外条件下,没有出现初始的爆发释放;明胶膜中的微球虽只是轻微的减小了药物释放的初始速度,但能显着延长药物释放时间.另外,一系列聚烯化酒石酸及其聚氨酯共聚物也正被用于药物载体的研究.聚酰胺含有酯链段的聚答氨酸(poIygIutamat)也可用于药物缓释体系.这类聚合物为无定型结构,并可在低温下浓缩.如聚(叔丁基碳氧羰甲基)答氨酸poly(tertbutyloxycarbonylmethy1)glutamates(结构见图4).合成化学(HECHENGHUAXUE)第7卷第4期(1999)397i(H2NcH0+C阿:ICH:C-=OfOHOOnnr一一w一,一一七一_-,fHfHcHIlIJII图4聚(叔丁基碳氧赣甲基)答氨酸合成反应示意图其f罐解过程为:含叔丁基的侧链先水解形成可水溶性聚合物,继而主链在亮氨酸氨肽酶的作用下降解.此聚合物的疏水性随酯链段含量的增加而增加.Lesu和Greny等将其包裹黄体酮后注入老鼠体内,结果证明此聚合物有良好的生物相容性.用开环聚合的方法可制成非多肽类的聚酰胺(见图5).以苋红素为模型药物,可发现此类聚合物的药释近于零级释放.其缓释机制估计主要为基体的溶涨而非降解.药释时间为20小时左右.Harry和Eury将酸酐引入基体中以降低体系的pH值,从而减缓其溶解,延长药释时间.这时缓释机制主要为基体的表面降解.R2R+H2N-R3H2.Rj图5聚酰胺合成反应示意图Kataoka等将氨基酸与聚乙二醇共聚,得到一系列聚氨基酸聚乙二醇两嵌段共聚物.将其用于药物控释体系,结果表明这类材料可形成形状较为规整的纳米微球,其药释特性依赖于载药量及聚氨基酸链段的长度.聚酸酐聚酸酐的降解属于表面降解机制,且降解速率较大.影响降解的主要因素有:(1)形态因素.结晶体比无定型结构降解慢,致密结构比多孔结构降解慢.因此不同的微球制备方法对材料的药释性能影响很大;(2)降解产物的溶解性.溶解性越好降解越快;(3)结构因素.脂肪族聚酐有较强烈的自解聚倾向,而芳香族聚酐则比较稳定.1,州一一一.=一398台成化学(HECHENGI-tUAXUE)第7卷第d期(1999)目前关于新型聚酐合成的报道很多.如:Domb和Langer合成了一种结构单元为(OOC-CH.一O一(c),-co)的聚酐.此聚合物主链上均匀分布有脂肪族基团和芳香族基团,这种结构避免了脂肪族二酸与芳香族二酸无规共聚物的不均匀降解性聚酐的生物相容性良好,可广泛用于小分子药物给药体系.如FDA已批准用对羧基苯氨基丙烷和葵二酸合成的聚酐作为BcNu(一种抗肿瘤药)的控释载体.但值得注意的是聚酐在高温过程中能与多种胺类发生反应,在作为多肽,蛋白质或含活性胺基的药物缓释载体时,这种潜在反应需加以考虑.聚磷酸酯聚磷酸酯作为控释药物载体的研究是由Penczek等人提出的.其聚合过程见图6,1经开环聚合得2,2再经氯化后可和含苯甲酸,苯胺等基团的药物相连.实验证明:这种基体通过侧基与药物相连的给药体系比普通体系药释时间延长了一倍.OOO0一七.一一_一一七.一-_o一-cw杀一七.一一,H占lRHo山n一-s图B聚磷酸醋的合成反应示意圉随后,又发展了侧链为羟乙基,乙基,苯氧基,苯基等的聚磷酸酯.脂肪族侧链的聚合物药释时间一般较芳香族侧链聚合物短聚原酸酯聚原酸酯是一类属非均相降解机制的高分子,降解反应主要发生在表面.早在70年代末期,美国Al2a公司就利用二乙氧基四氢呋哺和二元醇进行酯交换反应制得商品AlzarfJer用做控释载体但由于此类聚合物制各条件较为苛刻(较高的真空及长时问的加热),人们又陆续开发出室温下即可制备的聚原酸酯.合成路线见图7将二乙烯酮缩乙醛和二元醇按2:I摩尔比反应后,再与三元醇反应可得交联型聚原酸酯以这种交联型聚原酸酯傲LHRH的载体,药释时间在一个月以议+/-H一.火.+_(.><-.xo)(=+一图7聚原酸酯的合成反应示意图oo心合成化学(HECHENGHUAXUE)第7卷第4期(1999)399性另外,将聚原酸酯上带上叔胺功能基,可使聚合物的降解对PH值的变化更敏感,具有PH响应聚碳酸酰亚胺由对苯二酚和1,4一二氰氧基苯共聚制备聚碳酸酰亚胺是这类聚合物最典型的制备范例见图8,有研究表明其控释机制主要为扩散控制机制目前,研究的重点在于将其与其它结构单元共聚.如和酪氨酸的衍生物共聚NHHoH+NccH2一Nco一七CH2一0o图8聚碳酸酰亚胺的合成反应示意图可蚀性水凝胶可蚀性水凝胶很早就作为药物控释的载体应用于医学领域.它是一类交联的,水溶涨性的聚合物,如聚丙烯酰胺它不适合作为低分子量,水溶性药物的控释载体,但可成功地用于不溶于水的药物(如类固醇)和大分子药物(如胰岛素,酶及疫苗抗原)的控释发展趋势与展望为了达到更好的治疗效果,并且避免有毒药物(如许多抗肿瘤药物)对正常细胞的伤害,人们越来越将注意力放在发展具有靶向性的给药体系上.合成具有这一功能的新型聚合物材料成为研究的重点,该领域的研究方向有:1.合成具有功能侧基的聚合物.聚合物通过功能侧基与抗体,抗生素,酶或抗凝血素等生理活性剂相连,使体系能到达指定靶向区域.2.合成含亲水链段和疏水链段的两亲聚合物.目前,大多数用于药物控释的可生物降解材料都是疏水性的,因此易被巨噬细胞识别吞噬.若将亲水性的聚乙二醇引入降解材料中,则可大大降低内皮网状组织的免疫反应,使微球能顺利到达靶向区域.3.合成树枝状或星型聚合物,用以固定酶,抗体,药物或其它生物试剂.另外,将控释微球作成纳米级材料也有利于其通过内皮网状组织而不被吸收.综上所述,每一种可生物降解材料都有其各自的特性不同的药物控制释放体系需要不同的材料.尽管目前已有一些缓释药物产品,但对药物剂型改造还未取得突破性的进展,离药物剂型的高效化,速效化,长效化距离尚远.这就为医学,生物学,特别是材料科学提出了更新的课题相信在不远的将来,随着以上学科的发展,药物的剂型改造将出现革命性的变化参考文献1Kam,W.Leong.:PolymersforControlledDrubDelivery,199l,127.2LissaBennonPeppa:MedicalplasticsandBiomatedals,1997,0nline-IsAsano,M.;Puzaki,H,:J.ControlledReleaset1998,7,69.一400合成化学(HECHENGHUAXUE)第7卷第4期(1999)43徐凌昕:国外医学生物医学分册,1996,19,46.5Pavaneo,F.Conti,B.)GiunchedJ,P.,etaI.:EurJP,rmiopharm-,1994,40,276朱颐申,胡一桥,查晶;中国药科大学,1999,30,74.7Icame,F.X.;Hildgen,P.;McMullen,J-N-:Intern-J-Pharm,1998,174,i02.8李孝红,褒明龙,熊成末:高分子通报,1999,124-9Coombe,A.G.A.;Ma扭,D.;Wood,J-M-:Bi.l,1998,19,l073?1OSchakenraad,J.M-Nierwenhuis,P.;J-hiomedMat.Res-,1989,23,1271?11youn$,H.cohn,H.:J,Biomed,Mat,Res.,1987,21,1301.12Wang,P.Y.Biomed-Mat.Res.,1989,23,91-13s,F.)Gutny,R.;Doelker,E.:J-Biomed.Mat-Res.,1989,23,1299?14Harris,F.)Eury,R.1Poly.Preprint,1989,30,449-15KamI【a,K-Kown,G-S-:J-Contro1.ReL1993,23,119-16Cammm