药理学总结 期中.doc

第一章药理学的任务 1,、阐明药物的药效 药动学 2、阐明生命化学过程3、创造寻找新药Rudolf Buchheim (1820-1879) ：药物作用为细胞和药物相互作用所致，“受体”理论前驱建立第一个药理学实验室，写出第一本药理学教科书，德国第一位药理学教授 Oswald Schmiedeberg (1838-1921) 德国药理学家，现代药理学创始人，提出一系列药理学概念；构效关系 药物受体 选择性毒性 FDA：Food & Drug Administration 食品和药品管理局（美国）GMP：Good Manufacture Practice 药品生产质量管理规范OTC：Over-the-Counter 非处方药Available without a prescription ADR：Adverse Drug Reaction 药品不良反应TDM：Therapeutical Drug Monitoring 治疗药物监测第二章 药效学药物效应动力学( Pharmacodynamics )研究药物对机体的作用药物作用：药物与机体大分子间的初始作用。药理效应：药物引起机体生理、生化功能或形态的变化。肾上腺素 激动血管平滑肌a受体（作用 血管平滑肌收缩 血压升高 （效应）药理效应的基本类型 兴奋 抑制inhibtion药理效应的选择性 选择性高，作用范围窄，不良反应少；选择性低，作用广泛，不良反应较多药物选择性低是产生药物副作用的基础药物作用的方式1. 直接作用和间接作用2. 局部作用和吸收作用 3. 快速效应和慢速效应“药达靶位”才能产生有效的治疗作用病原体与人体组织细胞的结构差异成为药物的选择性作用的靶点 -内酰胺类抗生素(-lactams antibiotis)通过抑制细胞壁合成起杀菌作用，但对人的毒性很小； 治疗剂量的喹诺酮类(quinolones)抗菌药可抑制细菌体内的DNA回旋酶，而对人体内的拓扑异构酶无明显影响，可治疗多种敏感菌株引起的感染 不同种属之间组织细胞的结构差异也影响药物选择性作用 影响叶酸代谢的药物：磺胺药用于抗菌；乙胺嘧啶(pyrimethamine)用于预防疟疾；对氨基水杨酸(aminosalicylate)用于抗结核；甲氨蝶呤(methotrexate)用于抗肿瘤第二节 药物作用的两重性 治疗作用与不良反应一、治疗作用（therapeutic effect） 1. 对因治疗（etiological treatment）2. 对症治疗（symptomatic treatment）3. 补充治疗(supplementary therapy)或替代治疗(replacement therapy) 二、不良反应（adverse drug reaction, ADR）1. 机制相关不良反应（mechanisms-based ADR, MBADR）: 副反应（治疗剂量，选择性低，固有作用，可预料， 难以避免，随用药目的不同而改变）、毒性反应（toxic reaction用量过大，时间过长，可预知，应避免急性毒性 CVS、CNS、R 慢性毒性 肝、肾、骨髓、内分泌 特殊毒性 三致：致突变、致癌、致畸）、后遗效应（residual effect血浓降至阈浓度以下，残存药理效应苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月）、停药反应（withdrawal reaction）突停，原有疾病(症状）加剧 长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高2. 非机制相关不良反应（non-mechanism-based ADR, NMBADR ）：变态反应（allergic reaction免疫反应 抗原、半抗原 与剂量无关 与药物原有效应无关 药理性拮抗药无效、致敏物：药物、代谢产物、杂质） 特异质反应（idiosyncrasy)特点： 非免疫反应 高敏体质，先天遗传异常所致与剂量有关 症状与药物固有作用有关 药理性拮抗药有效 例如：G-6-PD 缺乏者，服用伯氨喹磺胺等药物时发生溶血现象。第三节 量效关系（Dose-effect relationship）1. 什么是量效关系（dose-effect relationship)？ 2. 如何反映量效关系？ 3. 什么是量效曲线（dose-effect curve)？ 4. 从量效曲线上应掌握的药理学基本概念。 5. 什么是量反应（graded response）和质反应（quantal response）?斜率（slope）阈剂量(threshold dose)个体差异（individual variability ）效能(efficacy)效价强度(potency半数有效量(ED50)半数致死量(LD50)安全性评价指标 1. 治疗指数（Therapeutic Index, TI） =LD50/ED50 2. 安全范围 ED95 LD5之间的距离 95% 有效量 5% 致死量最大效能（轴高度）效应强度（轴幅度）斜率和标准差 在量反应中：量效曲线中段斜率(slope)较陡的提示药效随剂量增加较急剧。在质反应中： 斜率较陡的曲线提示实验个体差异较小。曲线上的点为平均数(average)和标准差(standard deviation)。问题：如何客观准确评价药物的强弱和根据临床需要而选用。第四节 构效关系构效关系（structure activity relationship）是指药物结构与药理活性或毒性之间的关系第五节 药物的作用机制药物作用（药物与大分子之间的初始作用）作用机制（靶点；受体 酶离子通道，载体 核酸，基因）-药理效应（机体生理功能变化）一.药物作用机制分类1. 理化反应2. 参与或干扰细胞代谢3. 影响生理物质转运4. 影响酶的活性5. 作用于细胞膜的离子通道 6. 影响核酸代谢 7. 非特异性作用 8. 基因治疗 9. 作用于受体第六节 药物与受体受体概念和特性：受体（receptor): 胞膜、胞浆、细胞核，极高的识别能力，蛋白质。配体(ligand) a)内源性: 激素、神经递质 自体活性物质b)外源性:药物、毒物等 1) 高亲和力（affinity) 2) 高特异性 (speciicity) 2) 高敏感性 (high sensitivity) 3) 饱和性(saturability) 和竞争性（competitive) 4) 可逆性(reversibility) 可解离，可置换 5) 多样性 受体亚型选择性三、药物与受体相互作用的学说一)占领学说(occupation theory) 1. Hill（1909）、Clark（1926）和 Gaddum (1937)等提出的占领学说认为： 受体只有与配体物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应 2. 1954年Ariens 在占领学说中引入内在活性 (intrinsic activity) 的概念：药物与受体结合时产生效应的能力称为intrinsic activity。Intrinsic activity的大小用一个介于01之间的系数a值来表示。完全激动药：a=1完全拮抗药: a=0部分激动药: 0a1 药物与受体结合需要有亲和力，而激动受体产生效应则需要有内在活性3. 1956年Stephenson根据实验提出： 药物不需要占领全部受体，只需占领小部分受体即可产生最大效应。未占领的受体称为储备受体 (spare receptor)，当各种原因导致部分受体丧失时，由于储备受体的存在因此不会立即影响最大效应。激动药占领的受体必须达到一定阈值后才开始出现效应,阈值以下被占领的受体称为沉默受体 (silent receptor)。1961年Paton 提出速率学说，认为药物作用最重要的因素是药物分子与受体结合与分离的速率，即药物分子与受体碰撞的频率。药物效应的强弱与其占有受体的速率成正比，效应的产生是药物分子和受体相碰撞时产生的定量刺激传递到效应器的结果，而与其占领受体的数量无关三) 二态模型和三态模型学说(two- or three-state model theory)四、受体与药物的相互作用1. 药物受体结合方式2. 受体药物反应动力学 D+R DR E Kd =DR/DR RT=R+DR KD =D（ RT- DR）/DRE/ Emax=DR/ RT=D/ KD+ D亲和力 (affinity) KD 平衡解离常数 E=1/2Emax, KD = D 药物与受体亲和力KD越大,药物与受体亲和力越小(反比) 有单位(浓度单位 mol/L) pD2 亲和力指数（正比）pD2 = -KD pD2 值与药物和受体之间的亲和力成正比。 量效公式的直线化 实验数据通常采用：Scott比值法Lineweaver-Burk双倒数法Scatchard比值法Hill对数法Schil法 进行变换转化为直线化方程回归分析处理，求得药物的内在活性( Emax )和亲和力( KD )。五、作用于受体的药物分类1、激动药 agonist完全激动药（full agonist)部分激动药（partial agonist)2. 拮抗药 antagonist竞争性拮抗药 激动药Emax不变激动药量效曲线平行右移拮抗参数pA2 非竞争性拮抗药 Emax下降 曲线下移 减活指数 pA2pA2拮抗指数当两倍浓度激动剂才能维持原效应，此时竞争拮抗药摩尔浓度的负对数 pA2是竞争拮抗药与受体亲和力的定量表示， pA2越大，竞争拮抗药拮抗作用越强。 pA2减活指数使激动药的最大效应降低一半时，非竞争拮抗药摩尔浓度的负对数 在低浓度时，激动药和部分激动药的作用协同，但在高浓度时，激动药和部分激动药的作用相互拮抗第七节 受体类型与跨膜信号转导一、G蛋白偶联型受体(G protein couple receptors, GPCRs)超级家族：包括多种神经递质及激素的受体，如肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、M乙酰胆碱、阿片类、嘌呤类、前列腺素及一些多肽激素的受体二、受体操纵离子通道（receptor operated ion channel)N-乙酰胆碱受体、g氨基丁酸（GABA)、甘氨酸和谷氨酸受体三、酪氨酸激酶活性受体 tyrosine kinase receptor)包括 细胞因子受体 神经营养因子受体 细胞生长因子受体本类受体的配体：胰岛素（insulin) 生长因子（growth factor)四、细胞核内受体 也称为细胞核激素受体(cell nuclear hormone receptor)组成核内受体超家族，如甾体激素、甲状腺素受体。 跨膜信号转导 第一信使(first messenger)：多肽类激素、神经递质及细胞因子。第二信使(second messenger)：cAMP、cGMP、 IP3、DG、Ca 2+。第三信使(third messenger)：phosphoproteins、转录因子等。细胞信号转导与药物的影响1.影响信息分子作用的药物，如外源性的神经递质、激素物质或胰岛素、阿片等信息分子的拟似药或拮抗药。2.影响信息分子代谢酶的药物，如胆碱脂酶、单胺氧化酶和血管紧张素转换酶的抑制药以及肝药酶的诱导或抑制药。3.影响信息接受系统的药物，如钙、钠通道的阻滞药和钾通道的开放药。4.影响细胞内信息转导系统的药物，如减少cAMP灭活的磷酸二脂酶抑制药；影响核酸合成、影响DNA结构与功能、干扰基因转录调节的抗恶性肿瘤药，如抗代谢物类、烷化剂等。5.消除外源性有害信息的药物，如对细菌、真菌和病毒等起杀灭或抑制作用的抗病原微生物药；特异性解毒药和抗毒血清等。第三章 药物代谢动力学Pharmacokinetics Pharmacokinetics简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。第一节 药物的体内过程一、药物穿透生物膜的主要方式： 1 简单扩散：最主要方式。分子极性是脂溶性的决定因素：极性小，脂溶性大，水溶性低。膜两边的药物浓度差是转运的动力。扩散的快慢决定于药物的油水分布系数。Ph值对简单扩散的影响 离子型药物分子极性大，水溶性高，脂溶性低。不易转运。 当分布达动态平衡时，膜两边非离子型的药物浓度相等。但如果膜两边pH不一致，弱酸性药物的离子型在pH高侧，弱碱性药物在pH低侧较高，引起分布差异，称为离子障（iontrapping) 2 载体转运 主动转运 可利用能量，逆浓度差转运 需要载体 饱和现象 竞争性抑制现象 属于此种转运药物如丙磺舒竞争性抑制青霉素类在肾小管分泌，可延长青霉素类药物的作用时间 易化扩散 不耗能，顺浓度差转运体内药物以游离型和结合型（与血浆蛋白结合）两种形式进行转运和储存，两者处于动态平衡。结合型可获得抗原性二、药物体内过程(Disposition)吸收Absorption）小肠是药物吸收的主要部位。首关消除（1st pass elimination)：口服吸收的药物在肠壁和肝脏被酶降解，使药物进入体循环药量减少现象。药物剂型，消化道功能和血流量均影响药物吸收，个体差异较大口服给药 (Oral ingestion停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小Fick扩散律流量 (单位时间分子数) =面积x通透系数/厚度 静脉注射给药(Intravenous)直接将药物注入血管肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection)被动扩散过滤，吸收快而全. 毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过呼吸道吸入给药 (Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大(肺毛细血管面积80 m2经皮给药 (Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油分布(Distribution) 药物在体内分布不均，和药物理化性质，区域性血流，pH不均和解剖屏障有关。血脑屏障 在组织学上由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障组成。高脂溶性药物可通过脂质膜转运进入中枢神经系统。在脑膜炎或脑炎时，对药物通透性可增加。 治疗流行性脑膜炎和其他中枢神经系统疾病时，应选用脂溶性高的药物；相反把药物季胺化,可阻止其进入中枢神经系统, 减少药物的中枢神经系统副作用。 血眼屏障是指循环血液与眼球内组织液之间的屏障 血眼屏障包括血房水屏障、血视网膜屏障等结构，它使全身给药时药物在眼球内难以达到有效浓度，因此大部分眼病的有效药物治疗是局部给药代谢(Metabolism)胎盘屏障是指胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦间的屏障。所有药物均能从孕妇体内通过胎盘进入胎儿体内，只是程度、快慢差异。由于胎盘屏障作用弱和新生儿血脑屏障发育尚不健全，所以在妊娠期禁止使用对胎儿生长发育有影响的药物。 不少的药物有致畸胎的危险, 故在妊娠期应尽量避免用药,尤其对胎儿有影响的药物,以策安全。代谢 (Metabolism 部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾 步骤：分两步反应I期反应（Phase I）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH) II期反应（Phase II）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物前体药物 是需生物转化后才能活化而产生药理效应的药物，可避免口服给药的首过消除对药物的灭活作用。药物氧化代谢 (Oxidation)细胞色素P450单氧化酶系药酶诱导 (Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘等。光面肌浆网增生 导致自身耐受性或交叉耐受性药酶抑制 (Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径酶催化反应类型 专一性酶是指催化作用选择性很强、活性很高的酶，如胆碱酯酶(cholinesterase)灭活乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）、单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）转化单胺类药物。适度抑制某专一性酶活性的物质可以延缓递质或药物的灭活速度，成为具有临床用途的药物，如胆碱酯酶抑制药新斯的明肝微粒体酶特点专一性低，对底物要求不严格。活性有限，易饱和，易出现竞争性抑制。活性个体差异大，受遗传，年龄营养状态，疾病和激素水平影响。可有多种代谢产物。可出现肝药酶的诱导和抑制现象。 排泄(Excretion) 肾脏（主要）消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等药物的肾排泄 主要是水溶性药物或代谢物。排泄机理和肾小球过滤和肾小管主动分泌有关，可分为弱酸性药物和弱碱性药物的转运系统。通过肾排泄药物半衰期较稳定，若电解质药物排泄量和尿pH有关。由肾小管主动分泌排泄的常用药物弱酸性药物有丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、头孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水杨酸和噻嗪类利尿药。弱碱性药物有阿米洛利、吗啡、5羟色胺、季胺类药、组胺、奎宁、多巴胺、哌替啶、妥拉苏林、氨苯蝶啶和阿的平等胆汁排泄 肝脏也存在类似肾脏的药物转运系统用主动转运方式将药物和代谢物从胆汁排泄。 P-糖蛋白（p-glycoprotein）载体转运脂溶性药物。而多药耐药相关蛋白（multidrug resistance-associated protein-type2，MRP）载体主要转运药物结合型代谢物和内源性物质。此载体的基因缺失导致家族性黄疸、伴肝脂肪化的Dubin-Johnson综合征的发生由肝细胞分泌到胆汁中的某些药物与葡萄糖醛酸结合型的代谢产物，排泄入小肠后被酶水解又成为原型药物并被肠粘膜上皮细胞重吸收由肝门静脉进入全身循环，这种现象为肝肠循环。肝肠循环使药物反复循环于肝、胆汁与肠道之间，延缓排泄而使血药浓度维持时间延长。人为干预中止肝肠循环可促使药物排泄，可用于地高辛等强心药中毒的抢救肠道排泄 经肠道排泄的药物主要是未被吸收的口服药物、随胆汁排泄到肠道的药物和由肠黏膜